La aminoglutetimida ( AG ), comercializada bajo las marcas Elipten , Cytadren y Orimeten entre otras, es un medicamento que se ha utilizado en el tratamiento de convulsiones , síndrome de Cushing , cáncer de mama y cáncer de próstata , entre otras indicaciones. [2] [3] [4] [5] [6] [7] También se ha utilizado por los culturistas , atletas , y otros hombres para desarrollo muscular y propósitos físico para mejorar el rendimiento y . [7] [1]AG se toma por vía oral tres o cuatro veces al día. [8] [4]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Elipten, Cytadren, Orimeten, muchos otros |
Otros nombres | AG; AGI; Ba 16038; Ciba 16038; ND-1966; 2- ( p- Aminofenil) -2-etilglutarimida |
AHFS / Drugs.com | Información sobre medicamentos para el consumidor |
MedlinePlus | a604039 |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Inhibidor de aromatasa ; Antiestrógeno ; Inhibidor de la esteroidogénesis ; Antiglucocorticoide |
Código ATC | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Rápido, completo [1] |
Metabolismo | Hígado (mínimo; acetilación ) [1] |
Vida media de eliminación | 12,5 horas [1] |
Excreción | Orina (34 a 54%, sin cambios) [1] |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.004.325 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 13 H 16 N 2 O 2 |
Masa molar | 232,283 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidad | Mezcla racémica |
Sonrisas
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InChI
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(verificar) |
Los efectos secundarios de AG incluyen letargo , somnolencia , mareos , dolor de cabeza , pérdida del apetito , erupción cutánea , hipertensión , daño hepático e insuficiencia suprarrenal , entre otros. [4] AG es un anticonvulsivo y un inhibidor de la esteroidogénesis . [3] [4] En términos de esta última propiedad, inhibe enzimas como la enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1, P450scc) y la aromatasa (CYP19A1), inhibiendo así la conversión del colesterol en hormonas esteroides y bloqueando la producción de andrógenos , estrógenos y glucocorticoides , entre otros esteroides endógenos . [4] Como tal, AG es un inhibidor de la aromatasa y un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal , que incluye tanto un inhibidor de la síntesis de andrógenos como un inhibidor de la síntesis de corticosteroides . [9] [10] [11] [6] [7]
AG se introdujo para uso médico, como anticonvulsivo, en 1960. [12] [13] Se retiró en 1966 debido a su toxicidad . [12] [13] Sus propiedades inhibidoras de la esteroidogénesis se descubrieron por casualidad y posteriormente se reutilizó para su uso en el tratamiento del síndrome de Cushing, el cáncer de mama y el cáncer de próstata a partir de 1969. [9] [13] [6] Sin embargo, aunque se usó en el pasado, en su mayoría ha sido reemplazado por agentes más nuevos con mejor eficacia y menor toxicidad, como ketoconazol , acetato de abiraterona y otros inhibidores de la aromatasa. [4] [9] Sigue comercializándose solo en unos pocos países. [14] [7]
Usos médicos
AG se utiliza como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia de pequeño mal y como inhibidor de la esteroidogénesis en el tratamiento del síndrome de Cushing, cáncer de mama posmenopáusico y cáncer de próstata. [15] [6] [12] [7] También se usa para tratar el hiperaldosteronismo secundario , el edema , el carcinoma adrenocortical y los tumores productores de hormona adrenocorticotrópica ectópica (ACTH) . [3] [1] [16] Cuando se usa como inhibidor de la esteroidogénesis para tratar el cáncer de mama y el cáncer de próstata, el AG se administra en combinación con hidrocortisona , prednisona o un corticosteroide equivalente para prevenir la insuficiencia suprarrenal . [4] [6] AG es una opción-segunda o tercera línea en el tratamiento de la hormona sensible metastásico del cáncer de mama. Si bien es eficaz en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, no es eficaz en mujeres premenopáusicas y no es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis ovárica , probablemente porque no es un inhibidor de la aromatasa lo suficientemente potente . [6] [17] El medicamento es eficaz en el tratamiento del cáncer de próstata, pero su eficacia es baja e inconsistente, probablemente debido a su inhibición de la esteroidogénesis relativamente débil y su farmacocinética deficiente . [6] No obstante, se encontró que la AG no era significativamente diferente en la efectividad de la adrenalectomía quirúrgica en términos de regresión del tumor del cáncer de próstata . [6] En cualquier caso, AG no se recomienda como terapia de primera línea en el cáncer de próstata, sino solo como terapia de segunda línea. [6] [17] Solo se ha utilizado en raras ocasiones en el tratamiento del cáncer de próstata. [4]
AG se usa para la inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal por vía oral en una dosis de 250 mg tres veces al día (750 mg / día en total) durante las primeras 3 semanas de terapia y luego se aumenta a 250 mg cuatro veces al día (1,000 mg / día en total) después de eso. [4] Se puede utilizar en dosis de hasta 500 mg cuatro veces al día (2000 mg / día). [1] [8] Se utiliza como inhibidor de la aromatasa para inhibir la producción de estrógenos periféricos por vía oral en una dosis de 125 mg dos veces al día (250 mg / día en total), sin una supresión significativa de la esteroidogénesis suprarrenal en esta dosis. [17] Se dice que la inhibición máxima de la aromatasa ocurre entre dosis de 250 a 500 mg por día. [7] Los efectos secundarios de AG son menos frecuentes y graves con esta dosis. [17] Sin embargo, son aún menores cuando AG se combina con hidrocortisona, por lo que AG generalmente se combina con un corticosteroide incluso en esta dosis más baja. [17] AG sólo debe usarse bajo estrecha supervisión médica y con pruebas de laboratorio que incluyan función tiroidea , hematología basal , transaminasa glutámico-oxaloacética sérica , fosfatasa alcalina y bilirrubina . [1] [8]
El ketoconazol puede lograr disminuciones similares en los niveles de hormonas esteroides como AG, pero es más eficaz para promover la regresión del tumor y es moderadamente menos tóxico en comparación. [4] Sin embargo, el AG puede ser una alternativa útil en aquellos que han fallado o no pueden tolerar el ketoconazol y otras terapias. [4]
Formas disponibles
El AG se proporciona con mayor frecuencia en forma de comprimidos de 250 mg . [7] [8]
Usos no médicos
AG es utilizado por culturistas , atletas y otros hombres para reducir los niveles circulantes de cortisol en el cuerpo y así prevenir la pérdida de masa muscular . [7] [1] El cortisol es catabólico a las proteínas en el músculo y la supresión eficaz del cortisol por AG en dosis altas puede prevenir la pérdida de masa muscular. [7] Por lo general, se usa en combinación con un esteroide anabólico para evitar la deficiencia de andrógenos . [7] Sin embargo, se ha cuestionado la utilidad de AG para tales fines, y se informa que pocos usuarios tienen comentarios positivos al respecto, y se dice que los riesgos de AG son altos. [7] [1] En cualquier caso, los culturistas y otros hombres también utilizan AG por sus acciones como inhibidor de la aromatasa para disminuir los niveles de estrógeno. [7] Se dice que es útil para inhibir los efectos secundarios estrogénicos de ciertos esteroides anabólicos como la ginecomastia , aumento de la retención de agua y aumento de grasa . [7]
Contraindicaciones
AG no debe usarse en personas con hipersensibilidad conocida a AG. [1] No debe usarse en mujeres embarazadas o en período de lactancia . [1] Otras posibles contraindicaciones incluyen varicela , culebrilla (herpes zoster), infección , enfermedad renal , enfermedad hepática e hipotiroidismo . [1]
Efectos secundarios
AG tiene muchos efectos secundarios y es un medicamento relativamente tóxico , aunque sus efectos secundarios se describen como relativamente leves. [4] [6] Los efectos secundarios de la AG incluyen letargo , fatiga , debilidad , malestar general , somnolencia , somnolencia , depresión , apatía , trastornos del sueño , malestar estomacal , náuseas , vómitos ataxia , dolor en las articulaciones y dolores , fiebre , erupciones en la piel , hipotensión o hipertensión , niveles altos de colesterol , virilización , hipotiroidismo , anomalías tiroideas , enzimas hepáticas elevadas , ictericia , hepatotoxicidad , aumento de peso , calambres en las piernas , cambios de personalidad , discrasias sanguíneas e insuficiencia suprarrenal (p. ej., hiponatremia , hipoglucemia , otras). [4] [6] [17] [7] [1] [8] El letargo es el efecto secundario más común y se ha encontrado que ocurre en 31 a 70% de las personas tratadas con AG. [6] Es la razón más común para la interrupción de AG. [6] Se han observado erupciones cutáneas e hipotensión en aproximadamente el 15% de las personas. [6] Al menos un efecto secundario ocurrirá en el 45 al 85% de las personas. [6] Se observa toxicidad grave en el 10% de las personas, incluido el colapso circulatorio que se cree que se debe a insuficiencia suprarrenal. [6] La toxicidad hematológica y de la médula ósea , incluida una marcada depresión del recuento de glóbulos blancos , plaquetas o ambos, ocurre raramente, con una incidencia de aproximadamente 0,9%. [6] [18] Por lo general, se observa dentro de las primeras 7 semanas de tratamiento y se resuelve dentro de las 3 semanas posteriores a la interrupción. [6] AG se suspende en 5 a 10% de las personas debido a efectos secundarios intolerables. [6] Los efectos secundarios del AG en el sistema nervioso central se deben a su naturaleza como anticonvulsivo y su relación con la glutetimida . [17]
Sobredosis
En caso de sobredosis de AG, pueden producirse somnolencia , náuseas , vómitos , hipotensión y depresión respiratoria . [19] [20] Se debe buscar atención médica con urgencia. [19] El tratamiento de la sobredosis de AG puede incluir lavado gástrico para disminuir la absorción y diálisis para mejorar la eliminación . [21]
Interacciones
AG tiene una interacción con todos los corticosteroides. [1] Mejora el metabolismo de la dexametasona , por lo que se debe usar hidrocortisona en su lugar. [8] Si la persona está tomando warfarina , es posible que sea necesario aumentar la dosis de warfarina. [8] El alcohol potencia los efectos secundarios de AG en el sistema nervioso central . [8] Es posible que sea necesario aumentar las dosis de teofilina , digitoxina y acetato de medroxiprogesterona . [8]
Farmacología
Farmacodinamia
AG es un inhibidor de la esteroidogénesis potente y no selectivo , que actúa como inhibidor reversible y competitivo de múltiples enzimas esteroidogénicas , que incluyen: [9] [10] [11] [6] [7]
- Aromatasa (CYP19A1) (600 nM). [4] [22] Inhibe la formación de estrógenos estradiol y estrona a partir de testosterona y androstenediona , respectivamente.
- Enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (P450scc; CYP11A1) (~ 20.000 nM). [4] [6] Inhibe la conversión de colesterol en pregnenolona y, en consecuencia, disminuye la síntesis de todas las hormonas esteroides, incluidos los progestágenos , andrógenos , estrógenos , glucocorticoides y mineralocorticoides , así como también neuroesteroides .
- 21-hidroxilasa (CYP21A2). [7] Evita la conversión de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona en 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol , respectivamente.
- 11β-hidroxilasa (CYP11B1). [6] [7] [23] Previene la conversión de 11-desoxicorticosterona y 11-desoxicortisol en corticosterona y cortisol , respectivamente.
- Aldosterona sintasa (18-hidroxilasa; CYP11B2). [6] [7] Evita la conversión de corticosterona en aldosterona . [24]
Como tal, AG es un inhibidor de la síntesis de estrógenos y un inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal , que incluye tanto un inhibidor de la síntesis de andrógenos como un inhibidor de la síntesis de corticosteroides . [9] [10] [11] [6] [7] Por estas razones, AG tiene acciones antiestrogénicas , antiandrogénicas , antiglucocorticoides y antimineralocorticoides funcionales . [9] [10] [11] [6] [7] En términos de sus acciones como inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal, se describe como una forma de "adrenalectomía médica" o "adrenalectomía química" reversible. [4] [6] [8] Si bien AG inhibe todas las enzimas enumeradas anteriormente, la inhibición de P450scc es principalmente responsable de su inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal . [25] En términos de andrógenos suprarrenales , se ha demostrado que AG suprime significativamente los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona , androstenediona , testosterona y dihidrotestosterona en los hombres. [6] Aunque es más potente para inhibir la aromatasa entre las enzimas a las que se dirige, la AG se describe, no obstante, como un inhibidor de la aromatasa relativamente débil . [11] [4] Además, se describe como un inhibidor de la aromatasa mucho más potente que el inhibidor de la esteroidogénesis suprarrenal. [17] AG puede inhibir la aromatasa en un 74 a 92% y disminuir los niveles circulantes de estradiol en un 58 a 76% en hombres y mujeres posmenopáusicas. [1] [7] AG no es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis ovárica en mujeres premenopáusicas. [17] Sin embargo, la interferencia con la esteroidogénesis ovárica por AG puede en cualquier caso resultar en hiperandrogenismo y virilización en mujeres premenopáusicas. [8] [7]
Generacion | Medicamento | Dosis | % inhibición a | Clase b | IC 50 c |
---|---|---|---|---|---|
Primero | Testolactona | 250 mg 4 veces al día por vía oral | ? | Tipo i | ? |
100 mg 3 veces / semana im | ? | ||||
Rogletimida | 200 mg 2 veces al día por vía oral 400 mg 2 veces al día por vía oral 800 mg 2 veces al día por vía oral | 50,6% 63,5% 73,8% | Tipo II | ? | |
Aminoglutetimida | 250 mg mg 4 veces al día por vía oral | 90,6% | Tipo II | 4.500 nM | |
Segundo | Formestano | 125 mg 1 vez al día por vía oral 125 mg 2 veces al día por vía oral 250 mg 1 vez al día por vía oral | 72,3% 70,0% 57,3% | Tipo i | 30 nM |
250 mg 1x / 2 semanas im 500 mg 1x / 2 semanas im 500 mg 1x / 1 semana im | 84,8% 91,9% 92,5% | ||||
Fadrozol | 1 mg 1 vez al día por vía oral 2 mg 2 veces al día por vía oral | 82,4% 92,6% | Tipo II | ? | |
Tercero | Exemestano | 25 mg 1 vez al día por vía oral | 97,9% | Tipo i | 15 nM |
Anastrozol | 1 mg 1 vez al día por vía oral 10 mg 1 vez al día por vía oral | 96,7–97,3% 98,1% | Tipo II | 10 nM | |
Letrozol | 0,5 mg 1 vez al día por vía oral 2,5 mg 1 vez al día por vía oral | 98,4% 98,9% -> 99,1% | Tipo II | 2,5 nM | |
Notas al pie: a = En mujeres posmenopáusicas . b = Tipo I: esteroide , irreversible ( sitio de unión al sustrato ). Tipo II: no esteroideo , reversible (unión e interferencia con el resto hemo del citocromo P450 ). c = En homogeneizados de cáncer de mama . Fuentes: Ver plantilla. |
Farmacocinética
Con la administración oral , la absorción de AG es rápida y completa. [1] Está bien distribuido por todo el cuerpo. [1] En términos de metabolismo , una porción de AG se acetila en el hígado . [1] La vida media biológica de AG es de 12,5 horas. [1] Se excreta en la orina de un 34 a un 54% sin cambios. [1]
Química
AG es un compuesto no esteroideo , específicamente una glutarimida , y es un derivado de la glutetimida . [3] [12] [7] También se le conoce por sus nombres químicos 2- (4-aminofenil) -2-etilglutarimida y 2- (aminofenil) -3-etilpiperidina-2,6-diona. [26] [7] Aparte de la glutetimida, el AG está relacionado estructuralmente con la rogletimida (piridoglutetimida) y la talidomida , así como con la anfenona B , la metirapona y el mitotano . [10] [27] [28] [29] [12]
Historia
AG se introdujo para uso médico, como anticonvulsivo , en 1960. [12] [13] En 1963, se informó que AG había inducido síntomas de la enfermedad de Addison ( insuficiencia suprarrenal ) en una niña. [12] Tras informes adicionales, se determinó que AG actúa como un inhibidor de la esteroidogénesis. [12] Como tal, el descubrimiento de AG como inhibidor de la esteroidogénesis fue fortuito. [9] El medicamento se retiró del mercado en 1966 debido a sus efectos adversos. [12] [13] El primer informe de AG en el tratamiento del cáncer de mama se publicó en 1969 y el primer informe de AG en el tratamiento del cáncer de próstata se publicó en 1974. [13] [6] El medicamento fue uno de los los primeros inhibidores de la esteroidogénesis suprarrenal, así como el primer inhibidor de la aromatasa que se descubrió y utilizó clínicamente, y condujo al desarrollo de otros inhibidores de la aromatasa. [18] [4] [30] [9] Junto con la testolactona , se describe como un inhibidor de la aromatasa de "primera generación". [7] AG ha sido reemplazado en gran medida por medicamentos con mejor efectividad y tolerabilidad y toxicidad reducida, como ketoconazol , acetato de abiraterona y otros inhibidores de la aromatasa. [4] [6] [9]
sociedad y Cultura
Nombres genéricos
Aminoglutetimida es el nombre genérico del fármaco y su INN , USAN y BAN , mientras que la aminoglutétimida es su DCF y la aminoglutetimida es su DCIT . [14] [26] [31] [3] También es conocido por sus nombres en clave de desarrollo Ba 16038 , Ciba 16038 y ND-1966 . [14] [26] [31] [3]
Nombres de marca
AG se ha comercializado con marcas como Elipten, Cytandren y Orimeten. [26] [31] [7] [14] [3] También se ha comercializado con otras marcas como Aminoblastin, Rodazol y Mamomit, entre muchas otras. [31] [7]
Disponibilidad
AG parece seguir comercializándose solo en unos pocos países, entre los que se incluyen China , Egipto y Lituania . [14] Anteriormente, AG estaba disponible ampliamente en todo el mundo, incluso en más de dos docenas de países y bajo numerosas marcas. [7] Entre otros lugares, se comercializó en Estados Unidos , Canadá , Reino Unido , otros países europeos , Australia , Nueva Zelanda , Sudáfrica , América del Sur , Israel , Malasia y Hong Kong . [31] [7]
Referencias
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