La acrosina es una enzima digestiva que actúa como proteasa . En los seres humanos, la acrosina está codificada por el gen ACR . [1] [2] La acrosina se libera del acrosoma de los espermatozoides como consecuencia de la reacción del acrosoma . Ayuda en la penetración de la Zona Pelúcida .
Acrosina | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.4.21.10 | |||||||
No CAS. | 9068-57-9 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
|
Mecanismo enzimático
La acrosina es una serina proteinasa típica con especificidad similar a la de la tripsina. [3]
La reacción procede de acuerdo con el mecanismo habitual de serina proteasa . Primero, His-57 desprotona Ser-195, lo que le permite servir como nucleófilo. El Ser-195 desprotonado luego reacciona con el carbono carbonilo de un péptido, formando un intermedio tetraédrico. El intermedio tetraédrico luego colapsa, dando como resultado un grupo saliente H 2 N-R 1 , que se protona a través de His-57. Finalmente, His-57 desprotoniza una molécula de agua, que luego puede servir como nucleófilo al reaccionar de manera similar con el carbono carbonilo. El colapso del intermedio tetraédrico da como resultado un grupo saliente Ser-195, que se protona a través de His-57, lo que da como resultado que todos los residuos vuelvan a su estado precatalítico y un ácido carboxílico donde anteriormente había un enlace peptídico.
Función biológica
La acrosina es la proteinasa principal presente en el acrosoma de los espermatozoides maduros. Se almacena en el acrosoma en su forma precursora, proacrósina. Tras el estímulo, el acrosoma libera su contenido en la zona pelúcida. Después de que ocurre esta reacción, la forma de zimógeno de la proteasa se procesa en su forma activa, β-acrosina. La enzima activa entonces actúa en la lisis de la zona pelúcida, facilitando así la penetración de los espermatozoides a través de las capas de glicoproteínas más internas del óvulo . [3]
Se ha cuestionado la importancia de la acrosina en la reacción del acrosoma. Se ha descubierto a través de experimentos de eliminación genética que los espermatozoides de ratón que carecen de β-acrosina (la proteasa activa) todavía tienen la capacidad de penetrar la zona pelúcida. [4] Por lo tanto, algunos defienden su función para ayudar en la dispersión del contenido acrosómico después de la reacción del acrosoma, mientras que otros demuestran evidencia de su función como proteína de unión secundaria entre los espermatozoides y la zona pelúcida. [5] [6] [7] Bajo la hipótesis de la proteína de unión secundaria, la acrosina podría desempeñar un papel en la unión a moléculas en la zona pelúcida, uniendo los espermatozoides al óvulo. Esta "atadura" aseguraría la penetración debido a la fuerza móvil aplicada de los espermatozoides. [8]
Se ha descubierto que la regulación de la acrosina se produce a través del inhibidor de la proteína C (PCI). La PCI está presente en el aparato reproductor masculino en concentraciones 40 veces más altas que en el plasma sanguíneo. [9] Se ha demostrado que la PCI inhibe la actividad proteolítica de la acrosina. [9] Por lo tanto, se ha planteado la hipótesis de que la PCI tiene una función protectora: si las enzimas acrosómicas se liberaran prematuramente o si los espermatozoides se degeneraran dentro del tracto reproductor masculino, las altas concentraciones de PCI inhibirían la acrosina de infligir daño proteolítico en los tejidos cercanos. [10]
Estructura
La β-acrosina demuestra un alto grado de identidad de secuencia (70-80%) entre las isoformas de jabalí, toro, rata, cobaya, ratón y humano. [3] Existe una identidad de secuencia algo similar (27-35%) entre la β-acrosina y otras serina proteasas como la tripsina y la quimotripsina . [3] Si bien la mayoría de las serina proteasas se activan a través de un evento de escisión, la proacrrosina requiere procesamiento en los dominios N y C-terminales. La proacrrosina se escinde primero entre Arg-22 y la valina adyacente para crear una cadena ligera de 22 residuos y una proteasa activa denominada α-acrosina. [3] Esta cadena ligera permanece asociada con la cadena pesada, reticulada a través de dos enlaces disulfuro para formar un heterodímero . Después de estos eventos de escisión N-terminal, tres escisiones en el dominio C-terminal eliminan 70 residuos, produciendo β-acrosina. [3] La acrosina tiene dos sitios que se han identificado como posibles sitios de N-glicosilación : Asn-2 y Asn-169. [3]
La tríada catalítica consta de los residuos His-57, Asp-102 y Ser-195. [3] Estos residuos se encuentran en un bolsillo de unión que se ha denominado bolsillo "S1", de acuerdo con el esquema de denominación que se ha adoptado para otras proteasas. [11] El bolsillo S1 regula la especificidad de la acrosina para los sustratos de Arg y Lys, con un Trp-215 conservado que actúa como un residuo "guardián" para la entrada del sitio de unión. [3]
Un elemento estructural importante de la β-acrosina es un parche muy cargado (formado a través de aminoácidos y modificaciones postraduccionales) en su región de superficie, que se ha denominado "exosito de unión a aniones". [3] Este sitio consiste en un área de exceso de carga positiva, que se ha planteado como importante en la unión a la matriz de la zona pelúcida, una región fuertemente glicosilada y sulfatada con exceso de carga negativa. [12] Esta característica estructural es consistente con la hipótesis de la proteína de unión secundaria, ya que las interacciones carga-carga estabilizarían un complejo de "unión" proteína-zona pelúcida. [13] Más coherente con esta hipótesis estructural es el conocimiento de que se ha descubierto que la suramina , un fármaco polisulfatado (con una carga negativa correspondiente sustancial) inhibe la unión de los espermatozoides con la zona pelúcida. [14]
Enfermedad y relevancia farmacéutica
Si bien un estudio que utilizó modelos de ratones indicó que la acrosina no es un componente necesario de la penetración de la zona pelúcida, otros estudios en humanos han demostrado una asociación entre la baja actividad de proteinasa acrosómica y la infertilidad. [15] [16] Otros grupos de investigación han demostrado una correlación significativa entre la actividad de la acrosina y la motilidad de los espermatozoides. [17] En modelos de conejos, un dispositivo anticonceptivo intravaginal que secretaba tetradecil sulfato de sodio, un inhibidor conocido de la acrosina y las hialuronidasas , tuvo un efecto anticonceptivo completo. [18] Aunque su mecanismo de acción exacto no está del todo claro, la acrosina podría servir como un nuevo objetivo para los agentes anticonceptivos. La acrosina puede representar como un único objetivo farmacológico debido a su ubicación y alta especificidad celular. [19] Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores de la acrosina podría proporcionar la base para anticonceptivos masculinos reversibles seguros o anticonceptivos femeninos mediante el uso de dispositivos anticonceptivos intravaginales. [19]
Además, dado que las serina proteasas son importantes en la potenciación del VIH , la investigación ha encontrado que un inhibidor de la acrosina, el 4'-acetamidofenil 4-guanidinobenzoato, posee la capacidad de inhibir la infección por VIH en linfocitos inoculados con virus . [20] Esto sugiere el papel adicional de los inhibidores de acrosina como agentes potencialmente viables en la prevención de la transmisión del VIH. [20]
Referencias
- ^ Adham IM, Klemm U, Maier WM, Engel W (enero de 1990). "Clonación molecular de cDNA de preproacrosina humana". Genética humana . 84 (2): 125–8. doi : 10.1007 / bf00208925 . PMID 2298447 .
- ^ Honda A, Siruntawineti J, Baba T (2002). "Papel de las proteasas de la matriz acrosómica en las interacciones espermatozoides-zona pelúcida" . Actualización sobre reproducción humana . 8 (5): 405–12. doi : 10.1093 / humupd / 8.5.405 . PMID 12398221 .
- ^ a b c d e f g h yo j Tranter, Rebecca; Leer, Jon A .; Jones, Roy; Brady, R. Leo (15 de noviembre de 2000). "Sitios efectores en la estructura tridimensional de la β-acrosina de esperma de mamífero". Estructura . 8 (11): 1179-1188. doi : 10.1016 / S0969-2126 (00) 00523-2 . ISSN 0969-2126 . PMID 11080640 .
- ^ T. Baba, S. Azuma, S. Kashiwabara, Y. Toyoda. Los espermatozoides de ratones portadores de una mutación dirigida del gen de la acrosina pueden penetrar la zona pelúcida del ovocito y efectuar la fertilización " J. Biol. Chem. 1994; 269, págs. 31845–31849
- ^ K. Yamagata, T. Baba, et al. La acrosina acelera la dispersión de las proteínas acrosómicas de los espermatozoides durante la reacción del acrosoma " J. Biol. Chem. 1998; 273, págs. 10470-10474
- ^ R. Jones, CR Brown. Identificación de una proteína de unión a la zona de los espermatozoides de jabalí como proacrósina. Expl " Cell Res 1987; 171, págs. 505–508
- ^ R. Jones. Interacción de las glicoproteínas de la zona pelúcida, los carbohidratos sulfatados y los polímeros sintéticos con la proacrósina, la supuesta proteína de unión al huevo de los espermatozoides de mamíferos " Development 1991; 111, págs. 1155-1163
- ^ DP verde. Las formas de la cabeza de algunos espermatozoides de mamíferos y su posible relación con la forma de la hendidura de penetración a través de la zona pelúcida. J. Reprod. Fertil., 83 (1988), págs. 377–387
- ^ a b Laurell, M; Christensson, A; Abrahamsson, PA; Stenflo, J; Lilja, H (1992). "Inhibidor de la proteína C en los fluidos corporales humanos. El plasma seminal es rico en antígeno inhibidor derivado de las células del sistema reproductor masculino" . J Clin Invest . 89 (4): 1094-101. doi : 10.1172 / JCI115689 . PMC 442965 . PMID 1372913 .
- ^ Zheng, X; Geiger, M; Ecke, S (1994). "Inhibición de la acrosina por inhibidor de la proteína C y localización del inhibidor de la proteína C en los espermatozoides". Soy. J. Physiol . 267 (2 Pt 1): C466–72. doi : 10.1152 / ajpcell.1994.267.2.C466 . PMID 7521127 .
- ^ I. Schechter, A. Berger. Sobre el tamaño del sitio activo en proteasas. Papaína. Biochim. Biophys. Res. Commun, 27 (1967), págs. 157-162.
- ^ Nakano M, Tobets T y col. (1990). "Más fraccionamiento de las familias de glicoproteínas de la zona pelúcida porcina mediante HPLC de intercambio aniónico y alguna caracterización de las fracciones separadas". J. Biochem . 107 (1): 144-150. doi : 10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122998 . PMID 2110153 .
- ^ S. Shimizu, M. Tsuji, J. Dean. Biosíntesis in vitro de tres glicoproteínas sulfatadas de zona pelúcida murina por ovocitos desarrollados en cultivo de folículos " J. Biol. Chem. 1983; 258, págs. 5858–5863
- ^ Jones R, Parry R, Leggio LL, Nickel P (1996). "Inhibición de la unión de la zona de los espermatozoides por la suramina, un compuesto" líder "potencial para el diseño de nuevos agentes anti-fertilidad" . Mol. Tararear. Rep . 2 (8): 597–605. doi : 10.1093 / molehr / 2.8.597 . PMID 9239672 .
- ^ Welker B, Bernstein GS, Diedrich K, Nakamura RM, Krebs D (octubre de 1988). "Actividad de proteinasa acrosomal de espermatozoides humanos y relación de resultados con la calidad del semen". Hum Reprod . 3 (Supl. 2): 75–80. doi : 10.1093 / humrep / 3.suppl_2.75 . PMID 3068243 .
- ^ Tummon ES; Yuzpe AA; Daniel SA; Deutsch A. La actividad total de acrosina se correlaciona con el potencial de fertilidad después de la fertilización in vitro " Fertil Steril 1991 Nov; 56 (5): 933-8.
- ^ Cui YH, Zhao RL, Wang Q, Zhang ZY (septiembre de 2000). "Determinación de la actividad de acrosina espermática para la evaluación de la fertilidad masculina". Asiático J Androl . 2 (3): 229–232. PMID 11225983 .
- ^ Burck PJ, Zimmerman RE Un dispositivo anticonceptivo intravaginal para la administración de un inhibidor de acrosina e hialuronidasa " Fertil Steril 1984 febrero; 41 (2): 314-8.
- ^ a b Ning, Weiwei; Zhu, Ju; Zheng, Canhui; Liu, Xuefei; Song, Yunlong; Zhou, Youjun; Zhang, Xiaomeng; Zhang, Ling; Sheng, Chunquan (1 de abril de 2013). "Diseño basado en fragmentos de nuevos derivados de quinazolinona como inhibidores de acrosina humana". Biología química y diseño de fármacos . 81 (4): 437–441. doi : 10.1111 / cbdd.12106 . ISSN 1747-0285 . PMID 23331539 .
- ^ a b Bourinbaiar AS, Lee-Huang S (mayo de 1995). "Inhibidor de acrosina, 4'-acetamidofenil 4-guanidinobenzoato, un anticonceptivo vaginal experimental con actividad anti-VIH". Anticoncepción . 51 (5): 319-22. doi : 10.1016 / 0010-7824 (95) 00094-q . PMID 7628208 .
Otras lecturas
- Elce JS, McIntyre EJ (enero de 1982). "Purificación de acrosina bovina y humana". Revista canadiense de bioquímica . 60 (1): 8-14. doi : 10.1139 / o82-002 . PMID 6802470 .
- Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (enero de 2006 ). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de supuestos promotores alternativos de genes humanos" . Investigación del genoma . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101 / gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Klemm U, Müller-Esterl W, Engel W (octubre de 1991). "Acrosina, la peculiar serina proteasa específica de espermatozoides". Genética humana . 87 (6): 635–41. doi : 10.1007 / bf00201716 . PMID 1937464 .
- Kim J, Bhinge AA, Morgan XC, Iyer VR (enero de 2005). "Mapeo de interacciones ADN-proteína en genomas grandes mediante análisis de etiquetas de secuencia de enriquecimiento genómico". Métodos de la naturaleza . 2 (1): 47–53. doi : 10.1038 / nmeth726 . PMID 15782160 .
- Moreno RD, Hoshi M, Barros C (mayo de 1999). "Interacciones funcionales entre polisacáridos sulfatados y proacrósina: implicaciones en la unión de los espermatozoides y la digestión de la zona pelúcida". Cigoto . 7 (2): 105-11. doi : 10.1017 / S0967199499000453 . PMID 10418103 .
- Liu RZ, Lu YL, Xu ZG, Zuo WJ, Xin JL, Wang ZS (2003). "[El efecto del anticuerpo antiespermato del semen sobre la actividad de la acrosina del esperma humano]". Zhonghua Nan Ke Xue = Revista Nacional de Andrología . 9 (4): 252–3. PMID 12931362 .
- Steven FS, Griffin MM, Chantler EN (agosto de 1982). "Inhibición de la acrosina de espermatozoides humanos y bovinos por iones de metales divalentes. Posible papel del zinc como regulador de la actividad de la acrosina" . Revista Internacional de Andrología . 5 (4): 401–12. doi : 10.1111 / j.1365-2605.1982.tb00270.x . PMID 6815104 .
- Marí SI, Rawe V, Biancotti JC, Charreau EH, Dain L, Vazquez-Levin MH (junio de 2003). "Estudios bioquímicos y moleculares del sistema proacrosina / acrosina en pacientes con infertilidad inexplicable". Fertilidad y esterilidad . 79 Supl. 3: 1676–9. doi : 10.1016 / s0015-0282 (03) 00372-8 . PMID 12801583 .
- Glogowski J, Demianowicz W, Piros B, Ciereszko A (octubre de 1998). "Determinación de la actividad acrosina de los espermatozoides de jabalí por el método clínico: optimización del ensayo y cambios durante el almacenamiento a corto plazo del semen". Teriogenología . 50 (6): 861–72. doi : 10.1016 / S0093-691X (98) 00191-5 . PMID 10734459 .
- Furlong LI, Veaute C, Vazquez-Levin MH (junio de 2005). "Unión de proacrrosina / acrosina humana recombinante a glicoproteínas de la zona pelúcida. II. Participación de residuos de manosa en la interacción". Fertilidad y esterilidad . 83 (6): 1791–6. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2004.12.043 . PMID 15950652 .
- Furlong LI, Harris JD, Vazquez-Levin MH (junio de 2005). "Unión de proacrrosina / acrosina humana recombinante a glicoproteínas de la zona pelúcida (ZP). I. Estudios con ZPA, ZPB y ZPC recombinantes humanas". Fertilidad y esterilidad . 83 (6): 1780–90. doi : 10.1016 / j.fertnstert.2004.12.042 . PMID 15950651 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (noviembre de 2000). "Clonación de ADN mediante recombinación específica de sitio in vitro" . Investigación del genoma . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101 / gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Collins JE, Wright CL, Edwards CA, Davis MP, Grinham JA, Cole CG, Goward ME, Aguado B, Mallya M, Mokrab Y, Huckle EJ, Beare DM, Dunham I (2004). "Un enfoque basado en anotaciones del genoma para la clonación del ORFeome humano" . Biología del genoma . 5 (10): R84. doi : 10.1186 / gb-2004-5-10-r84 . PMC 545604 . PMID 15461802 .
- Dubé C, Leclerc P, Baba T, Reyes-Moreno C, Bailey JL (2005). "La proteína de unión a proacrrosina, sp32, es tirosina fosforilada durante la capacitación de los espermatozoides de cerdo" . Revista de Andrología . 26 (4): 519-28. doi : 10.2164 / jandrol.04163 . PMID 15955892 .
- Zahn A, Furlong LI, Biancotti JC, Ghiringhelli PD, Marijn-Briggiler CI, Vazquez-Levin MH (marzo de 2002). "Evaluación del sistema proacrósina / acrosina y su mecanismo de activación en extractos de esperma humano". Revista de inmunología reproductiva . 54 (1–2): 43–63. doi : 10.1016 / S0165-0378 (01) 00080-8 . PMID 11839395 .
- Howes E, Pascall JC, Engel W, Jones R (noviembre de 2001). "Interacciones entre la glicoproteína ZP2 de ratón y la proacrósina; un mecanismo de unión secundaria de los espermatozoides a la zona pelúcida durante la fertilización". Revista de ciencia celular . 114 (Pt 22): 4127–36. doi : 10.1242 / jcs.114.22.4127 . PMID 11739644 .
- Yudin AI, Vandevoort CA, Li MW, Overstreet JW (julio de 1999). "PH-20 pero no acrosina está involucrado en la penetración de los espermatozoides de la zona pelúcida del macaco". Reproducción y desarrollo molecular . 53 (3): 350–62. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-2795 (199907) 53: 3 <350 :: AID-MRD11> 3.0.CO; 2-9 . PMID 10369396 .
enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: S01.223
- Acrosin en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .