La apolipoproteína A-1 Milano (también ETC-216 , ahora MDCO-216 ) es una variante mutada de origen natural de la proteína apolipoproteína A1 que se encuentra en las HDL humanas , la partícula de lipoproteína que transporta el colesterol desde los tejidos al hígado y está asociada con la protección contra enfermedades cardiovasculares. enfermedad . ApoA1 Milano fue identificado por primera vez por el Dr. Cesare Sirtori en Milán , quien también demostró que su presencia reducía significativamente la enfermedad cardiovascular , a pesar de que causaba una reducción en los niveles de HDL y un aumento en los niveles de triglicéridos . [1]
Descubrimiento
La mutación de ApoA-1 Milano fue encontrada por investigadores de la Universidad de Milán después de su investigación de 1974 de un fenotipo de HDL bajo / triglicéridos altos exhibido por Valerio Dagnoli de Limone sul Garda , un pequeño pueblo en el norte de Italia . [2] : 163 Limone tenía sólo 1.000 habitantes en ese momento y cuando se realizaron análisis de sangre en toda la población de la aldea, se encontró que la mutación estaba presente en aproximadamente el 3,5% de la población local. [2] : 163 La mutación se remonta a un hombre, Giovanni Pomarelli, [3] que nació en el pueblo en 1780 y se lo transmitió a su descendencia. [4] [2] : 163 [5] Se caracteriza por el reemplazo de arginina por cisteína en la posición 173 (197 para UniProt). [6] La mutación se conoce en la nomenclatura del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) como rs28931573. [7]
En la década de 1990, los investigadores del Centro Médico Cedars-Sinai demostraron que la inyección de una versión sintética del mutante ApoA-1 en conejos y ratones podría revertir la acumulación de placa vascular . [2] : 164
Eficacia en ratones nulos Apo AI / Apo E
Se ha demostrado que Apo AI Milano reduce la aterosclerosis en modelos animales y en un pequeño ensayo en humanos de fase 2. El virus adenoasociado recombinante 8 ( AAV8 ) mediado por la terapia génica Apo AI Milano en combinación con una dieta baja en colesterol induce una regresión rápida y significativa de la aterosclerosis en ratones. [8] [9]
Eficacia en humanos
El primer examen del uso del mutante ApoA-1 en humanos se llevó a cabo mediante una colaboración de tres vías entre la Universidad de Milán y las empresas Pharmacia y Upjohn en 1996, centrándose en el tratamiento de la aterosclerosis . [2] : 164
El ensayo ApoA-1 Milano, publicado en JAMA en 2003, [10] fue el primer ensayo publicado en seres humanos, controlado con placebo, de dos niveles de dosis. Este fue un ensayo de prevención secundaria en el sentido de que los incluidos eran individuos que se presentaron en un hospital participante con angina inestable y acordaron dar su consentimiento para un ensayo riguroso, mucho más allá de las pruebas y el tratamiento de la práctica clínica habitual, probando si esta variante de la proteína HDL, que era tan efectiva en animales, también funcionaría en humanos. Este ensayo fue iniciado por Steven Nissen de la Clínica Cleveland después de que Roger Newton de Esperion le sugiriera que examinara los efectos de la proteína mutante utilizando imágenes de ultrasonido intravascular . [2] : 164 Esperion proporcionó la proteína, denominada en código ETC-216, durante la duración del ensayo. [10] : 2293
Utilizar como tratamiento
Debido a su eficacia potencial, se especuló que el desarrollo de ApoA-1 Milano sintético podría ser un factor clave en la erradicación de la enfermedad coronaria . [11]
Esperion Therapeutics , una empresa de capital de riesgo de alta tecnología, demostró eficacia tanto en animales como en humanos, gastando muchos millones de dólares durante varios años para realizar un único ensayo en humanos que mostró una eficacia impresionante y rápida por IVUS de las arterias coronarias. Sin embargo, en el transcurso del proyecto solo produjeron suficiente ApoA-1 Milano para tratar parcialmente a treinta de las cuarenta y cinco personas en el ensayo aleatorizado, dándoles una dosis semanal cada una durante cinco semanas. Los resultados del ensayo se publicaron en JAMA (5 de noviembre de 2003). [10]
Con la esperanza de desarrollar un tratamiento más eficaz que su producto actual, Lipitor , Pfizer compró e internalizó Esperion poco antes de que JAMA publicara los resultados del ensayo Apo A-1 Milano. [ cita requerida ]
Actualmente, no se encuentran disponibles comercialmente medicamentos basados en ApoA-1 Milano. Los derechos de ApoA-1 Milano fueron adquiridos en 2003 por Pfizer . Clínicamente conocido como ETC-216, Pfizer no hizo avanzar los ensayos, probablemente porque la proteína compleja es muy cara de producir y debe administrarse por vía intravenosa , lo que limita su aplicación en comparación con los medicamentos orales. [12] [13]
Desarrollo posterior
Pfizer, después de que el agente de CETP torcetrapib fracasara en una gran prueba de seguridad humana, decidió salir del mercado cardiovascular en 2008, aunque continúan comercializando Lipitor de manera agresiva.
Esperion, cedida por Pfizer en 2008, [14] está de vuelta en el negocio y continúa trabajando en terapias miméticas de HDL. [15] La empresa estableció un acuerdo con TransGenRx como fuente de proteínas. [dieciséis]
SemBioSys Genetics Inc., con sede en Calgary, era una empresa de biotecnología que utilizaba Safflower para desarrollar cantidades comerciales de ApoA-1 Milano. [ cita requerida ] El 11 de octubre de 2011 SemBioSys Genetics firmó un acuerdo de colaboración de plataforma y comercialización de múltiples productos con Tasly Pharmaceuticals de Tianjin (China). En mayo de 2012, SemBioSys terminó sus operaciones y anunció que Tasly había terminado su acuerdo. [17]
El 22 de diciembre de 2009, The Medicines Company [2] anunció que había celebrado un acuerdo de licencia mundial exclusivo con Pfizer Inc. para ApoA-I Milano, que luego renombró MDCO-216. [18] [19]
El 12 de julio de 2010, The Medicines Company firmó un contrato de desarrollo y fabricación farmacéutica con OctoPlus (empresa de desarrollo y suministro de fármacos con sede en los Países Bajos) para realizar el desarrollo de procesos y la fabricación clínica de MDCO-216. [20] Después de que un estudio de prueba no logró producir resultados lo suficientemente significativos en comparación con otros medicamentos que se estaban probando, en 2016 The Medicines Company interrumpió el desarrollo de MDCO-216. [21]
Cardigant Medical es una empresa de biotecnología con sede en Los Ángeles que trabajó para comercializar ApoA-1 Milano para tratar diversas enfermedades vasculares. A partir de 2021, no se han reportado nuevos ensayos o comercialización, y el dominio web del sitio web de la empresa ( http://www.cardigant.com ) ha caducado.
Referencias
- ^ Franceschini G, Sirtori CR, Capurso A, Weisgraber KH, Mahley RW (1980). "Apoproteína A-IMilano. Disminución de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad con modificaciones importantes de las lipoproteínas y sin aterosclerosis clínica en una familia italiana" . J. Clin. Invertir . 66 (5): 892–900. doi : 10.1172 / JCI109956 . PMC 371523 . PMID 7430351 .
- ^ a b c d e f Li, Jie Jack (2009). Triunfo del corazón: la historia de las estatinas . Prensa de la Universidad de Oxford. ISBN 9780195323573.
- ^ Maugh II, Thomas H. (5 de noviembre de 2003). "Medicamento para la enfermedad cardíaca llamado avance" . Los Angeles Times .
- ^ "Gen italiano tiene la esperanza de desatascar las arterias" . 17 de octubre de 1994.
- ^ Gualandri V, Franceschini G, Sirtori CR, et al. (1985). "Identificación de la apoproteína AIMilano de la familia completa y evidencia de una transmisión genética dominante" . Soy. J. Hum. Genet . 37 (6): 1083–97. PMC 1684746 . PMID 3936350 .
- ^ Weisgraber KH, Rall SC, Bersot TP, Mahley RW, Franceschini G, Sirtori CR (25 de febrero de 1983). "Apolipoproteína A-IMilano. Detección de AI normal en sujetos afectados y evidencia de una cisteína para la sustitución de arginina en la variante AI" (PDF) . J. Biol. Chem . 258 (4): 2508-13. PMID 6401735 .
- ^ "Informe rs28931573 RefSNP" . dbSNP - NCBI .
- ^ Wang L., Tian F., Arias A., Yang M., Sharifi BG, Shah PK (2015). "Efectos comparativos de la reducción de lípidos inducida por la dieta versus la reducción de lípidos junto con la terapia génica Apo AI Milano en la regresión de la aterosclerosis". Revista de Farmacología y Terapéutica Cardiovascular . 21 (3): 320–328. doi : 10.1177 / 1074248415610216 . PMID 26499098 . S2CID 4138666 .CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )
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- ^ a b c Nissen, Steven E .; Tsunoda, Taro; et al. (5 de noviembre de 2003). "Efecto de la ApoA-I Milano recombinante sobre la aterosclerosis coronaria en pacientes con síndromes coronarios agudos". JAMA . 290 (17): 2292–300. doi : 10.1001 / jama.290.17.2292 . PMID 14600188 .
- ^ "¿Cuál es el problema con el nuevo disolvedor de placa?" .
- ^ BORRAR: Nuevo HDL mimético muestra promesa, S Hughes, 2007 , Heartwire
- ^ http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/etc/ ETC-216 - Terapia con fosfolípidos para pacientes con enfermedad coronaria (CHD)
- ^ url = http://www.ace-event.org/RNewtonAcePresentation.pdf [ enlace muerto permanente ]
- ^ "Candidatos al producto Esperion" . Archivado desde el original el 17 de agosto de 2009.
- ^ "Tecnología terapéutica de proteínas TransGenRx para apoyar la investigación relacionada con terapias HDL basadas en proteínas en Esperion" . Archivado desde el original el 13 de febrero de 2012.
- ^ "SemBioSys anuncia resultados del primer trimestre y proporciona actualización sobre actividades" . 15 de mayo de 2012.
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 8 de agosto de 2010 . Consultado el 24 de agosto de 2010 .Mantenimiento de CS1: copia archivada como título ( enlace )
- ^ "The Medicines Company adquiere ApoA-I Milano de Pfizer" . 22 de diciembre de 2009.[ enlace muerto permanente ]
- ^ [1]
- ^ "The Medicines Company suspende el desarrollo de MDCO-216, su promotor de eflujo de colesterol en investigación | The Medicines Company" . www.themedicinescompany.com . Archivado desde el original el 9 de octubre de 2017 . Consultado el 5 de junio de 2018 .
enlaces externos
- Time.com: Drano para el corazón
- USATODAY.com: 'Próxima frontera' en enfermedades cardíacas: deshaciéndolas
- About.com: el HDL sintético encoge las placas de las arterias coronarias