Aminoácido N -carboxyanhydrides , también llamados anhídridos de Leuchs' , son derivados reactivos de amino ácidos . Se utilizan en el campo de los biomateriales para sus aplicaciones en la administración de fármacos, la terapia génica, los antibióticos y la ingeniería de tejidos. [1] [2] Normalmente, estos compuestos se derivan de aminoácidos mediante tratamiento con trifosgeno , fosgeno, PCl 5 y otros reactivos halogenantes. Los NCA se pueden usar para preparar polipéptidos a través de la polimerización por apertura de anillo, un enfoque práctico para la producción a gran escala de polipéptidos donde la especificidad de secuencia es menos importante que las propiedades físicas a granel. [1] [2]Estos compuestos encuentran aplicación en bioquímica, ingeniería biomédica y nanotecnología debido a su propensión a la polimerización tras el tratamiento con nucleófilos, hexametildisilazano y metales de transición para crear polipéptidos. [3] [4] [5] [6] La evidencia sugiere que estos compuestos podrían estar involucrados en la abiogénesis. [3]
N-carboxianhídridos | |
Preparación e Historia
Los NCA fueron sintetizados por primera vez en 1906 por Hermann Leuchs calentando un cloruro de aminoácido N -etoxicarbonilo o N- metoxicarbonilo en vacío a 50-70 ° C. [7] [8]
Esta síntesis de NCA a veces se denomina Método de Leuchs . Las temperaturas relativamente altas necesarias para esta ciclación dan como resultado la descomposición de varios NCA. De varias mejoras, un procedimiento notable implica el tratamiento de un aminoácido no protegido con fosgeno o su trímero. [9] [10] [11]
Inicialmente, la investigación de los NCA se vio obstaculizada por una gran cantidad de problemas, incluida la falta de tecnología necesaria para caracterizar los compuestos. [3] [12] Con el paso del tiempo, los NCA se utilizaron principalmente como monómeros en técnicas de polimerización a partir de la década de 1950. [8] Sin embargo, estos métodos fueron ineficaces debido a múltiples reacciones secundarias que conducirían a una terminación anticipada o productos no deseados. [3] [12] [8] Debido a la escasa dispersión de estos productos, la atención se centró en ajustar el proceso de polimerización NCA.
ANC son precursores de aminoácidos homo ácidos polímeros . Ephraim Katzir utilizó por primera vez este método para sintetizar poli L -lisina a partir de N -carbobenzyloxy-α- N carboxi- L -lisina anhídrido, seguido de desprotección con yoduro de fosfonio . [13]
Uso en síntesis de péptidos
Las reacciones de síntesis de péptidos con NCA no requieren protección de los grupos funcionales de aminoácidos . Los NCA son altamente reactivos y su uso puede cogenerar muchos productos secundarios. Los NCA sustituidos en N, como los derivados de sulfenamida , resuelven algunos de estos problemas. [14]
Iniciadores organometálicos
Los NCA sufrieron problemas de consistencia y dispersión debido a reacciones secundarias comunes. [3] [8] [12] [15] Por lo tanto, se necesitaban métodos que produjeran productos consistentes de una longitud controlable. Antes de 1985, se investigaron las sales metálicas y otros compuestos covalentes como iniciadores potenciales. [3] Sin embargo, estos mostraron ventajas limitadas, por lo que la investigación se centró en otros métodos. Finalmente, en 1998, TJ Deming descubrió los iniciadores organometálicos como un método para producir productos de baja dispersión. [8] [12] [15] Mediante el uso de un complejo de níquel y ciclooctadieno, Deming pudo producir un producto que mostró una dispersión de aproximadamente 1,15, lo que es muy bueno para la mayoría de las reacciones. [15] El complejo organometálico funciona incorporando níquel en el anillo NCA y creando un anillo temporal de 6 miembros en lugar de 5. Esto produjo una polimerización viva que permite un alto control del peso molecular y la longitud del producto. [3] [15] La investigación adicional involucró el uso de hierro y cobalto como iniciadores; sin embargo, sólo el cobalto mostró una eficacia similar, si no mejor, que el níquel. [8] [12] [15]
Autoensamblaje inducido por polimerización
Se han utilizado copolipéptidos de bloque anfifílicos para formar estructuras autoensambladas que incluyen hidrogeles, vesículas y micelas. Estos se han aplicado como vehículos de administración de fármacos y como andamios para la reparación de tejidos.
Un desafío en nanomedicina es eliminar los residuos de disolventes tóxicos como la dimetilformamida en los productos, al tiempo que se encuentran productos que sean simples y eficientes de fabricar. Los polipéptidos derivados de NCA pueden autoensamblarse en soluciones acuosas, lo que permite aplicaciones versátiles de nanomateriales y mejora la aplicación in vivo al evitar la necesidad de usar disolventes tóxicos y nanoprecipitación en comparación con su uso en métodos que emplean pasos separados de polimerización y precipitación. [16] [17] El proceso de un solo paso demuestra una mayor velocidad de reacción con una menor sensibilidad a las condiciones externas como la humedad. En 2019, los investigadores encontraron que se pueden crear nanopartículas biodegradables con el uso de autoensamblaje inducido por NCA sin la restricción de condiciones libres de oxígeno. [17]
Aplicaciones biomédicas de polipéptidos derivados de NCA
NCA en la síntesis de la plataforma de entrega de ARNip
Un inconveniente principal de las terapias basadas en siRNA es que carecen de suficiente suministro in vivo de siRNA en las células diana debido al gran tamaño y la densidad de carga negativa del siRNA. Se ha logrado una transferencia eficaz de ARNip al hígado mediante nanopartículas de lípidos , conjugados de polímeros y conjugados de péptidos . Uno de los principales desafíos de los métodos de transferencia actuales es la no biodegradabilidad del vaso una vez que está dentro del cuerpo. Este desafío se resuelve mediante el uso de polímeros de poli (amida) biodegradables derivados de la polimerización de NCA. [18]
Mucinas sintéticas
Kramer y Bertozzi describieron recientemente la síntesis de glicopolipéptidos imitadores de mucina basados en poli (serinas) N-acetilgalactosiladas nativas (GalNAc-PS). [19] Describieron la síntesis de glicopolipéptidos de peso molecular controlado en el rango de tamaño masivo de mucinas nativas y prepararon una pequeña biblioteca de estructuras con diferentes longitudes de cadena y densidades de glicosilación usando polimerización NCA. Se encontró que estos glicopolipéptidos tenían propiedades físicas similares a las mucinas nativas en que sus espectros de dicroísmo circular (CD) indicaban una conformación extendida muy rígida. Los estudios de microscopía de fuerza atómica (AFM) de la longitud de persistencia revelaron que la glicosilación nativa de hecho da como resultado una rigidificación de la columna vertebral del péptido y estos polímeros tienen una estructura similar a una nanovarilla.
Condensación de imina-NCA
Los NCA se han utilizado para la síntesis de imidazolidinonas , que son de interés en la industria farmacéutica. [20]
Orígenes de la vida
Un área específica de investigación que está atrayendo mucha atención es el papel de las ANC en los orígenes de la vida. Se ha planteado la hipótesis de que los NCA pueden estar involucrados en cómo se formaron los primeros polipéptidos. [3] La evidencia ha sugerido fuertemente que los NCA se usaron como un paso intermedio ya que los aminoácidos formaron estructuras polipeptídicas. Este fenómeno ha sido observado por múltiples grupos de investigación diferentes utilizando múltiples métodos diferentes. [3] [21] Una de las pruebas más recientes y sólidas que respaldan esto es la observación de que los carbamoil aminoácidos (CAA) reaccionarán fácilmente con mezclas de gas NO / O2 y formarán un intermediario NCA. [3] [21] Se ha demostrado que los CAA son el resultado de la reacción de aminoácidos regulares con iones de cianato, que es una situación prebiótica que se sabe que ha ocurrido. [3] [21] Por lo tanto, hacer reaccionar CAA con gas NO / O2, que se sabe que ha estado presente, para luego formar NCA es un escenario válido. [3] Sin embargo, estos métodos solo describen cómo se pueden desarrollar polipéptidos cortos. Para comenzar y mantener la vida, se ha planteado la hipótesis de que una cadena polipeptídica debe tener al menos 60 péptidos de longitud. [22] Los estudios han demostrado que la formación de NCA utilizando métodos descritos anteriormente solo producen péptidos de aproximadamente 10 o más monómeros. [22] Dado que esto no es suficiente para sustentar la vida, se inició una investigación sobre la posibilidad de soportes sólidos naturales. Para imitar este enfoque, se planteó la hipótesis de que las superficies minerales que habrían estado presentes en ese momento actuaban como soportes sólidos para que los aminoácidos se polimerizaran mediante el método del paso intermedio NCA. A través de este método, se produjeron oligómeros de hasta 55 monómeros de largo, cerca de la longitud hipotética requerida para mantener la vida. Este proceso habría llevado años, ya que la hidrólisis de los aminoácidos habría sido una reacción secundaria común que prohibía el crecimiento continuo de la cadena. [22]
Medicamentos actuales en el mercado
Copaxone, que se lanzó en 2014, es un tratamiento para la esclerosis múltiple comercializado por TEVA Pharmaceuticals, y es el único fármaco preparado por polimerización NCA que está aprobado por la FDA. La polimerización por apertura de anillo es un enfoque más práctico para la producción a gran escala de polipéptidos donde la especificidad de secuencia es menos importante que las propiedades físicas a granel. [1] [2]
Ver también
- Reacción de Dakin-West
Referencias
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