Un grupo protector o grupo protector se introduce en una molécula mediante modificación química de un grupo funcional para obtener quimioselectividad en una reacción química posterior. Desempeña un papel importante en la síntesis orgánica de varios pasos . [1]
En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados, algunas partes específicas de sus moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o entornos químicos requeridos. Entonces, estas partes o grupos deben protegerse . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo muy reactivo pero útil capaz de reducir los ésteres a alcoholes . Siempre reaccionará con grupos carbonilo , y esto no se puede desalentar de ninguna manera. Cuando se requiere una reducción de un éster en presencia de un carbonilo, debe evitarse el ataque del hidruro sobre el carbonilo. Por ejemplo, el carbonilo se convierte en un acetal , que no reacciona con los hidruros. El acetal se llama entoncesgrupo protector del carbonilo. Una vez que se completa el paso que involucra el hidruro, se elimina el acetal (haciéndolo reaccionar con un ácido acuoso), devolviendo el carbonilo original. Este paso se llama desprotección .
Los grupos protectores se usan más comúnmente en el trabajo de laboratorio a pequeña escala y el desarrollo inicial que en los procesos de producción industrial porque su uso agrega pasos adicionales y costos de materiales al proceso. Sin embargo, la disponibilidad de un bloque de construcción quiral barato puede superar estos costos adicionales (por ejemplo, ácido shikímico para oseltamivir ).
Grupos protectores comunes
Grupos protectores de alcohol
Protección de alcoholes :
- Acetil (Ac) - Eliminado por ácido o base (ver Grupo acetoxi ).
- Benzoilo (Bz): eliminado por ácido o base, más estable que el grupo Ac.
- Bencilo (Bn): eliminado por hidrogenólisis . El grupo Bn se usa ampliamente en la química de azúcares y nucleósidos.
- Éter β-metoxietoximetílico (MEM) - Eliminado por ácido.
- Dimetoxitritilo, [bis- (4-metoxifenil) fenilmetil] (DMT) - Eliminado por ácido débil. El grupo DMT se usa ampliamente para la protección del grupo 5'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
- Éter de metoximetilo (MOM) - Eliminado por ácido.
- Metoxitritil [(4-metoxifenil) difenilmetil] (MMT) - Eliminado por ácido e hidrogenólisis.
- p- Metoxibencil éter (PMB): se elimina por ácido, hidrogenólisis u oxidación.
- p -Metoxifenil éter (PMP) - Eliminado por oxidación.
- Éter de metiltiometilo - Eliminado por ácido.
- Pivaloyl (Piv): eliminado por agentes ácidos, básicos o reductores. Es sustancialmente más estable que otros grupos protectores de acilo.
- Tetrahidropiranilo (THP): eliminado por ácido.
- Tetrahidrofurano (THF): eliminado por ácido.
- Tritilo (trifenilmetilo, Tr): eliminado por ácido e hidrogenólisis.
- Éter de sililo (los más populares incluyen trimetilsililo (TMS), terc- butildimetilsililo (TBDMS),tri- iso -propylsilyloxymethyl (TOM), y triisopropilsililo (TIPS) éteres) - eliminó por ácido o fluoruro de iones. (como NaF, TBAF ( fluoruro de tetra- n- butilamonio , HF-Py o HF-NEt 3 )). Los grupos TBDMS y TOM se utilizan para la protección de la función 2'-hidroxi en nucleósidos, particularmente en la síntesis de oligonucleótidos .
- Éteres metílicos: la escisión se realiza mediante TMSI en diclorometano o acetonitrilo o cloroformo. Un método alternativo para escindir los éteres metílicos es BBr 3 en DCM
- Éteres de etoxietilo (EE): la escisión es más trivial que los éteres simples, por ejemplo, ácido clorhídrico 1N [2]
Grupos protectores de amina
Protección de aminas :
- Grupo carbobenciloxi (Cbz): eliminado por hidrogenólisis
- Grupo p -metoxibencilcarbonilo (Moz o MeOZ) - Eliminado por hidrogenólisis , más lábil que Cbz
- Grupo terc- butiloxicarbonilo (BOC) (común en la síntesis de péptidos en fase sólida ): se elimina mediante un ácido fuerte concentrado (como HCl o CF 3 COOH) o mediante calentamiento a> 80 ° C.
- Grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ( Fmoc ) (común en la síntesis de péptidos en fase sólida ): eliminado por una base, como la piperidina
- Acetilo (Ac)El grupo es común en la síntesis de oligonucleótidos para la protección de N4 en citosina y N6 en bases nucleicas de adenina y se elimina por tratamiento con una base, más a menudo, con amoniaco o metilamina acuosa o gaseosa . Ac es demasiado estable para eliminarse fácilmente de las amidas alifáticas.
- Benzoilo (Bz)El grupo es común en la síntesis de oligonucleótidos para la protección de N4 en citosina y N6 en bases nucleicas de adenina y se elimina por tratamiento con una base, más a menudo con amoniaco o metilamina acuosa o gaseosa. Bz es demasiado estable para eliminarse fácilmente de las amidas alifáticas.
- Grupo bencilo (Bn): eliminado por hidrogenólisis
- Grupo carbamato : eliminado mediante calentamiento ácido y suave.
- p -metoxibencilo (PMB): eliminado por hidrogenólisis , más lábil que el bencilo
- 3,4-dimetoxibencilo (DMPM): eliminado por hidrogenólisis , más lábil que el p -metoxibencilo
- Grupo p -metoxifenilo (PMP) - Eliminado por nitrato de amonio cerio (IV) (CAN)
- Grupo tosilo (Ts): eliminado por ácido concentrado (HBr, H 2 SO 4 ) y agentes reductores fuertes ( sodio en amoníaco líquido o naftalenuro de sodio )
- Grupo troc (cloroformiato de tricloroetilo): eliminado por inserción de Zn en presencia de ácido acético
- Otros grupos de sulfonamidas (Nosyl y Nps) - Eliminados por yoduro de samario, tiofenol u otros nucleófilos de tiol blando, o hidruro de tributilestaño [3]
Grupos protectores de carbonilo
Protección de grupos carbonilo :
- Los acetales y cetales - Se han eliminado por el ácido. Normalmente, la escisión de los acetales acíclicos es más fácil que la de los acetales cíclicos.
- Acilalos : eliminados por ácidos de Lewis .
- Ditianos : eliminados por sales metálicas o agentes oxidantes.
Grupos protectores de ácido carboxílico
Protección de ácidos carboxílicos :
- Ésteres metílicos : eliminados por ácido o base.
- Ésteres de bencilo : eliminados por hidrogenólisis.
- ésteres terc- butílicos - Eliminados por ácidos, bases y algunos reductores.
- Ésteres de fenoles 2,6-disustituidos (por ejemplo, 2,6-dimetilfenol , 2,6-diisopropilfenol , 2,6-di- terc- butilfenol ) - Eliminados a temperatura ambiente mediante metanólisis catalizada por DBU en condiciones de alta presión. [4]
- Ésteres de sililo : eliminados por reactivos ácidos, básicos y organometálicos .
- Ortoésteres : se eliminan mediante un ácido acuoso suave para formar un éster, que se elimina de acuerdo con las propiedades del éster.
- Oxazolina - Eliminada por ácido fuerte caliente (pH <1, T> 100 ° C) o álcali (pH> 12, T> 100 ° C), pero no por ejemplo, LiAlH 4 , reactivos de organolitio o reactivos de Grignard (organomagnesio)
Grupos protectores de fosfato
- 2-cianoetilo- eliminado por base suave. El grupo se usa ampliamente en la síntesis de oligonucleótidos .
- Metilo (yo)- eliminado por nucleófilos fuertes ec . tiofenol / TEA.
Grupos protectores de alquinos terminales
- Alcoholes propargílicos en la reacción de Favorskii ,
- Grupos sililo, especialmente en la protección del propio acetileno . [5]
Otro
- Grupos protectores fotolábiles
Protección ortogonal
La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura de protección múltiple sin afectar a los demás. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como un bencil éster en el grupo carboxilo, un fluorenilmetilenoxi carbamato en el grupo amina y un terc- butil éter en el grupo fenol. El éster bencílico se puede eliminar mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) con bases (como piperidina) y el terc- butiléter fenólico se puede escindir con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).
Un ejemplo común para esta aplicación, la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida, es muy importante. [6] Los grupos protectores en síntesis en fase sólida con respecto a las condiciones de reacción tales como tiempo de reacción, temperatura y reactivos se pueden estandarizar para que sean realizados por una máquina, mientras que se pueden alcanzar rendimientos muy por encima del 99%. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible. [7]
La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert Bruce Merrifield en 1977. [8] Como prueba de concepto, se demuestra la desprotección ortogonal en una transesterificación fotoquímica por trimetilsilildiazometano utilizando el efecto de isótopo cinético : [9]
Debido a este efecto, el rendimiento cuántico para la desprotección del grupo éster del lado derecho se reduce y permanece intacto. Significativamente, colocando los átomos de deuterio junto al grupo éster del lado izquierdo o cambiando la longitud de onda a 254 nm, se obtiene el otro monoareno.
Crítica
El uso de grupos protectores es generalizado pero no exento de críticas. [10] En términos prácticos, su uso agrega dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, uno o ambos de los cuales pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . Por el contrario, la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis libre de grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada previamente [11] [12] [13] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones del grupo protector (dos confirmadas):
Aplicaciones industriales
Aunque no se prefiere el uso de grupos protectores en síntesis industriales, todavía se usan en contextos industriales, por ejemplo:
- Síntesis de oseltamivir (Tamiflu, un fármaco antiviral) por Roche
- Sucralosa (edulcorante)
Referencias
- ^ Theodora W. Greene, Peter GM Wuts (1999). Protecting Groups in Organic Synthesis (3 ed.). J. Wiley. ISBN 978-0-471-16019-9.Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Kamaya, Yasushi; T Higuchi (2006). "Metabolismo del alcohol 3,4-dimetoxicinamílico y derivados de Coriolus versicolor" . Cartas de Microbiología FEMS . 24 (2–3): 225–229. doi : 10.1111 / j.1574-6968.1984.tb01309.x .
- ^ Moussa, Ziad; D. Romo (2006). "Desprotección leve de N- (p-toluensufonil) amidas primarias con SmI 2 después de la trifluoroacetilación". Synlett . 2006 (19): 3294–3298. doi : 10.1055 / s-2006-951530 .
- ^ Romanski, J .; Nowak, P .; Kosinski, K .; Jurczak, J. (septiembre de 2012). "Transesterificación a alta presión de ésteres impedidos estéricamente". Tetrahedron Lett. 53 (39): 5287–5289. doi : 10.1016 / j.tetlet.2012.07.094 .
- ^ Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2000). Química Orgánica . Prensa de la Universidad de Oxford . págs. 1291 . ISBN 978-0198503460.
- ^ Chan, Weng C .; Blanco, Peter D. (2004). Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc . Prensa de la Universidad de Oxford . ISBN 978-0-19-963724-9.
- ^ Weng C. Chan, Peter D. White: Síntesis de péptidos en fase sólida Fmoc , S. 10-12.
- ^ Merrifield, RB; Barany, G .; Cosand, WL; Engelhard, M .; Mojsov, S. (1977). "Actas del quinto simposio americano de péptidos". Educación bioquímica . 7 (4): 93–94. doi : 10.1016 / 0307-4412 (79) 90078-5 .
- ^ Blanc, Aurélien; Bochet, Christian G. (2007). "Efectos isotópicos en fotoquímica: aplicación a la ortogonalidad cromática" (PDF) . Org. Letón. 9 (14): 2649–2651. doi : 10.1021 / ol070820h . PMID 17555322 .
- ^ Baran, Phil S .; Maimone, Thomas J .; Richter, Jeremy M. (22 de marzo de 2007). "Síntesis total de productos naturales marinos sin utilizar grupos protectores". Naturaleza . 446 (7134): 404–408. Código Bibliográfico : 2007Natur.446..404B . doi : 10.1038 / nature05569 . PMID 17377577 .
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- ^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte 2. Reducción de hidruro de litio y aluminio del doble enlace carbono-carbono rico en electrones conjugado con el núcleo indol Tetrahedron , Volumen 46, Edición 18, 1990 , Páginas 6343–6350 Hideaki Muratake y Mitsutaka Natsume doi : 10.1016 / S0040-4020 (01 ) 96006-5
- ^ Estudios sintéticos de alcaloides marinos hapalindoles. Parte 3 Síntesis total de (±) -hapalindoles H y U Tetrahedron , Volumen 46, Número 18, 1990 , Páginas 6351–6360 Hideaki Muratake, Harumi Kumagami y Mitsutaka Natsume doi : 10.1016 / S0040-4020 (01) 96007-7
enlaces externos
- Introducción de grupo protector y mecanismo de desprotección.
- Notas de estudios superiores de pregrado sobre este tema, del Prof. Rizzo.
- Un conjunto adicional de notas de estudio en forma de tutorial, con orientación y comentarios, de los Profs. Grossman y Cammers.
- Una revisión del Prof. Kocienski.
- Un sitio de usuario que extrae el texto clásico de Greene and Wuts sobre la estabilidad de algunos grupos clave, de las extensas tablas de esta referencia.
- Grupo protector de organic-reaction.com