| Aldehído oxidasa | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 1.2.3.1 | ||||||||
| No CAS. | 9029-07-6 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| aldehído oxidasa 1 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identificadores | |||||||
| Símbolo | AOX1 | ||||||
| Gen NCBI | 316 | ||||||
| HGNC | 553 | ||||||
| OMIM | 602841 | ||||||
| RefSeq | NM_001159 | ||||||
| UniProt | Q06278 | ||||||
| Otros datos | |||||||
| Número CE | 1.2.3.1 | ||||||
| Lugar | Chr. 2 q33 | ||||||
| |||||||
La aldehído oxidasa (AO) es una enzima metabolizadora , ubicada en el compartimento citosólico de los tejidos en muchos organismos. AO cataliza la oxidación de aldehídos en ácido carboxílico y, además, cataliza la hidroxilación de algunos heterociclos . [1] También puede catalizar la oxidación de los productos intermedios del citocromo P450 (CYP450) y de la monoamino oxidasa (MAO). La AO juega un papel importante en el metabolismo de varios fármacos.
Reacción [ editar ]
AO cataliza la conversión de un aldehído en presencia de oxígeno y agua en un ácido y peróxido de hidrógeno .
- un aldehído + H 2 O + O 2 ⇌ un carboxilato + H 2 O 2 + H +
Aunque la enzima usa oxígeno molecular como aceptor de electrones, el átomo de oxígeno que se incorpora al producto carboxilato proviene del agua; sin embargo, aún no se conoce el mecanismo exacto de reducción de la AO.
El AO también cataliza la oxidación de heterociclos, lo que implica un ataque nucleofílico ubicado en el átomo de carbono al lado del heteroátomo. Esto significa que la susceptibilidad al ataque nucleofílico de un heterociclo determina si ese heterociclo es un sustrato adecuado para AO.
Distribución de especies [ editar ]
La aldehído oxidasa es un miembro de la familia de las flavoproteínas del molibdeno [1] y tiene un perfil evolutivo muy complejo , ya que los genes de la AO varían según la especie animal. [2] Los primates superiores, como los humanos, tienen un solo gen AO funcional (AOX1), mientras que los roedores tienen cuatro genes AOX separados. La población humana tiene tanto variantes alélicas de hAOX1 funcionalmente inactivas como variantes de enzimas codificantes con diferentes actividades catalíticas. Se ha descubierto que la actividad de la AO es mucho más activa en primates superiores (en comparación con los roedores), aunque muchos factores pueden afectar esta actividad, como el sexo, la edad, el tabaquismo, el consumo de drogas y las enfermedades.
Distribución de tejidos [ editar ]
La aldehído oxidasa está muy concentrada en el hígado, donde oxida múltiples aldehídos y compuestos heterocíclicos nitrogenados, como fármacos anticancerígenos e inmunosupresores . [1] Parte de la actividad de la AO se ha localizado en otras partes del cuerpo, incluidos los pulmones (células epiteliales y células alveolares), los riñones y el tracto gastrointestinal (intestino delgado y grueso).
Reglamento [ editar ]
La regulación de la expresión de AO aún no se conoce por completo, aunque algunos estudios han demostrado que el gen AOX1 está regulado por la vía Nrf2 . [3] Algunos inhibidores conocidos de la AO son los compuestos de esterol y fenol, como el estradiol. Otros incluyen amsacrina, 6,6'-azopurina, clorpromazina, cimetidina, cianuro, dietilestilbestrol, genesteína, isovanillina y metadona.
Estructura [ editar ]
AO es muy similar en la secuencia de aminoácidos a la xantina oxidasa (XO). Se ha encontrado que los sitios activos de AO tienen una estructura superpuesta a la de XO, en estudios que involucran hígado de ratón. AO es un homodímero y requiere FAD , molibdeno (MoCo) y dos grupos 2Fe-2S como cofactores. Estos dos cofactores 2Fe-2S se unen cada uno a los dos monómeros distintos de 150 kDa de AO. Tres dominios separados albergan estos tres requisitos. Hay un N-terminal de 20 kDa que se une a los dos cofactores 2Fe-2S, un dominio de 40 kDa que proporciona un medio de unión al FAD, y un C-terminal que alberga el molibdeno. [4]
Papel en el metabolismo de las drogas [ editar ]
Se cree que la aldehído oxidasa tiene un impacto significativo en la farmacocinética . AO es capaz de oxidar muchos fármacos en el hígado (como N-1-metilnicotinamida, N-metilftalazinio, benzaldehído, retina y vainillina) debido a su amplia especificidad de sustrato. [5] La AO contribuye en gran medida a la depuración hepática de fármacos y otros compuestos. [6] Por ejemplo, AOX1 citoplasmático, una enzima clave en el metabolismo de la fase I hepática de varios xenobióticos. [2] Por esta razón, los genes AOX son cada vez más importantes para comprender y controlar en la industria de los medicamentos terapéuticos. [2] El programa de agonistas de TLR7 de Pfizer ha encontrado varias técnicas para desactivar el metabolismo de la AO. [7]
Ver también [ editar ]
- Aldehído oxidasa y xantina deshidrogenasa, dominio de cabeza de martillo a / b
Referencias [ editar ]
- ↑ a b c Gordon AH, Green DE, Subrahmanyan V (mayo de 1940). "Hígado aldehído oxidasa" . La revista bioquímica . 34 (5): 764–74. doi : 10.1042 / bj0340764 . PMC 1265340 . PMID 16747217 .
- ^ a b c Garattini E, Terao M (abril de 2012). "El papel de la aldehído oxidasa en el metabolismo de fármacos". Opinión de expertos sobre metabolismo y toxicología de fármacos . 8 (4): 487–503. doi : 10.1517 / 17425255.2012.663352 . PMID 22335465 . S2CID 24862503 .
- ^ Maeda K, Ohno T, Igarashi S, Yoshimura T, Yamashiro K, Sakai M (septiembre de 2012). "El gen de la aldehído oxidasa 1 está regulado por la vía Nrf2". Gene . 505 (2): 374–8. doi : 10.1016 / j.gene.2012.06.010 . hdl : 2115/50082 . PMID 22705828 .
- ^ Pryde DC, Dalvie D, Hu Q, Jones P, Obach RS, Tran TD (diciembre de 2010). "Aldehído oxidasa: una enzima de importancia emergente en el descubrimiento de fármacos". Revista de Química Medicinal . 53 (24): 8441–60. doi : 10.1021 / jm100888d . PMID 20853847 .
- ^ Strelevitz TJ, Orozco CC, Obach RS (julio de 2012). "Hidralazina como inactivador de sonda selectiva de aldehído oxidasa en hepatocitos humanos: estimación de la contribución de la aldehído oxidasa al aclaramiento metabólico". Metabolismo y disposición de fármacos . 40 (7): 1441–8. doi : 10.1124 / dmd.112.045195 . PMID 22522748 . S2CID 16505283 .
- ^ Hartmann T, Terao M, Garattini E, Teutloff C, Alfaro JF, Jones JP, Leimkühler S (mayo de 2012). "El impacto de los polimorfismos de un solo nucleótido en la aldehído oxidasa humana" . Metabolismo y disposición de fármacos . 40 (5): 856–64. doi : 10.1124 / dmd.111.043828 . PMC 4738704 . PMID 22279051 .
- ^ Pryde DC, Tran TD, Jones P, Duckworth J, Howard M, Gardner I, Hyland R, Webster R, Wenham T, Bagal S, Omoto K, Schneider RP, Lin J (abril de 2012). "Enfoques de la química medicinal para evitar el metabolismo de la aldehído oxidasa". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 22 (8): 2856–60. doi : 10.1016 / j.bmcl.2012.02.069 . PMID 22429467 .
Enlaces externos [ editar ]
- Aldehído + oxidasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
