La arginasa ( EC 3.5.3.1 , arginina amidinasa , canavanasa , L-arginasa , arginina transamidinasa ) es una enzima que contiene manganeso . La reacción catalizada por esta enzima es: arginina + H 2 O → ornitina + urea . Es la enzima final del ciclo de la urea . Es omnipresente en todos los ámbitos de la vida.
Arginasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.5.3.1 | |||||||
No CAS. | 9000-96-8 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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Arginasa de hígado | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ARG1 | |||||
Gen NCBI | 383 | |||||
HGNC | 663 | |||||
OMIM | 608313 | |||||
RefSeq | NM_000045 | |||||
UniProt | P05089 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.5.3.1 | |||||
Lugar | Chr. 6 q23 | |||||
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Arginasa, tipo II | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ARG2 | |||||
Gen NCBI | 384 | |||||
HGNC | 664 | |||||
OMIM | 107830 | |||||
RefSeq | NM_001172 | |||||
UniProt | P78540 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 3.5.3.1 | |||||
Lugar | Chr. 14 q24.1 | |||||
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Estructura y función
La arginasa pertenece a la familia de enzimas ureohidrolasa .
La arginasa cataliza el quinto y último paso del ciclo de la urea , una serie de reacciones bioquímicas en los mamíferos durante las cuales el cuerpo elimina el amoniaco nocivo . Específicamente, la arginasa convierte la L- arginina en L- ornitina y urea. [2] La arginasa de mamíferos es activa como trímero, pero algunas arginasas bacterianas son hexaméricas. [3] La enzima requiere un grupo metálico de dos moléculas de manganeso para mantener su función adecuada. Estos iones Mn 2+ se coordinan con el agua, orientando y estabilizando la molécula y permitiendo que el agua actúe como nucleófilo y ataque a la L-arginina, hidrolizándola en ornitina y urea. [4]
En la mayoría de los mamíferos existen dos isoenzimas de esta enzima; la primera, arginasa I, funciona en el ciclo de la urea y se localiza principalmente en el citoplasma de los hepatocitos (células del hígado). La segunda isoenzima, Arginasa II, se ha implicado en la regulación de los niveles intracelulares de arginina / ornitina. Se encuentra en las mitocondrias de varios tejidos del cuerpo, con mayor abundancia en el riñón y la próstata. Se puede encontrar en niveles más bajos en macrófagos, glándulas mamarias lactantes y cerebro. [5] La segunda isoenzima puede encontrarse en ausencia de otras enzimas del ciclo de la urea. [4]
Mecanismo
El sitio activo mantiene la L-arginina en su lugar a través de enlaces de hidrógeno entre el grupo guanidina con Glu227. Este enlace orienta la L-arginina para el ataque nucleofílico por el ion hidróxido asociado al metal en el grupo guanidina. Esto da como resultado un intermedio tetraédrico. Los iones de manganeso actúan para estabilizar tanto el grupo hidroxilo en el intermedio tetraédrico, así como el desarrollo de sp 3 par de electrones solitario en el NH 2 grupo como se forma el intermedio tetraédrico. [6]
El sitio activo de Arginase es extraordinariamente específico. [ cita requerida ] Modificar la estructura del sustrato y / o la estereoquímica reduce severamente la actividad cinética de la enzima. Esta especificidad se produce debido al elevado número de enlaces de hidrógeno entre el sustrato y la enzima; existen enlaces de hidrógeno directos o facilitados por agua, que saturan tanto las cuatro posiciones aceptoras del grupo alfa carboxilato como las tres posiciones del grupo alfa amino. La N-hidroxi-L-arginina (NOHA), un intermedio de la biosíntesis de NO, es un inhibidor moderado de la arginasa. La estructura cristalina de su complejo con la enzima revela que desplaza el ion hidróxido de puente metálico y une el grupo binuclear de manganeso. [6]
Además, el ácido 2 (S) -amino-6-boronohexónico (ABH) es un análogo de L-arginina que también crea un intermedio tetraédrico similar al formado en la catálisis del sustrato natural y es un potente inhibidor de la arginasa I humana. [7]
Papel en la respuesta sexual
La arginasa II se coexpresa con la sintasa de óxido nítrico (NO) en el tejido del músculo liso, como el músculo de los genitales tanto de hombres como de mujeres. La contracción y relajación de estos músculos se ha atribuido a la NO sintasa, que provoca una relajación rápida del tejido del músculo liso y facilita la ingurgitación del tejido necesaria para la respuesta sexual normal. Sin embargo, dado que la NO sintasa y la arginasa compiten por el mismo sustrato (L-arginina), la arginasa sobreexpresada puede afectar la actividad de la NO sintasa y la relajación del músculo liso dependiente de NO al agotar la reserva de sustrato de L-arginina que de otro modo estaría disponible para el NO sintasa. Por el contrario, la inhibición de la arginasa con ABH u otros inhibidores del ácido borónico mantendrá los niveles celulares normales de arginina, lo que permitirá una relajación muscular y una respuesta sexual normales. [8]
La arginasa es un factor de control tanto en la función eréctil masculina como en la excitación sexual femenina y, por lo tanto, es un objetivo potencial para el tratamiento de la disfunción sexual en ambos sexos. Además, complementar la dieta con L-arginina adicional disminuirá la cantidad de competencia entre la arginasa y la NO sintasa al proporcionar sustrato adicional para cada enzima. [9]
Patología
La deficiencia de arginasa generalmente se refiere a una función disminuida de la arginasa I, la isoforma hepática de la arginasa. Esta deficiencia se conoce comúnmente como hiperargininemia o arginemia . El trastorno es hereditario y autosómico recesivo. Se caracteriza por una menor actividad de la arginasa en las células hepáticas . Se considera que es el más raro de los defectos hereditarios de la ureagénesis . La deficiencia de arginasa, a diferencia de otros trastornos del ciclo de la urea, no previene por completo la ureagénesis. Una razón propuesta para la continuación de la función de la arginasa es sugerida por el aumento de la actividad de la arginasa II en los riñones de los sujetos con deficiencia de arginasa I. Los investigadores creen que la acumulación de arginina desencadena una mayor expresión de arginasa II. Las enzimas en el riñón luego catalizarán la ureagénesis, compensando un poco la disminución de la actividad de la arginasa I en el hígado. Debido a este método alternativo para eliminar el exceso de arginina y amoníaco del torrente sanguíneo, los sujetos con deficiencia de arginasa tienden a tener una esperanza de vida más larga que aquellos que tienen otros defectos del ciclo de la urea. [10]
Los síntomas del trastorno incluyen deterioro neurológico, demencia , retraso del crecimiento e hiperamonemia. Si bien algunos síntomas de la enfermedad se pueden controlar mediante restricciones dietéticas y desarrollos farmacéuticos , actualmente no existe una cura o una terapia completamente efectiva. [10]
Referencias
- ^ Di Costanzo L, Pique ME, Christianson DW (mayo de 2007). "La estructura cristalina de la arginasa humana I complejada con tiosemicarbazida revela un ligando de tiocarbonil mu-sulfuro inusual en el grupo binuclear de manganeso" . Mermelada. Chem. Soc . 129 (20): 6388–9. doi : 10.1021 / ja071567j . PMC 2593847 . PMID 17469833 .
- ^ Wu G, Morris SM (noviembre de 1998). "Metabolismo de la arginina: óxido nítrico y más allá" . La revista bioquímica . 336. (Pt 1): 1-17. doi : 10.1042 / bj3360001 . PMC 1219836 . PMID 9806879 .
- ^ Dowling DP, Di Costanzo L, Gennadios HA, Christianson DW (julio de 2008). "Evolución del pliegue de la arginasa y diversidad funcional" . Célula. Mol. Life Sci . 65 (13): 2039–55. doi : 10.1007 / s00018-008-7554-z . PMC 2653620 . PMID 18360740 .
- ^ a b Di Costanzo L, Moulin M, Haertlein M, Meilleur F, Christianson DW (septiembre de 2007). "Expresión, purificación, ensayo y estructura cristalina de arginasa I humana perdeuterada" . Archivos de Bioquímica y Biofísica . 465 (1): 82–9. doi : 10.1016 / j.abb.2007.04.036 . PMC 2018606 . PMID 17562323 .
- ^ Morris SM (2002). "Regulación de enzimas del ciclo de la urea y metabolismo de la arginina". Revisión anual de nutrición . 22 (1): 87-105. doi : 10.1146 / annurev.nutr.22.110801.140547 . PMID 12055339 .
- ^ a b Reczkowski RS, Ash DE (julio de 1994). "Arginasa de hígado de rata: mecanismo cinético, sustratos alternativos e inhibidores". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 312 (1): 31–7. doi : 10.1006 / abbi.1994.1276 . PMID 8031143 .
- ^ Cox JD, Kim NN, Traish AM, Christianson DW (noviembre de 1999). "El complejo arginasa-ácido borónico destaca un papel fisiológico en la función eréctil". Biología estructural de la naturaleza . 6 (11): 1043–7. doi : 10.1038 / 14929 . PMID 10542097 . S2CID 22808766 .
- ^ Cama E, Colleluori DM, Emig FA, Shin H, Kim SW, Kim NN, Traish AM, Ash DE, Christianson DW (julio de 2003). "Arginasa II humana: estructura cristalina y papel fisiológico en la excitación sexual masculina y femenina". Bioquímica . 42 (28): 8445–51. doi : 10.1021 / bi034340j . PMID 12859189 .
- ^ Moody JA, Vernet D, Laidlaw S, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF (septiembre de 1997). "Efectos de la administración oral a largo plazo de L-arginina sobre la respuesta eréctil de la rata". La Revista de Urología . 158 (3 Pt 1): 942–7. doi : 10.1016 / S0022-5347 (01) 64368-4 . PMID 9258123 .
- ^ a b Iyer RK, Yoo PK, Kern RM, Rozengurt N, Tsoa R, O'Brien WE, Yu H, Grody WW, Cederbaum SD (julio de 2002). "Modelo de ratón para la deficiencia de arginasa humana" . Biología Molecular y Celular . 22 (13): 4491–8. doi : 10.1128 / MCB.22.13.4491-4498.2002 . PMC 133904 . PMID 12052859 .
enlaces externos
- Arginase en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre la deficiencia de arginasa
- Firma y perfil de la familia Arginase en PROSITE