Los inhibidores de la aromatasa ( IA ) son una clase de fármacos que se utilizan en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas y de la ginecomastia en los hombres. También pueden usarse fuera de etiqueta para reducir la conversión de estrógeno cuando se usa testosterona externa. También pueden usarse para la quimioprevención en mujeres de alto riesgo.
Inhibidor de aromatasa | |
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Clase de droga | |
Identificadores de clase | |
Sinónimos | Inhibidores de la síntesis de estrógenos; Inhibidores de la estrógeno sintasa; Bloqueadores de estrógenos |
Usar | Cáncer de mama , infertilidad , pubertad precoz , aborto con medicamentos , ginecomastia , endometriosis , baja estatura , otros |
Código ATC | L02BG |
Objetivo biológico | Aromatasa |
Clase química | Esteroides ; No esteroideo |
En Wikidata |
La aromatasa es la enzima que cataliza un paso de aromatización clave en la síntesis de estrógeno . Convierte el anillo enona de los precursores de andrógenos, como la testosterona, en un fenol, completando la síntesis de estrógenos. Como los cánceres de ovario y de mama con hormonas positivas requieren estrógeno para crecer, se toman IA para bloquear la producción de estrógeno o bloquear la acción del estrógeno en los receptores.
Usos médicos
Cáncer
A diferencia de las mujeres premenopáusicas , en las que la mayor parte del estrógeno se produce en los ovarios , en las mujeres posmenopáusicas, el estrógeno se produce principalmente en los tejidos periféricos del cuerpo. Debido a que algunos cánceres de mama responden al estrógeno, se ha demostrado que reducir la producción de estrógeno en el sitio del cáncer (es decir, el tejido adiposo de la mama) con inhibidores de la aromatasa es un tratamiento eficaz para el cáncer de mama hormonosensible en mujeres posmenopáusicas. [1] Los inhibidores de la aromatasa generalmente no se usan para tratar el cáncer de mama en mujeres premenopáusicas porque, antes de la menopausia, la disminución de estrógenos activa el hipotálamo y el eje pituitario para aumentar la secreción de gonadotropinas , lo que a su vez estimula al ovario para aumentar la producción de andrógenos . Los niveles elevados de gonadotropina también regulan al alza el promotor de la aromatasa, lo que aumenta la producción de aromatasa en el contexto de un aumento del sustrato de andrógenos . Esto contrarrestaría el efecto del inhibidor de la aromatasa en mujeres premenopáusicas, ya que aumentaría el estrógeno total.
Las áreas de investigación clínica en curso incluyen la optimización de la terapia hormonal adyuvante en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Aunque el tamoxifeno (un SERM ) era tradicionalmente el tratamiento farmacológico de elección, el ensayo ATAC mostró que la IA ofrece resultados clínicos superiores en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localizado con receptor de estrógeno positivo. [ cita requerida ] Los ensayos de IA en el entorno adyuvante, cuando se administran para prevenir la recaída después de la cirugía por cáncer de mama, muestran que están asociados con una mejor supervivencia libre de enfermedad que el tamoxifeno, pero pocos ensayos clínicos analizados convencionalmente han demostrado que los IA han una ventaja de supervivencia general en comparación con el tamoxifeno, y no hay pruebas sólidas de que se toleren mejor. [2]
Ginecomastia
Se han aprobado inhibidores de la aromatasa como la testolactona para el tratamiento de la ginecomastia en niños y adolescentes. [3]
Inducción de la ovulación
Se ha propuesto la estimulación ovárica con el inhibidor de la aromatasa letrozol para la inducción de la ovulación con el fin de tratar la infertilidad femenina inexplicable. En un estudio multicéntrico financiado por el Instituto Nacional de Salud y Desarrollo Infantil , la estimulación ovárica con letrozol resultó en una frecuencia significativamente menor de gestaciones múltiples (es decir, gemelos o trillizos) pero también una frecuencia menor de nacidos vivos, en comparación con la gonadotropina. pero no con clomifeno . [4]
Efectos secundarios
En las mujeres, los efectos secundarios incluyen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis y trastornos articulares como artritis , artrosis y dolor articular . Los hombres no parecen presentar los mismos efectos adversos sobre la salud ósea. [5] A veces se prescriben bisfosfonatos para prevenir la osteoporosis inducida por los inhibidores de la aromatasa, pero también tienen otro efecto secundario grave, la osteonecrosis de la mandíbula . Dado que las estatinas tienen un efecto de fortalecimiento óseo, la combinación de una estatina con un inhibidor de la aromatasa podría ayudar a prevenir fracturas y presuntos riesgos cardiovasculares, sin potencial de causar osteonecrosis de la mandíbula. [6] Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de inhibidores de la aromatasa incluyen disminución de la tasa de maduración y crecimiento óseo, infertilidad , comportamiento agresivo, insuficiencia suprarrenal , insuficiencia renal , caída del cabello , [7] [8] y disfunción hepática. Los pacientes con anomalías hepáticas, renales o suprarrenales tienen un mayor riesgo de desarrollar efectos adversos. [9]
Mecanismo de acción
Los inhibidores de la aromatasa actúan inhibiendo la acción de la enzima aromatasa , que convierte los andrógenos en estrógenos mediante un proceso llamado aromatización. Como el tejido mamario es estimulado por los estrógenos, disminuir su producción es una forma de suprimir la recurrencia del tejido del tumor mamario. La principal fuente de estrógeno son los ovarios en las mujeres premenopáusicas , mientras que en las mujeres posmenopáusicas la mayor parte del estrógeno del cuerpo se produce en los tejidos periféricos (fuera del SNC ) y también en algunos sitios del SNC en varias regiones del cerebro . El estrógeno se produce y actúa localmente en estos tejidos, pero cualquier estrógeno circulante, que ejerce efectos estrogénicos sistémicos en hombres y mujeres, es el resultado del estrógeno que escapa del metabolismo local y se disemina al sistema circulatorio . [10]
Generacion | Medicamento | Dosis | % inhibición a | Clase b | IC 50 c |
---|---|---|---|---|---|
Primero | Testolactona | 250 mg 4 veces al día por vía oral | ? | Tipo i | ? |
100 mg 3 veces / semana im | ? | ||||
Rogletimida | 200 mg 2 veces al día por vía oral 400 mg 2 veces al día por vía oral 800 mg 2 veces al día por vía oral | 50,6% 63,5% 73,8% | Tipo II | ? | |
Aminoglutetimida | 250 mg mg 4x / día por vía oral | 90,6% | Tipo II | 4.500 nM | |
Segundo | Formestano | 125 mg 1 vez al día por vía oral 125 mg 2 veces al día por vía oral 250 mg 1 vez al día por vía oral | 72,3% 70,0% 57,3% | Tipo i | 30 nM |
250 mg 1x / 2 semanas im 500 mg 1x / 2 semanas im 500 mg 1x / 1 semana im | 84,8% 91,9% 92,5% | ||||
Fadrozol | 1 mg 1 vez al día por vía oral 2 mg 2 veces al día por vía oral | 82,4% 92,6% | Tipo II | ? | |
Tercero | Exemestano | 25 mg 1 vez al día por vía oral | 97,9% | Tipo i | 15 nM |
Anastrozol | 1 mg 1 vez al día por vía oral 10 mg 1 vez al día por vía oral | 96,7–97,3% 98,1% | Tipo II | 10 nM | |
Letrozol | 0,5 mg 1 vez al día por vía oral 2,5 mg 1 vez al día por vía oral | 98,4% 98,9% -> 99,1% | Tipo II | 2,5 nM | |
Notas al pie: a = En mujeres posmenopáusicas . b = Tipo I: esteroide , irreversible ( sitio de unión al sustrato ). Tipo II: no esteroideo , reversible (unión e interferencia con el resto hemo del citocromo P450 ). c = En homogeneizados de cáncer de mama . Fuentes: Ver plantilla. |
Tipos
Hay dos tipos de inhibidores de la aromatasa aprobados para tratar el cáncer de mama: [11]
- Los inhibidores esteroides irreversibles, como el exemestano (Aromasin), forman un enlace permanente y desactivante con la enzima aromatasa.
- Los inhibidores no esteroideos, como los triazoles anastrozol (Arimidex) y letrozol (Femara), inhiben la síntesis de estrógeno mediante competición reversible.
Miembros
Los inhibidores de la aromatasa (IA) incluyen:
No selectivo
- Aminoglutetimida (Elipten, Cytadren, Orimeten)
- Testolactona (Teslac)
Selectivo
- Anastrozol (Arimidex)
- Letrozol (Femara)
- Exemestano (Aromasin)
- Vorozol (R-76713; Rivizor)
- Formestano (Lentaron)
- Fadrozol (Afema)
Desconocido
- 1,4,6-Androstatrien-3,17-diona (ATD)
- 4-androsteno-3,6,17-triona ("6-OXO")
Además de los IA farmacéuticos, algunos elementos naturales tienen efectos inhibidores de la aromatasa , como las hojas de damiana .
Investigar
El desarrollo de los inhibidores de la aromatasa fue iniciado por primera vez por el trabajo de la farmacóloga británica Angela Brodie en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland , que demostró por primera vez la eficacia del formestano en ensayos clínicos en 1982. [12] El fármaco se comercializó por primera vez en 1994. [13]
Se han realizado investigaciones e investigaciones para estudiar el uso de inhibidores de la aromatasa para estimular la ovulación y también para suprimir la producción de estrógenos. [14] Se ha demostrado que los inhibidores de la aromatasa revierten la disminución de la testosterona relacionada con la edad, incluido el hipogonadismo primario . [15] Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos inhiben la aromatasa cuando se evalúan mediante ensayos enzimáticos , y el hongo blanco ha mostrado la mayor capacidad para inhibir la enzima. [16] [17] Los IA también se han utilizado experimentalmente en el tratamiento de adolescentes con pubertad tardía. [18]
La investigación sugiere que el hongo común de mesa tiene propiedades anti- aromatasa [19] y, por lo tanto, una posible actividad anti-estrógeno. En 2009, un estudio de casos y controles de los hábitos alimenticios de 2,018 mujeres en el sureste de China reveló que las mujeres que consumían más de 10 gramos de hongos frescos o más de 4 gramos de hongos secos por día tenían una incidencia aproximadamente 50% menor de cáncer de mama. . Las mujeres chinas que consumían setas y té verde tenían una incidencia un 90% menor de cáncer de mama. [20] Sin embargo, el estudio fue relativamente pequeño (participaron 2018 pacientes) y se limitó a mujeres chinas del sureste de China.
Se ha descubierto que el extracto de la hierba damiana (Turnera diffusa) suprime la actividad de la aromatasa, incluidos los compuestos aislados pinocembrina y acacetina . [21] [se necesita una mejor fuente ] [22] [se necesita una mejor fuente ]
Productos naturales como inhibidores de la aromatasa
Nombre de la especie | Nombre común | Familia | Tipo |
---|---|---|---|
Aesculus glabra | Castaño de Indias de Ohio | Hipocastanaceae | Planta |
Agaricus bisporus | Seta de botón de bebé | Agaricaceae | Hongo |
Allium sp. | Cebollas blancas | Liliáceas | Planta |
Alpinia purpurata | jengibre rojo | Zingerberaceae | Planta |
Brassica oleracea | Coliflor | Brassicaceae | Planta |
[23]
Ver también
- Inhibidor de CYP17A1
- Terapia de privación de estrógenos
- Degradador selectivo del receptor de estrógeno
Referencias
- ^ Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005). "Resultados del ensayo ATAC (Arimidex, Tamoxifen, solo o en combinación) después de completar 5 años de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama". Lancet . 365 (9453): 60–2. doi : 10.1016 / S0140-6736 (04) 17666-6 . PMID 15639680 .
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enlaces externos
- Medios relacionados con los inhibidores de aromatasa en Wikimedia Commons