APOBEC3G (enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, 3G similar al polipéptido catalítico) es una enzima humana codificada por el gen APOBEC3G que pertenece a la superfamilia de proteínas APOBEC . [2] Se ha sugerido que esta familia de proteínas desempeña un papel importante en la inmunidad antiviral innata . [3] APOBEC3G pertenece a la familia de citidina desaminasas que catalizan la desaminación de citidina a uridina en el sustrato de ADN monocatenario. [2] El dominio C-terminal de A3G produce actividad catalítica, varias estructuras cristalinas y de RMN explican la especificidad del sustrato y la actividad catalítica [4] [5][6] [7] [8] [9] [10] [11]
APOBEC3G | |||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||
Alias | APOBEC3G , A3G, ARCD, ARP-9, ARP9, CEM-15, CEM15, MDS019, bK150C2.7, dJ494G10.1, subunidad catalítica 3G de la enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B | ||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 607113 HomoloGene : 128348 GeneCards : APOBEC3G | ||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | n / A | n / A | |||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [1] | n / A | |||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||
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APOBEC3G ejerce una actividad inmune antirretroviral innata contra los retrovirus , sobre todo el VIH , al interferir con la replicación adecuada. Sin embargo, los lentivirus como el VIH han desarrollado la proteína del factor de infectividad viral (Vif) para contrarrestar este efecto. Vif interactúa con APOBEC3G y desencadena la ubiquitinación y degradación de APOBEC3G a través de la vía proteasomal. [12] Por otro lado, los virus espumosos producen una proteína accesoria Bet ( P89873 ) que altera la solubilidad citoplásmica de APOBEC3G. [13] Las dos formas de inhibición son distintas entre sí, pero pueden reemplazarse in vivo . [14]
Descubrimiento
Fue identificado por primera vez por Jarmuz et al. [15] como miembro de la familia de proteínas APOBEC3A a 3G en el cromosoma 22 en 2002 y más tarde también como factor celular capaz de restringir la replicación del VIH-1 que carece de la proteína accesoria viral Vif . Poco después, se demostró que APOBEC3G pertenecía a una familia de proteínas agrupadas debido a su homología con la citidina desaminasa APOBEC1 .
Estructura
APOBEC3G tiene una estructura simétrica, lo que da como resultado 2 dominios catalíticos homólogos, los dominios N-terminal (CD1) y C-terminal (CD2), cada uno de los cuales contiene un Zn2+sitio de coordinación. [17] Cada dominio también tiene el motivo típico His / Cys-X-Glu-X23-28-Pro-Cys-X2-Cys para citidina desaminasas. Sin embargo, a diferencia de las típicas citidina desaminasas, APOBEC3G contiene una hélice alfa única entre dos hojas beta en el dominio catalítico que podría ser un sitio de unión al cofactor . [18] (Figura 1)
CD2 es catalíticamente activo y vital para la desaminación y la especificidad del motivo. CD1 es catalíticamente inactivo, pero muy importante para unirse al ADN y al ARN y es clave para definir la procesividad 5 '-> 3' de la desaminación de APOBEC3G. [19] CD2 no tiene actividad desaminasa sin la presencia de CD1. [20]
La APOBEC3G nativa está compuesta de monómeros , dímeros , trímeros , tetrámeros y oligómeros de orden superior . Si bien se cree que APOBEC3G funciona como un dímero, es posible que en realidad funcione como una mezcla de monómeros y oligómeros. [19]
El residuo de aminoácido D128 , que se encuentra dentro de CD1 (Figura 1), parece ser particularmente importante para las interacciones APOBEC3G con Vif porque una mutación puntual D128K previene el agotamiento de APOBEC3G dependiente de Vif. [21] [22] Además, los aminoácidos 128-130 en APOBEC3G forman un motivo cargado negativamente que es crítico para las interacciones con Vif y la formación de complejos APOBEC3G-Vif. Además, los residuos 124-127 son importantes para la encapsidación de APOBEC3G en viriones de VIH-1 y la actividad antirretroviral resultante. [dieciséis]
Mecanismo de acción
APOBEC3G ha sido ampliamente estudiado y se han identificado varios mecanismos que afectan negativamente la replicación del VIH-1.
Desaminación e hipermutación de citidina
APOBEC3G y otras proteínas de la misma familia pueden actuar como desaminasas inducidas por activación (citidina) (AID). APOBEC3G interfiere con la transcripción inversa al inducir numerosas mutaciones de desoxicitidina a desoxiuridina en la hebra negativa del ADN del VIH expresada principalmente como ADN complementario (ADNc) [12] de una manera procesadora 3 '-> 5'. [25] Debido a que APOBEC3G es parte de la superfamilia APOBEC y actúa como AID, es probable que el mecanismo mediado por APOBEC3G para la desaminación de citidina sea similar al de una citidina desaminasa de E. coli que se sabe que es altamente homóloga a APOBEC1 y AID alrededor de la región de unión de nucleótidos y zinc. La reacción de desaminación predicha es impulsada por un ataque nucleofílico directo en la posición 4 del anillo de pirimidina de citidina por la enzima coordinada con zinc. Se necesita agua como fuente tanto de un donante de grupos de protones como de grupos hidroxilo (Figura 2). [26] La desaminación (y la oxidación resultante) en la posición 4 produce un grupo carbonilo y da como resultado un cambio de citidina a uridina.
La actividad de desaminación da como resultado en última instancia hipermutaciones de G → A en los "puntos calientes" del ADN provírico. Dicha hipermutación finalmente destruye la capacidad de codificación y replicación del virus, lo que da como resultado muchos viriones no viables. [12] [27] APOBEC3G tiene un efecto antivírico mucho más débil cuando su sitio activo ha sido mutado hasta el punto de que la proteína ya no puede mutar el ADN retroviral. [28] Originalmente se pensó que la desaminación mediada por APOBEC3G también puede conducir indirectamente a la degradación del ADN viral por los sistemas de reparación del ADN atraídos por los residuos mutados. [29] Sin embargo, esto se ha descartado porque la APOBEC3G humana reduce los niveles de ADNc viral independientemente de las enzimas de reparación de ADN UNG y SMUG1 . [30]
Interferencia con la transcripción inversa
APOBEC3G interfiere con la transcripción inversa del VIH-1 independientemente de la desaminación del ADN. El tRNA 3Lys típicamente se une al sitio de unión del cebador del VIH-1 para iniciar la transcripción inversa. APOBEC3G puede inhibir el cebado de tRNA3Lys, lo que afecta negativamente la producción de ssDNA viral y la infectividad del virus. [29] Se predice que la transcripción inversa también se ve afectada negativamente por la unión de APOBEC3G al ARN viral y causa alteraciones estéricas. [17]
Interferencia con la integración del ADN viral
APOBEC3G se asoció con la interferencia de la integración del ADN viral en el genoma del huésped de una manera dependiente de los dominios catalíticos funcionales y la actividad desaminasa. Mbisa y col. vio que APOBEC3G interfiere con el procesamiento y la eliminación del ARNt del cebador de la hebra negativa de ADN, lo que conduce a extremos de ADN de repetición terminal larga 3 ' (LTR) virales aberrantes . Estos extremos del ADN viral son sustratos ineficaces para la integración y la transferencia de ADN de cadena positiva. Como resultado, se inhibe la formación del provirus del VIH-1. [25]
Función biológica
El ARNm de APOBEC3G se expresa en ciertas células, denominadas células no permisivas, en las que el VIH-1 no puede infectar y replicarse adecuadamente en ausencia de Vif. Dichas células incluyen linfocitos y macrófagos T CD4 primarios fisiológicamente relevantes . [31] La encapsidación de APOBEC3G en viriones del VIH-1 es muy importante para la propagación de APOBEC3G y el ejercicio de la actividad antirretroviral. La encapsidación de APOBEC3G puede ocurrir mediante al menos los siguientes cuatro mecanismos propuestos (Figura 3): 1. Empaquetado no específico de APOBEC3G 2. Interacción de APOBEC3G con ARN del hospedador 3. Interacción de APOBEC3G con ARN viral 4. Interacción de APOBEC3G con HIV-1 Gag proteínas. Solo los dos últimos mecanismos han recibido un amplio apoyo. [24]
La cantidad que se incorpora a los viriones depende del nivel de expresión de APOBEC3G dentro de la célula que produce el virión. Xu y col. realizaron estudios con células PBMC y encontraron que, en ausencia de Vif, se incorporaron 7 ± 4 moléculas de APOBEC3G en los viriones y dieron como resultado una potente inhibición de la replicación del VIH-1. [32]
Además de disuadir la replicación de retrovirus exógenos, A3G también actúa sobre retrovirus endógenos humanos , dejando firmas similares de hipermutaciones en ellos. [33] [34]
Relevancia de la enfermedad
APOBEC3G se expresa dentro de las células no permisivas y es un factor inhibidor clave de la replicación e infectividad del VIH-1. Sin embargo, Vif contrarresta este factor antirretroviral, permitiendo la producción de viriones de VIH-1 viables e infecciosos en presencia de la actividad APOBEC3G. [31] [35] En particular, Vif previene la incorporación de APOBEC3G en los viriones del VIH-1 y promueve la destrucción de la enzima de una manera independiente de todas las demás proteínas del VIH-1. [36]
Si bien APOBEC3G se ha estudiado típicamente como una proteína vital que exhibe potentes efectos antivirales sobre el VIH-1, estudios recientes han dilucidado el potencial de la mutación mediada por APOBEC3G para ayudar a facilitar la propagación del VIH-1. El número de desaminaciones en las regiones preferidas varía de una a muchas, posiblemente dependiendo del tiempo de exposición a APOBEC3G. [27] Además, se ha demostrado que existe una respuesta a la dosis entre la concentración intracelular de APOBEC3G y el grado de hipermutación viral. [37] Se ha demostrado que algunos provirus del VIH-1 con mutación mediada por APOBEC3G prosperan porque tienen muy pocas mutaciones en los puntos críticos de APOBEC3G o porque se ha producido la recombinación entre un provirus letalmente restringido por APOBEC3G y un provirus viable. [38] Tal mutagénesis subletal contribuye a una mayor diversidad genética entre la población del virus VIH-1, lo que demuestra el potencial de APOBEC3G para mejorar la capacidad del VIH-1 para adaptarse y propagarse.
Referencias
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enlaces externos
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