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AKT1
Estructura cristalina de los complejos inhibidores de Akt-1.png
Ribbon Representación de la estructura cristalina de complejos inhibidores de Akt-1. [1]
Identificadores
SímboloAKT1
Gen NCBI207
HGNC391
OMIM164730
RefSeqNM_005163
UniProtP31749
Otros datos
LugarChr. 14 q32.32-32.33
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AKT2
Cinta 3D0E.png
Estructura cristalina de complejos inhibidores de Akt-2. [2]
Identificadores
SímboloAKT2
Gen NCBI208
HGNC392
OMIM164731
RefSeqNM_001626
UniProtP31751
Otros datos
LugarChr. 19 q13.1-13.2
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AKT3
Identificadores
SímboloAKT3
Gen NCBI10000
HGNC393
OMIM611223
RefSeqNM_181690
UniProtQ9Y243
Otros datos
LugarChr. 1 q43-44
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La proteína quinasa B ( PKB ), también conocida como Akt , es una proteína quinasa específica de serina / treonina que desempeña un papel clave en múltiples procesos celulares como el metabolismo de la glucosa , la apoptosis , la proliferación celular , la transcripción y la migración celular .

Miembros de la familia: isoformas [ editar ]

Akt1 participa en las vías de supervivencia celular al inhibir los procesos apoptóticos . Akt1 también es capaz de inducir vías de síntesis de proteínas y, por lo tanto, es una proteína de señalización clave en las vías celulares que conducen a la hipertrofia del músculo esquelético y al crecimiento general del tejido. El modelo de ratón con deleción completa de Akt1 manifiesta retraso del crecimiento y aumento de la apoptosis espontánea en tejidos como los testículos y el timo. [3] Dado que puede bloquear la apoptosis y, por lo tanto, promover la supervivencia celular, Akt1 ha sido implicado como un factor importante en muchos tipos de cáncer. Akt (ahora también llamado Akt1) se identificó originalmente como el oncogén en el retrovirus transformador , AKT8. [4]

Akt2 es una molécula de señalización importante en la vía de señalización de la insulina . Se requiere para inducir el transporte de glucosa. En un ratón que es nulo para Akt1 pero normal para Akt2, la homeostasis de la glucosa no se altera, pero los animales son más pequeños, lo que coincide con el papel de Akt1 en el crecimiento. Por el contrario, los ratones que no tienen Akt2, pero tienen Akt1 normal, tienen una deficiencia de crecimiento leve y muestran un fenotipo diabético ( resistencia a la insulina ), de nuevo consistente con la idea de que Akt2 es más específico para la vía de señalización del receptor de insulina . [5]

Las isoformas de Akt se sobreexpresan en una variedad de tumores humanos y, a nivel genómico, se amplifican en adenocarcinomas gástricos (Akt1), cáncer de ovario (Akt2), páncreas (Akt2) y de mama (Akt2). [6] [7]

El papel de Akt3 es menos claro, aunque parece expresarse predominantemente en el cerebro. Se ha informado que los ratones que carecen de Akt3 tienen cerebros pequeños. [8]

Nombre [ editar ]

El nombre Akt no se refiere a su función. La "Ak" en Akt se refiere a la cepa de ratón AKR que desarrolla linfomas tímicos espontáneos. La "t" significa " timoma "; la letra se añadió cuando se aisló un retrovirus transformante de la cepa Ak, que se denominó "Akt-8". Cuando se descubrió el oncogén codificado en este virus, se denominó v-Akt. Por tanto, los análogos humanos identificados posteriormente se nombraron en consecuencia. [ cita requerida ]

Reglamento [ editar ]

Akt1 está involucrado en la vía PI3K / AKT / mTOR y otras vías de señalización. [9] [ cita requerida ]

Unión de fosfolípidos [ editar ]

Akt posee un dominio proteico conocido como dominio PH, o dominio de homología de pleckstrina , llamado así en honor a pleckstrin , la proteína en la que se descubrió por primera vez. Este dominio se une a fosfoinosítidos con alta afinidad. En el caso del dominio PH de Akt, se une a PIP 3 ( fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato , PtdIns (3,4,5) P 3 ) o PIP 2 ( fosfatidilinositol (3,4) -bisfosfato , PtdIns (3,4) P 2 ). [10] Esto es útil para el control de la señalización celular porque el fosfoinosítido difosforilado PIP 2solo es fosforilado por la familia de enzimas, PI 3-quinasas ( fosfoinositido 3-quinasa o PI3-K), y solo al recibir mensajeros químicos que le dicen a la célula que comience el proceso de crecimiento. Por ejemplo, las PI 3-quinasas pueden ser activadas por un receptor acoplado a proteína G o un receptor tirosina quinasa tal como el receptor de insulina . Una vez activada, la PI 3-quinasa fosforila la PIP 2 para formar la PIP 3 .

Fosforilación [ editar ]

Una vez colocada correctamente en la membrana mediante la unión de PIP3 , Akt puede fosforilarse mediante sus quinasas activadoras, la quinasa 1 dependiente de fosfoinosítido ( PDPK1 en treonina 308) y el objetivo de mamífero del complejo de rapamicina 2 ( mTORC2 en serina 473) que se encuentra en niveles altos niveles en el estado alimentado, [11] [12] primero por mTORC2. Por lo tanto, mTORC2 actúa funcionalmente como la molécula de PDK2 buscada durante mucho tiempo, aunque otras moléculas, incluida la quinasa unida a integrina (ILK) y la proteína quinasa-2 activada por proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPKAPK2 ) también pueden servir como PDK2. La fosforilación por mTORC2 estimula la posterior fosforilación de Akt por PDPK1.

La Akt activada puede continuar activando o desactivando sus innumerables sustratos (por ejemplo, mTOR ) a través de su actividad quinasa.

Además de ser un efector corriente abajo de PI 3-quinasas, Akt también se puede activar de una manera independiente de PI 3-quinasa. [13] ACK1 o TNK2 , una tirosina quinasa no receptora, fosforila Akt en su residuo de tirosina 176, lo que lleva a su activación de manera independiente de la PI 3-quinasa. [13] Los estudios han sugerido que los agentes que elevan el cAMP también podrían activar Akt a través de la proteína quinasa A (PKA) en presencia de insulina. [14]

O -GlcNAcilación [ editar ]

Akt puede ser O- GlcNAcilada por OGT . La O- GlcNAcilación de Akt se asocia con una disminución de la fosforilación de T308. [15]

Ubiquitinación [ editar ]

Akt normalmente se fosforila en la posición T450 en el motivo de giro cuando Akt se traduce. Si Akt no está fosforilado en esta posición, Akt no se pliega de la manera correcta. El Akt mal plegado no fosforilado en T450 es ubiquitinado y degradado por el proteasoma . Akt también se fosforila en T308 y S473 durante la respuesta de IGF-1 , y la Akt polifosforilada resultante se ubiquitina en parte por la ligasa E3 NEDD4. La mayor parte de la Akt fosforilada ubiquitinada es degradada por el proteasoma, mientras que una pequeña cantidad de Akt fosforilada se transloca al núcleo de una manera dependiente de la ubiquitinación para fosforilar su sustrato. Una Akt (E17K) mutante derivada del cáncer se ubiquitina y fosforila más fácilmente que la Akt de tipo salvaje. El Akt ubiquitinado fosforilado (E17K) se transloca más eficazmente al núcleo que el Akt de tipo salvaje. Este mecanismo puede contribuir al cáncer inducido por E17K-Akt en humanos. [dieciséis]

Fosfatasas lipídicas y PIP3 [ editar ]

La activación de Akt dependiente de PI3K puede regularse a través del supresor de tumores PTEN , que funciona esencialmente como lo opuesto a PI3K mencionado anteriormente. [17] PTEN actúa como una fosfatasa para desfosforilar PIP3 de nuevo a PIP2 . Esto elimina el factor de localización de la membrana de la vía de señalización de Akt . Sin esta localización, la tasa de activación de Akt disminuye significativamente, al igual que todas las vías aguas abajo que dependen de Akt para la activación.

PIP3 también puede ser desfosforilado en la posición "5" por la familia SHIP de inositol fosfatasas, SHIP1 y SHIP2 . Estas polifosfato inositol fosfatasas desfosforilan PIP3 para formar PIP2 .

Proteínas fosfatasas [ editar ]

Se ha demostrado que las fosfatasas de la familia PHLPP , PHLPP1 y PHLPP2 , desfosforilan directamente y, por lo tanto, inactivan isoformas de Akt distintas. PHLPP2 desfosforila Akt1 y Akt3, mientras que PHLPP1 es específico para Akt 2 y Akt3. [ cita requerida ]

Función [ editar ]

Akt regula la supervivencia celular [18] y el metabolismo uniendo y regulando muchos efectores posteriores, por ejemplo, el factor nuclear κB , las proteínas de la familia Bcl-2, el regulador lisosomal maestro TFEB y el doble minuto 2 murino ( MDM2 ).

Supervivencia celular [ editar ]

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Akt podría promover la supervivencia celular mediada por factores de crecimiento tanto directa como indirectamente. BAD es una proteína proapoptótica de la familia Bcl-2 . Akt podría fosforilar BAD en Ser136, [19] lo que hace que BAD se disocie del complejo Bcl-2 / Bcl-X y pierda la función proapoptótica. [20] Akt también podría activar NF-κB a través de la regulación de la IκB quinasa (IKK), lo que da como resultado la transcripción de genes pro-supervivencia. [21]

Ciclo celular [ editar ]

Se sabe que Akt juega un papel en el ciclo celular . En diversas circunstancias, se demostró que la activación de Akt supera la detención del ciclo celular en las fases G1 [22] y G2 [23] . Además, la Akt activada puede permitir la proliferación y supervivencia de células que han sufrido un impacto potencialmente mutagénico y, por tanto, puede contribuir a la adquisición de mutaciones en otros genes.

Metabolismo [ editar ]

Akt2 es necesaria para la translocación inducida por insulina del transportador de glucosa 4 ( GLUT4 ) a la membrana plasmática . La glucógeno sintasa quinasa 3 ( GSK-3 ) podría inhibirse tras la fosforilación por Akt, lo que da como resultado un aumento de la síntesis de glucógeno. GSK3 también está involucrado en la cascada de señalización de Wnt , por lo que Akt también podría estar involucrado en la vía de Wnt. Se desconoce su papel en la esteatosis inducida por el VHC . [ cita requerida ]

Biogénesis lisosomal y autofagia [ editar ]

Akt regula el TFEB , un controlador maestro de la biogénesis lisosomal, [24] por fosforilación directa en la serina 467. [25] El TFEB fosforilado se excluye del núcleo y es menos activo. [25] La inhibición farmacológica de Akt promueve la translocación nuclear de TFEB , la biogénesis lisosomal y la autofagia. [25]

Angiogénesis [ editar ]

Akt1 también se ha implicado en la angiogénesis y el desarrollo de tumores. Aunque la deficiencia de Akt1 en ratones inhibió la angiogénesis fisiológica, mejoró la angiogénesis patológica y el crecimiento tumoral asociado con anomalías de la matriz en la piel y los vasos sanguíneos. [26] [27]

Relevancia clínica [ editar ]

Akt se asocia con la supervivencia, la proliferación y la invasividad de las células tumorales. La activación de Akt es también una de las alteraciones más frecuentes observadas en células cancerosas y tumorales humanas. Las células tumorales que tienen Akt constantemente activa pueden depender de Akt para sobrevivir. [28] Por lo tanto, comprender Akt y sus vías es importante para la creación de mejores terapias para tratar el cáncer y las células tumorales. Una mutación que activa el mosaico (c. 49G → A, p.Glu17Lys) en AKT1 está asociada con el síndrome de Proteus, que causa un crecimiento excesivo de la piel, el tejido conectivo, el cerebro y otros tejidos. [29]

Inhibidores de AKT [ editar ]

Debido a las funciones de Akt anteriores, los inhibidores de Akt pueden tratar cánceres como el neuroblastoma . Algunos inhibidores de Akt se han sometido a ensayos clínicos. En 2007, VQD-002 tuvo un ensayo de fase I. [30] En 2010, Perifosine alcanzó la fase II. [31] pero falló la fase III en 2012.

La miltefosina está aprobada para la leishmaniasis y se está investigando para otras indicaciones, incluido el VIH.

Ahora se cree que la AKT es la "clave" para la entrada celular del HSV-1 y HSV-2 (virus del herpes: oral y genital, respectivamente). La liberación de calcio intracelular por parte de la célula permite la entrada del virus del herpes; el virus activa AKT, que a su vez provoca la liberación de calcio. El tratamiento de las células con inhibidores de AKT antes de la exposición al virus conduce a una tasa de infección significativamente menor. [32]

MK-2206 informó resultados de fase 1 para tumores sólidos avanzados en 2011, [33] y posteriormente se ha sometido a numerosos estudios de fase II para una amplia variedad de tipos de cáncer. [34]

En 2013, AZD5363 informó los resultados de la fase I con respecto a los tumores sólidos. [35] con un estudio de AZD5363 con informe de olaparib en 2016. [36]

Ipatasertib se encuentra en ensayos de fase II para el cáncer de mama. [37]

La disminución de AKT puede causar efectos nocivos [ editar ]

La activación de AKT se asocia con muchas neoplasias; sin embargo, un grupo de investigación del Hospital General de Massachusetts y la Universidad de Harvard observó inesperadamente un papel inverso para AKT y uno de sus FOXO efectores posteriores en la leucemia mieloide aguda (AML). Afirmaron que se requieren niveles bajos de actividad de AKT asociados con niveles elevados de FOXO para mantener la función y el estado inmaduro de las células iniciadoras de leucemia (LIC). Los FOXO son activos, lo que implica una actividad reducida de Akt, en aproximadamente el 40% de las muestras de pacientes con AML independientemente del subtipo genético; y la activación de Akt o la deleción del compuesto de FoxO1 / 3/4 redujeron el crecimiento de células leucémicas en un modelo de ratón. [38]

La hiperactivación de AKT puede causar efectos nocivos [ editar ]

Dos estudios muestran que AKT1 está involucrado en los tumores de células de la granulosa juvenil (JGCT). Se encontraron duplicaciones en el marco en el dominio de homología de pleckstrina (PHD) de la proteína en más del 60% de los JGCT que ocurren en niñas menores de 15 años. Los JGCT sin duplicaciones portaban mutaciones puntuales que afectaban a residuos muy conservados. Las proteínas mutadas que llevan las duplicaciones mostraron una distribución subcelular de tipo no salvaje, con un marcado enriquecimiento en la membrana plasmática. Esto condujo a un grado sorprendente de activación de AKT1 demostrado por un fuerte nivel de fosforilación y corroborado por ensayos de reportero. [39]

El análisis por RNA-Seq identificó una serie de genes expresados ​​diferencialmente, involucrados en la señalización de citocinas y hormonas y procesos relacionados con la división celular. Otros análisis señalaron un posible proceso de desdiferenciación y sugirieron que la mayoría de las desregulaciones transcriptómicas podrían estar mediadas por un conjunto limitado de factores de transcripción perturbados por la activación de AKT1. Estos resultados incriminan mutaciones somáticas de AKT1 como eventos principales probablemente impulsores en la patogénesis de los TCGJ. [40]

Ver también [ editar ]

  • Vía de señalización Akt / PKB
  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de mTOR
  • Vía PI3K / AKT / mTOR
  • Inhibidor de Akt
  • PTEN

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

  • Los M, Maddika S, Erb B, Schulze-Osthoff K (mayo de 2009). "Cambio de Akt: de la señalización de supervivencia a la respuesta mortal" . BioEssays . 31 (5): 492–5. doi : 10.1002 / bies.200900005 . PMC  2954189 . PMID  19319914 .
  • Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (abril de 2013). "Regulación de la exportación de ARNm por la vía de transducción de señales de PI3 quinasa / AKT" . Biología molecular de la célula . 24 (8): 1208–21. doi : 10.1091 / mbc.E12-06-0450 . PMC  3623641 . PMID  23427269 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Proto-Oncogene + Proteins + c-akt en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .