La hidrogenación asimétrica es una reacción química que agrega dos átomos de hidrógeno a una molécula objetivo (sustrato) con selectividad espacial tridimensional . Fundamentalmente, esta selectividad no proviene de la propia molécula diana, sino de otros reactivos o catalizadores presentes en la reacción. Esto permite que la información espacial (a lo que los químicos se refieren como quiralidad ) se transfiera de una molécula al objetivo, formando el producto como un enantiómero único.. La información quiral está contenida más comúnmente en un catalizador y, en este caso, la información en una sola molécula de catalizador puede transferirse a muchas moléculas de sustrato, amplificando la cantidad de información quiral presente. En la naturaleza ocurren procesos similares, donde una molécula quiral como una enzima puede catalizar la introducción de un centro quiral para dar un producto como un solo enantiómero, como los aminoácidos , que una célula necesita para funcionar. Al imitar este proceso, los químicos pueden generar muchas moléculas sintéticas novedosas que interactúan con sistemas biológicos de formas específicas, dando lugar a nuevos agentes farmacéuticos y agroquímicos . La importancia de la hidrogenación asimétrica tanto en la academia como en la industria contribuyó a que dos de sus pioneros, William Standish Knowles y Ryōji Noyori , recibieran la mitad del Premio Nobel de Química de 2001 .
Historia
En 1956, se demostró que un catalizador heterogéneo hecho de paladio depositado sobre seda producía una hidrogenación asimétrica. [1] Posteriormente, en 1968, los grupos de William Knowles y Leopold Horner publicaron de forma independiente los ejemplos de hidrogenación asimétrica utilizando catalizadores homogéneos . Si bien presentaban solo modestos excesos enantioméricos , estas primeras reacciones demostraron su viabilidad. En 1972, se logró un exceso enantiomérico del 90% y comenzó la primera síntesis industrial del fármaco L-DOPA para el Parkinson utilizando esta tecnología. [2] [3]
El campo de la hidrogenación asimétrica continuó experimentando una serie de avances notables. Henri Kagan desarrolló DIOP , una difosfina asimétrica en C 2 de fácil preparación que dio altos ee en ciertas reacciones. Ryōji Noyori introdujo los catalizadores a base de rutenio para los sustratos polares hidrogenados asimétricos, como las cetonas y los aldehídos. La introducción de ligandos P, N luego amplió aún más el alcance de los ligandos asimétricos C 2 , aunque no son fundamentalmente superiores a los ligandos quirales que carecen de simetría rotacional . [4] Hoy en día, la hidrogenación asimétrica es una metodología de rutina en química orgánica a escala industrial y de laboratorio.
La importancia de la hidrogenación asimétrica fue reconocida por el Premio Nobel de Química de 2001 otorgado a William Standish Knowles y Ryōji Noyori .
Mecanismo
Mecanismos de esfera interior
Se han propuesto dos mecanismos principales para la hidrogenación catalítica con complejos de rodio : el mecanismo insaturado y el mecanismo dihidruro . Si bien es difícil distinguir entre los dos mecanismos, la diferencia entre los dos para la hidrogenación asimétrica es relativamente poco importante ya que ambos convergen en un intermedio común antes de que se transfiera cualquier información estereoquímica a la molécula del producto. [5]
La preferencia por producir un enantiómero en lugar de otro en estas reacciones se explica a menudo en términos de interacciones estéricas entre el ligando y el sustrato proquiral . La consideración de estas interacciones ha llevado al desarrollo de diagramas de cuadrantes en los que las áreas "bloqueadas" se indican con un cuadro sombreado, mientras que las áreas "abiertas" se dejan sin rellenar. En la reacción modelada, los grupos grandes en una olefina entrante tenderán a orientarse para llenar las áreas abiertas del diagrama, mientras que los grupos más pequeños serán dirigidos a las áreas bloqueadas y la entrega de hidrógeno ocurrirá entonces a la cara posterior de la olefina, fijando el estereoquímica . Tenga en cuenta que solo se muestra una parte del ligando de fosfina quiral en aras de la claridad.
Rieles
Metales del grupo del platino
El rodio , el primer metal que se utilizó en una hidrogenación asimétrica homogénea, [6] sigue siendo ampliamente utilizado. Los objetivos para la hidrogenación asimétrica con rodio generalmente requieren un grupo de coordinación cercano a la olefina . [5] Si bien este requisito es una limitación, muchas clases de sustratos poseen tal funcionalización, por ejemplo, amidas insaturadas. [7]
La hidrogenación asimétrica de Noyori se basa en rutenio . [8] [9] El trabajo posterior se ha ampliado sobre la plantilla catalizadora original de Noyori, lo que ha llevado a la inclusión de sustratos tradicionalmente difíciles como t -butil cetonas [10] y 1-tetralonas [11] como sustratos viables para la hidrogenación con catalizadores de rutenio. La hidrogenación por transferencia basada en Ru y Ts DPEN también ha tenido éxito comercial. [12]
Los catalizadores de iridio son útiles para una serie de sustratos "no tradicionales" para los que no se han encontrado buenos catalizadores con Ru y Rh. [13] Las olefinas no funcionalizadas [14] son el caso arquetípico, pero existen otros ejemplos que incluyen cetonas [15] [16] . Una dificultad común con el catalizador a base de iridio es su tendencia a trimerizarse en solución. [16] El uso del anión no coordinante BArF 4- ha demostrado ser la solución más aplicable al problema de la agregación. [16] [17] Otras estrategias para mejorar la estabilidad del catalizador incluyen la adición de un brazo de coordinación adicional al ligando quiral, [15] aumentando el volumen estérico del ligando, [18] usando unligando dendrimérico , [19] aumentando la rigidez del ligando, [20] inmovilizando el ligando, [21] y usando sistemas heterobimetálicos (con iridio como uno de los metales). [21]
Metales básicos
El hierro es un objetivo de investigación popular para muchos procesos catalíticos, debido en gran parte a su bajo costo y baja toxicidad en relación con otros metales de transición. [22] Se han realizado métodos de hidrogenación asimétrica que utilizan hierro, aunque en términos de velocidades y selectividad, son inferiores a los catalizadores basados en metales preciosos. [23] En algunos casos, las nanopartículas estructuralmente mal definidas han demostrado ser las especies activas in situ y la modesta selectividad observada puede resultar de sus geometrías incontroladas. [24]
Clases de ligando
Ligandos de fosfina
Los ligandos quirales de fosfina , especialmente los ligandos asimétricos C 2 , son la fuente de quiralidad en la mayoría de los catalizadores de hidrogenación asimétricos. De estos, el ligando BINAP es bien conocido, como resultado de su aplicación ganadora del Premio Nobel en la hidrogenación asimétrica de Noyori . [2]
Los ligandos de fosfina quiral pueden clasificarse generalmente como mono o bidentados . Pueden clasificarse además según la ubicación del centro estereogénico: fósforo frente a los sustituyentes orgánicos. Los ligandos con un elemento de simetría C 2 han sido particularmente populares, en parte porque la presencia de dicho elemento reduce drásticamente las posibles conformaciones de unión de un sustrato a un complejo metal-ligando (lo que a menudo da como resultado una enantioselectividad excepcional). [25]
Fosfinas monodentadas
Los ligandos de tipo monofosfina estuvieron entre los primeros en aparecer en hidrogenación asimétrica, por ejemplo, el ligando CAMP. [26] La investigación continua sobre estos tipos de ligandos ha explorado ligandos con enlaces de P- alquilo y P- heteroátomo, con ligandos de P -heteroátomo como los fosfitos y fosforamiditos que generalmente logran resultados más impresionantes. [27] Las clases estructurales de ligandos que han tenido éxito incluyen aquellos basados en la estructura binaptil de MonoPHOS [28] o el sistema de anillo espiro de SiPHOS. [29] En particular, estos ligandos monodentados se pueden usar en combinación entre sí para lograr una mejora sinérgica en la enantioselectividad; [30] algo que no es posible con los ligandos de difosfina . [27]
Ligandos quirales de difosfina
Los ligandos de difosfina han recibido mucha más atención que las monofosfinas y, quizás como consecuencia, tienen una lista de logros mucho más larga. Esta clase incluye el primer ligando para lograr una alta selectividad ( DIOP ), el primer ligando que se utilizará en la síntesis asimétrica industrial ( DIPAMP [31] [32] [3] ) y el que probablemente sea el ligando quiral más conocido (BINAP). [2] Los ligandos quirales de difosfina son ahora ubicuos en hidrogenación asimétrica.
Ligandos P, N y P, O
El uso de ligandos P, N en la hidrogenación asimétrica se puede rastrear hasta el ligando de bisoxazolina simétrico C 2 . [33] Sin embargo, estos ligandos simétricos pronto fueron reemplazados por ligandos mono oxazolina cuya falta de simetría C 2 no limita en modo alguno su eficacia en la catálisis asimétrica. [34] Dichos ligandos generalmente consisten en un heterociclo que contiene nitrógeno aquiral que está funcionalizado con un brazo colgante que contiene fósforo, aunque tanto la naturaleza exacta del heterociclo como el centro de fósforo del ambiente químico ha variado ampliamente. No ha surgido una estructura única que sea consistentemente eficaz con una amplia gama de sustratos, aunque se han establecido ciertas estructuras privilegiadas (como la arquitectura fosfina-oxazolina o PHOX ). [14] [34] [35] Además, dentro de una clase de sustrato estrechamente definida, el rendimiento de los complejos metálicos con ligandos quirales P, N puede acercarse mucho a la conversión y selectividad perfectas en sistemas que de otro modo serían muy difíciles de apuntar. [36] Ciertos complejos derivados de los ligandos de PO quelantes han mostrado resultados prometedores en la hidrogenación de cetonas y ésteres α, β-insaturados. [37]
Ligandos NHC
Los ligandos basados en carbeno N- heterocíclico simple (NHC) han demostrado ser poco prácticos para la hidrogenación asimétrica.
Algunos ligandos C, N combinan un NHC con una oxazolina quiral para dar un ligando quelante. [38] [39] Los ligandos basados en NHC del primer tipo se han generado como grandes bibliotecas a partir de la reacción de bibliotecas más pequeñas de NHC y oxazolinas individuales. [38] [39] Se han aplicado catalizadores basados en NHC con un voluminoso metalociclo de siete miembros en iridio para la hidrogenación catalítica de olefinas no funcionalizadas [38] y vinil éter alcoholes con conversiones y ee en los 80 o 90. [40] El mismo sistema se ha aplicado a la síntesis de varios motivos aldol, [41] dimetil vecinal [42] y desoxipolicétido [43] , ya los propios desoxipolictidos. [44]
C 2 Jornadas Nacionales de Salud -symmetric han demostrado ser ligandos de gran utilidad para la hidrogenación asimétrica. [45]
Sustratos acíclicos
Los sustratos acíclicos insaturados ( olefinas , cetonas , enaminas iminas ) representan los sustratos proquirales más comunes. Los sustratos que son particularmente susceptibles de hidrogenación asimétrica a menudo presentan un grupo funcional polar adyacente al sitio a hidrogenar. En ausencia de este grupo funcional, la catálisis a menudo da como resultado ee bajos. Para las olefinas no funcionalizadas, el iridio con ligandos basados en P , N ) ha demostrado ser un catalizador exitoso. La utilidad del catalizador dentro de esta categoría es inusualmente limitada; en consecuencia, se han desarrollado muchas categorías diferentes de problemas catalíticos resueltos y no resueltos. Las olefinas 1,1-disustituidas, 1,2-diaril trisustituidas, 1,1,2-trialquilo y tetrasustituidas representan clases que se han investigado por separado, [46] [47] e incluso dentro de estas clases pueden existir variaciones que hacen que diferentes soluciones sean óptimas . [48]
A la inversa del caso de las olefinas, la hidrogenación asimétrica de enaminas ha favorecido a los ligandos de tipo difosfina; Se han obtenido excelentes resultados con sistemas a base de iridio y rodio. Sin embargo, incluso los mejores sistemas a menudo sufren de ee bajos y falta de generalidad. Ciertas enaminas de cetonas aromáticas derivadas de pirrolidina son susceptibles de hidrogenación asimétrica con sistemas catiónicos de fosfonito de rodio (I) y sistema de I 2 y ácido acético con valores de ee normalmente superiores al 90% y potencialmente tan altos como 99,9%. [49] Un sistema similar que utiliza iridio (I) y un ligando de fosforamidita muy relacionado es eficaz para la hidrogenación asimétrica de enaminas de tipo pirrolidina donde el doble enlace estaba dentro del anillo: en otras palabras, de dihidropirrol. [50] En ambos casos, la enantioselectividad disminuyó sustancialmente cuando el tamaño del anillo se incrementó de cinco a seis.
Iminas y cetonas
Las cetonas y las iminas son grupos funcionales relacionados, y las tecnologías efectivas para la hidrogenación asimétrica de cada uno también están estrechamente relacionadas. De estos, el sistema de rutenio-difosfina-diamina quiral de Noyori es quizás uno de los más conocidos. [51] Se puede emplear junto con una amplia gama de fosfinas y aminas (donde la amina puede ser, pero no es necesario, quiral) y se puede ajustar fácilmente para una coincidencia óptima con el sustrato objetivo, generalmente logrando excesos enantioméricos ( ee's) por encima del 90%. [52] [53]
Para los sustratos de carbonilo e imina, la coordinación η 1 de extremo a extremo puede competir con el modo η 2 . Para eta 1 sustratos -bound, el carbono de hidrógeno-aceptar se retira del catalizador y resiste hidrogenación. [54]
Los sistemas basados en ligandos de iridio / P, N también se utilizan comúnmente para la hidrogenación asimétrica de cetonas e iminas. Por ejemplo, un sistema consistente para ariliminas bencílicas usa el ligando P, N SIPHOX junto con iridio (I) en un complejo catiónico para lograr una hidrogenación asimétrica con ee> 90%. [20] Uno de los catalizadores más eficientes y efectivos jamás desarrollado para la hidrogenación asimétrica de cetonas, con un número de rotación (TON) de hasta 4.550.000 y ee de hasta 99,9%, utiliza otro sistema de iridio (I) con un ligando tridentado estrechamente relacionado. . [15]
A pesar de sus similitudes, los dos grupos funcionales no son idénticos; hay muchas áreas en las que divergen significativamente. Uno de ellos es la hidrogenación asimétrica de iminas N-no funcionalizadas para dar aminas primarias. Dichas especies pueden ser difíciles de reducir selectivamente porque tienden a existir en equilibrios complejos de tautómeros de imina y enamina , así como de isómeros ( E ) y ( Z ). [55] Un enfoque a este problema ha sido utilizar cetiminas como su sal de clorhidrato y confiar en las propiedades estéricas de los grupos alquilo o arilo adyacentes para permitir que el catalizador diferencie entre las dos caras enantiotópicas de la cetimina. [56] [57]
Sustratos aromáticos
La hidrogenación asimétrica de sustratos aromáticos (especialmente heteroaromáticos ) es un campo muy activo de investigación en curso. Los catalizadores en este campo deben lidiar con una serie de factores complicados, incluida la tendencia de los compuestos aromáticos altamente estables a resistir la hidrogenación, las capacidades potenciales de coordinación (y por lo tanto de envenenamiento del catalizador) tanto del sustrato como del producto, y la gran diversidad en los patrones de sustitución que puede estar presente en cualquier anillo aromático. [58] De estos sustratos, el éxito más consistente se ha visto con heterociclos que contienen nitrógeno, donde el anillo aromático a menudo se activa por protonación o por funcionalización adicional del nitrógeno (generalmente con un grupo protector captador de electrones). Tales estrategias son menos aplicables a heterociclos que contienen oxígeno y azufre, ya que son menos básicos y menos nucleófilos; esta dificultad adicional puede ayudar a explicar por qué existen pocos métodos efectivos para su hidrogenación asimétrica.
Quinolinas, isoquinolinas y quinoxalinas
Existen dos sistemas para la hidrogenación asimétrica de quinolinas sustituidas en 2 con rendimientos aislados generalmente superiores al 80% y valores de ee generalmente superiores al 90%. El primero es un sistema de iridio (I) / fosfina quiral / I 2 , informado por primera vez por Zhou et al. . [59] Si bien la primera fosfina quiral utilizada en este sistema fue MeOBiPhep, las iteraciones más recientes se han centrado en mejorar el rendimiento de este ligando. Con este fin, los sistemas utilizan fosfinas (o ligandos relacionados) con mejor estabilidad al aire, [60] reciclabilidad, [60] facilidad de preparación, [61] menor carga de catalizador [19] [62] y el papel potencial de los aditivos de fosfina aquiral. [63] En octubre de 2012 no parece haberse propuesto ningún mecanismo, aunque se ha documentado tanto la necesidad de I 2 o un sustituto de halógeno como el posible papel del N heteroaromático en ayudar a la reactividad. [58]
El segundo es un sistema de hidrogenación de transferencia organocatalítica basado en ésteres de Hantzsch y un ácido de Brønsted quiral . En este caso, los autores prevén un mecanismo en el que la isoquinolina se protona alternativamente en un paso de activación y luego se reduce mediante la adición conjugada de hidruro del éster de Hantzsch. [64]
Gran parte de la química de hidrogenación asimétrica de las quinoxalinas está estrechamente relacionada con la de las quinolinas estructuralmente similares . Efectiva (y eficiente) se pueden obtener resultados con una IR (I) / phophinite / I 2 sistema [65] y un sistema de organocatalítica a base de éster Hantzsh, [66] ambos de los cuales son similares a los sistemas discutido anteriormente con respecto a quinolinas .
Piridinas
Las piridinas son sustratos muy variables para la reducción asimétrica (incluso en comparación con otros heteroaromáticos), ya que cinco centros de carbono están disponibles para la sustitución diferencial en el anillo inicial. En octubre de 2012, no parece existir ningún método que pueda controlar los cinco, aunque existe al menos un método razonablemente general.
El método más general de hidrogenación asimétrica de piridina es en realidad un método heterogéneo, donde la asimetría se genera a partir de una oxazolidinona quiral unida a la posición C2 de la piridina. La hidrogenación de tales piridinas funcionalizadas sobre varios catalizadores metálicos heterogéneos diferentes dio la piperidina correspondiente con los sustituyentes en las posiciones C3, C4 y C5 en una geometría todo cis , con alto rendimiento y excelente enantioselectividad. El auxiliar de oxazolidinona también se escinde convenientemente en las condiciones de hidrogenación. [67]
Los métodos diseñados específicamente para la hidrogenación de piridina 2-sustituida pueden involucrar sistemas asimétricos desarrollados para sustratos relacionados como quinolinas 2-sustituidas y quinoxalinas. Por ejemplo, un sistema de iridio (I) \ fosfina quiral \ I 2 es eficaz en la hidrogenación asimétrica de 2-piridinios activados (alquilados) [68] o ciertas piridinas fusionadas con ciclohexanona. [69] De manera similar, la catálisis ácida quiral de Brønsted con un éster de Hantzsh como fuente de hidruro es eficaz para algunas 2-alquil piridinas con sustitución de activación adicional. [70]
Indoles
La hidrogenación asimétrica de los indoles se centró inicialmente en los indoles protegidos con N , donde el grupo protector podría servir tanto para activar el heterociclo a la hidrogenación como como un sitio de coordinación secundario para el metal. El trabajo posterior permitió que los indoles desprotegidos fueran dirigidos a través de la activación del indol con ácido de Brønsted.
En el informe inicial sobre hidrogenación asimétrica de indol, los indoles N -acetil 2-sustituidos podrían protegerse con altos rendimientos y ee de 87-95%. Los indoles 3-sustituidos tuvieron menos éxito, con la hidrólisis del grupo protector superando la hidrogenación del indol. [71] El cambio a un grupo protector de N -tosilo inhibió la reacción de hidrólisis y permitió que los indoles sustituidos en 2 y 3 se hidrogenaran con alto rendimiento y ee. [72] [73] El problema con ambos métodos, sin embargo, es que N -acetil y N grupos tosil requieren condiciones de escisión duras que podrían ser incompatibles con sustratos complejos. El uso de un grupo N -Boc fácilmente escindido aliviaría este problema, y pronto se desarrollaron métodos altamente efectivos para la hidrogenación asimétrica de tales indoles (tanto sustituidos en 2 como en 3). [74] [75]
A pesar de estos avances en la hidrogenación asimétrica de indoles protegidos, se puede obtener una considerable simplicidad operativa eliminando el grupo protector por completo. Esto se ha logrado con sistemas catalíticos que utilizan ácidos de Brønsted para activar el indol. El sistema inicial utilizó un sistema Pd (TFA) 2 / H8-BINAP para lograr la hidrogenación cis enantioselectiva de indoles 2,3 y 2 sustituidos con alto rendimiento y excelente ee. Un proceso similar, en el que la alquilación secuencial de Friedel-Crafts y la hidrogenación asimétrica se producen en un recipiente, permiten preparar selectivamente indolinas asimétricas sustituidas en 2,3 a partir de indoles sustituidos en 2 con rendimientos igualmente altos y ee. [76] [77]
También existe un método organocatalítico prometedor para la hidrogenación asimétrica de indoles 2,3-sustituidos utilizando una base de Lewis quiral, aunque los ee observados no son del todo equivalentes a los de las hidrogenaciones basadas en metales. [76]
Pirrol
Hasta ahora ha resultado difícil lograr la conversión completa de pirroles en pirrolidinas mediante hidrogenación asimétrica, observándose a menudo productos de hidrogenación parcial. [78] [79] Es posible una reducción enantioselectiva completa, y el resultado depende tanto del sustrato inicial como del método.
La hidrogenación asimétrica de pirroles 2,3,5-sustituidos se logró mediante el reconocimiento de que dichos sustratos tienen el mismo patrón de sustitución que los indoles 2-sustituidos, y un sistema de hidrogenación asimétrico que sea efectivo para uno de estos sustratos podría serlo para ambos. Dicho análisis condujo al desarrollo de un sistema de base rutenio (I) / fosfina / amina para pirrol N -Boc 2,3,5 sustituidos que pueden dar dihidro o tetrahidropirrol (pirrolidinas), dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes pirrol. . Un patrón de sustitución totalmente fenilo conduce a dihidropirrol con un rendimiento muy alto (> 96%) y una enantioselectividad esencialmente perfecta. El acceso al dihidropirrol completamente cis completamente hidrogenado puede ser entonces accesible mediante hidrogenación heterogénea diastereoselectiva. La sustitución de alquilo puede conducir a dihidro o tetrahidropirrol, aunque los rendimientos (> 70%) y las enantioselectividades (a menudo> 90%) generalmente permanecen altos. La regioselectividad en ambos casos parece estar gobernada por estéricos, siendo el doble menos sustituido preferentemente hidrogenado. [78]
Los 2,5-pirroles no protegidos también se pueden hidrogenar asimétricamente mediante un método catalizado con ácido de Brønsted / Pd (II) / fosfina quiral, para dar las correspondientes 1- pirrolinas 2,5-disustituidas con un rendimiento de aproximadamente 70-80% y 80-90 % ee. [79]
Heterociclos que contienen oxígeno
Hasta ahora, la hidrogenación asimétrica de furanos y benzofuranos ha demostrado ser un desafío. [80] Algunos complejos Ru-NHC catalizan hidrogenaciones asimétricas de benzofuranos [81] y furanos. [82] con altos niveles de enantioinducción.
Heterociclos que contienen azufre
Como es el caso de los heterociclos que contienen oxígeno, la hidrogenación asimétrica de compuestos en los que el azufre es parte del sistema de enlace pi insaturado inicial hasta ahora parece estar limitada a tiofenos y benzotiofenos . El enfoque clave para la hidrogenación asimétrica de estos heterociclos implica un catalizador de rutenio (II) y carbeno N- heterocíclico (NHC) quiral, C 2 simétrico . Este sistema parece poseer una excelente selectividad (ee> 90%) y una diastereoselectividad perfecta (todo cis ) si el sustrato tiene un anillo de fenilo fusionado (o unido directamente) pero produce solo un producto racémico en todos los demás casos probados. [83]
Catálisis heterogénea
No se ha comercializado ningún catalizador heterogéneo para hidrogenación asimétrica.
La primera hidrogenación asimétrica se centró en el paladio depositado sobre un soporte de seda. Los alcaloides de la cinchona se han utilizado como modificadores quirales para la hidrogenación de enantioselectividad. [84]
Una técnica alternativa y que permite un mayor control sobre las propiedades estructurales y electrónicas de los sitios catalíticos activos es la inmovilización de catalizadores que han sido desarrollados para catálisis homogénea sobre un soporte heterogéneo. La unión covalente del catalizador a un polímero u otro soporte sólido es quizás más común, aunque la inmovilización del catalizador también se puede lograr mediante adsorción sobre una superficie, intercambio iónico o incluso encapsulación física. Un inconveniente de este enfoque es la posibilidad de que la proximidad del soporte cambie el comportamiento del catalizador, reduciendo la enantioselectividad de la reacción. Para evitar esto, el catalizador a menudo se une al soporte mediante un enlazador largo, aunque se conocen casos en los que la proximidad del soporte puede mejorar realmente el rendimiento del catalizador. [84]
El enfoque final implica la construcción de MOF que incorporan sitios de reacción quirales de varios componentes diferentes, que pueden incluir ligandos orgánicos quirales y aquirales, iones metálicos estructurales, iones metálicos catalíticamente activos y / o núcleos organometálicos catalíticamente activos preensamblados. [85] Uno de ellos involucró catalizadores a base de rutenio . Tan solo el 0,005% en moles de dichos catalizadores resultó suficiente para lograr la hidrogenación asimétrica de las aril cetonas, aunque las condiciones habituales presentaban un 0,1% en moles de catalizador y daban como resultado un exceso enantiomérico del 90,6 al 99,2%. [86]
Aplicaciones industriales
La investigación de Knowles sobre la hidrogenación asimétrica y su aplicación a la síntesis a escala de producción de L-Dopa [3] dio a la hidrogenación asimétrica un fuerte comienzo en el mundo industrial. Una revisión de 2001 indicó que la hidrogenación asimétrica representaba el 50% de la escala de producción, el 90% de la escala piloto y el 74% de los procesos catalíticos y enantioselectivos a escala de banco en la industria, con la salvedad de que los métodos catalíticos asimétricos en general aún no se usaban ampliamente. [87]
El éxito de la hidrogenación asimétrica en la industria [88] se puede ver en una serie de casos específicos en los que el reemplazo de los métodos basados en la resolución cinética ha dado como resultado mejoras sustanciales en la eficiencia del proceso. Por ejemplo, el Grupo Catalysis de Roche pudo lograr la síntesis de ( S , S ) -Ro 67-8867 con un rendimiento general del 53%, un aumento dramático por encima del 3.5% que se logró en la síntesis basada en resolución. [89] La síntesis de Roche de mibefradil también se mejoró reemplazando la resolución con hidrogenación asimétrica, reduciendo el recuento de pasos en tres y aumentando el rendimiento de un intermedio clave al 80% del 70% original. [90]
Referencias
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