• actividad homodimerización proteína • unión a colágeno • unión acetilcolina • actividad serina hidrolasa • GO: 0004091 actividad de la hidrolasa de éster carboxílico • unión amiloide-beta • actividad de la colinesterasa • proteína autoasociación • GO: proteína de unión 0001948 • laminina unión • actividad hidrolasa • ACHE • actividad acetilcolinesterasa
Componente celular
• Golgi aparato • membrana • plasma membrana • sinapsis • región extracelular • superficie celular • Unión Celular • perinuclear región del citoplasma • componente anclado de la membrana • núcleo • sináptica hendidura • espacio extracelular • unión neuromuscular • membrana basal
Proceso biológico
• desarrollo de órganos musculares • internalización de receptores • proceso biosintético de neurotransmisores • regulación negativa de la transmisión sináptica, colinérgica • proceso metabólico de proteínas precursoras amiloides • tetramerización de proteínas • proceso catabólico de acetilcolina • desarrollo del sistema nervioso • proceso catabólico de neurotransmisores • replicación del ADN • adhesión celular • desarrollo de la retina en ojo con cámara • respuesta a la herida • regulación positiva de la secreción de proteínas • desarrollo de osteoblastos • ensamblaje de sinapsis • proceso biosintético de fosfatidilcolina • regulación del reciclaje del receptor • proliferación de la población celular • proceso catabólico de acetilcolina en la hendidura sináptica • regulación positiva de la termogénesis inducida por frío
AChE es una hidrolasa que hidroliza los ésteres de colina. Tiene una actividad catalítica muy alta : cada molécula de AChE degrada aproximadamente 25.000 moléculas de acetilcolina (ACh) por segundo, acercándose al límite permitido por la difusión del sustrato . [6] [7] El sitio activo de AChE comprende 2 subsitios: el sitio aniónico y el subsitio esterático. La estructura y el mecanismo de acción de la AChE se han dilucidado a partir de la estructura cristalina de la enzima. [8] [9]
El subsitio aniónico aloja la amina cuaternaria positiva de acetilcolina, así como otros sustratos e inhibidores catiónicos . Los sustratos catiónicos no están unidos por un aminoácido cargado negativamente en el sitio aniónico, sino por la interacción de 14 residuos aromáticos que recubren la garganta que conduce al sitio activo. [10] [11] [12] Los 14 aminoácidos del desfiladero aromático están altamente conservados en diferentes especies. [13] Entre los aminoácidos aromáticos, el triptófano 84 es crítico y su sustitución por alanina da como resultado una disminución de 3000 veces en la reactividad. [14] La garganta penetra hasta la mitad a través de la enzima y tiene aproximadamente 20 angstroms de largo. El sitio activo se encuentra a 4 angstroms del fondo de la molécula. [15]
El subsitio esterático, donde la acetilcolina se hidroliza a acetato y colina, contiene la tríada catalítica de tres aminoácidos: serina 200, histidina 440 y glutamato 327. Estos tres aminoácidos son similares a la tríada en otras serina proteasas, excepto que el glutamato es el tercer miembro en lugar de aspartato . Además, la tríada es de quiralidad opuesta a la de otras proteasas. [16] La reacción de hidrólisis del éster carboxílico conduce a la formación de una acil-enzima y colina libre . Luego, la acil-enzima sufre un ataque nucleofílico por una molécula de agua, asistida por el grupo histidina 440, liberando ácido acético y regenerando la enzima libre. [17] [18]
Función biológica
Durante la neurotransmisión , la ACh se libera desde la neurona presináptica hacia la hendidura sináptica y se une a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, transmitiendo la señal del nervio. La AChE, también ubicada en la membrana postsináptica, termina la transmisión de la señal hidrolizando la ACh. La colina liberada es absorbida nuevamente por la neurona presináptica y la ACh se sintetiza combinándola con acetil-CoA mediante la acción de la colina acetiltransferasa . [19] [20]
Un fármaco colinomimético interrumpe este proceso al actuar como un neurotransmisor colinérgico que es impermeable a la acción de lisis de la acetilcolinesterasa.
Relevancia de la enfermedad
Para que una neurona colinérgica reciba otro impulso, la ACh debe liberarse del receptor de ACh. Esto ocurre solo cuando la concentración de ACh en la hendidura sináptica es muy baja. La inhibición de AChE conduce a la acumulación de ACh en la hendidura sináptica y da como resultado una neurotransmisión impedida. [ cita requerida ]
Mecanismo de inhibidores de AChE
Los inhibidores irreversibles de la AChE pueden provocar parálisis muscular , convulsiones, constricción bronquial y muerte por asfixia . Los organofosforados (OP), ésteres de ácido fosfórico, son una clase de inhibidores irreversibles de la AChE. [21] La escisión de OP por AChE deja un grupo fosforilo en el sitio esterático, que se hidroliza lentamente (del orden de días) y puede unirse covalentemente . Se han utilizado inhibidores irreversibles de AChE en insecticidas (p. Ej., Malatión ) y gases nerviosos para la guerra química (p. Ej., Sarín y somán ). Los carbamatos , ésteres del ácido N-metil carbámico, son inhibidores de la AChE que se hidrolizan en horas y se han utilizado con fines médicos (p. Ej., Fisostigmina para el tratamiento del glaucoma ). Los inhibidores reversibles ocupan el sitio esterático durante períodos cortos de tiempo (de segundos a minutos) y se usan para tratar una variedad de enfermedades del sistema nervioso central. La tetrahidroaminoacridina (THA) y el donepezil están aprobados por la FDA para mejorar la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer . La rivastigmina también se usa para tratar el Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy , y el bromuro de piridostigmina se usa para tratar la miastenia gravis . [22] [23] [24] [25] [26] [27]
Un inhibidor endógeno de la AChE en las neuronas es el microARN Mir-132 , que puede limitar la inflamación en el cerebro al silenciar la expresión de esta proteína y permitir que la ACh actúe con una capacidad antiinflamatoria. [28]
También se ha demostrado que el principal ingrediente activo del cannabis, el tetrahidrocannabinol , es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa. [29]
Distribución
La AChE se encuentra en muchos tipos de tejidos conductores: nervios y músculos, tejidos centrales y periféricos, fibras motoras y sensoriales y fibras colinérgicas y no colinérgicas. La actividad de la AChE es mayor en las neuronas motoras que en las neuronas sensoriales. [30] [31] [32]
La acetilcolinesterasa también se encuentra en las membranas de los glóbulos rojos , donde diferentes formas constituyen los antígenos del grupo sanguíneo Yt . [33] La acetilcolinesterasa existe en múltiples formas moleculares, que poseen propiedades catalíticas similares, pero difieren en su ensamblaje oligomérico y modo de unión a la superficie celular.
Gen AChE
En los mamíferos, la acetilcolinesterasa está codificada por un solo gen AChE, mientras que algunos invertebrados tienen múltiples genes de acetilcolinesterasa. Tenga en cuenta que los vertebrados superiores también codifican un parálogo BCHE (butirilcolinesterasa) estrechamente relacionado con 50% de identidad de aminoácidos con ACHE. [34] La diversidad en los productos transcritos del único gen de mamífero surge de un empalme de ARNm alternativo y asociaciones postraduccionales de subunidades catalíticas y estructurales. Hay tres formas conocidas: T (cola), R (lectura completa) y H (hidrófoba). [35]
AChE T
La forma principal de acetilcolinesterasa que se encuentra en el cerebro, los músculos y otros tejidos, conocida como es la especie hidrófila, que forma oligómeros unidos por disulfuro con subunidades estructurales de colágeno o que contienen lípidos . En las uniones neuromusculares, la AChE se expresa en forma asimétrica que se asocia con ColQ o subunidad. En el sistema nervioso central está asociado con PRiMA, que significa anclaje de membrana rica en prolina para formar una forma simétrica. En cualquier caso, el ancla ColQ o PRiMA sirve para mantener la enzima en la unión intercelular, ColQ para la unión neuromuscular y PRiMA para las sinapsis.
AChE H
La otra forma, alternativamente empalmada, expresada principalmente en los tejidos eritroides , difiere en el extremo C-terminal y contiene un péptido hidrófobo escindible con un sitio de anclaje PI . Se asocia con las membranas a través de las fracciones de fosfoinosítido (PI) añadidas postraduccionalmente. [36]
AChE R
El tercer tipo, hasta ahora, solo se ha encontrado en Torpedo sp. y ratones aunque se hipotetiza en otras especies. Se cree que está involucrado en la respuesta al estrés y, posiblemente, en la inflamación. [37]
Nomenclatura
Las variaciones de nomenclatura de ACHE y de colinesterasas generalmente se discuten en Colinesterasa § Tipos y nomenclatura .
Inhibidores
Para la acetilcolina esterasa (AChE), los inhibidores reversibles son aquellos que no se unen irreversiblemente a la AChE ni la desactivan. [38] Se están explorando medicamentos que inhiben reversiblemente la acetilcolina esterasa como tratamientos para la enfermedad de Alzheimer y la miastenia gravis , entre otros. Los ejemplos incluyen tacrina y donepezil . [39]
Ver también
Portal de biología
Inhibidor de la acetilcolinesterasa
Colinesterasas
Referencias
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enlaces externos
Estudios de caso de la ATSDR en medicina ambiental: inhibidores de colinesterasa, incluidos insecticidas y agentes nerviosos de guerra química Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE . UU .