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Atomoxetina
Estructura de atomoxetina.svg
Atomoxetina modelo de bola y palo.png
Datos clinicos
Nombres comercialesStrattera, otros
Otros nombres( R ) - N -Metil-3-fenil-3- ( o -toliloxi) propan-1-amina
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa603013
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad63 a 94% [2] [3] [4]
Enlace proteico98% [2] [3] [4]
MetabolismoHígado , a través de CYP2D6 [2] [3] [4]
Vida media de eliminación4.5-19 horas [2] [3] [4] [5] [6]
ExcreciónRiñón (80%) y fecal (17%) [2] [3] [4]
Identificadores
  • (3 R ) - N -metil-3- (2-metilfenoxi) -3-fenil-propan-1-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
  • ChEMBL641 chequeY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID9044297
Tarjeta de información ECHA100.120.306
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 21 N O
Masa molar255,361  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • CC1 = C (C = CC = C1) O [C @ H] (CCNC) C2 = CC = CC = C2
InChI
  • EnChI = 1S / C17H21NO / c1-14-8-6-7-11-16 (14) 19-17 (12-13-18-2) 15-9-4-3-5-10-15 / h3- 11,17-18H, 12-13H2,1-2H3 / t17- / m1 / s1 chequeY
  • Clave: VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

La atomoxetina , que se vende bajo la marca Strattera , entre otros, es un medicamento que se usa para tratar el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). [7] Puede usarse solo o junto con psicoestimulantes . [8] [9] El uso de atomoxetina solo se recomienda para quienes tienen al menos seis años de edad. [7] Se toma por vía oral. [7] Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2002. [7] En 2018, fue el 162º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de 3  millones de recetas. [10] [11]

Los efectos secundarios comunes de la atomoxetina incluyen dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas, cansancio y mareos. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , problemas hepáticos, accidente cerebrovascular , psicosis , problemas cardíacos, suicidio y agresión. [7] [12] Hay una falta de datos sobre su seguridad durante el embarazo ; a partir de 2019, su seguridad durante el embarazo y para su uso durante la lactancia no es segura. [13] [14]

La atomoxetina es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y se cree que actúa aumentando los niveles de noradrenalina y dopamina en el cerebro. [7] [5]

Usos médicos [ editar ]

Trastorno por déficit de atención con hiperactividad [ editar ]

La atomoxetina está aprobada para su uso en niños, adolescentes y adultos. [15] Sin embargo, su eficacia no se ha estudiado en niños menores de seis años. [3] Su principal ventaja sobre los tratamientos estimulantes estándar para el TDAH es que tiene poco potencial de abuso conocido. [3] Si bien se ha demostrado que reduce significativamente los síntomas de inatención e hiperactividad , las respuestas fueron más bajas que la respuesta a los estimulantes. Además, el 40% de los participantes que fueron tratados con atomoxetina experimentaron síntomas residuales de TDAH. [dieciséis]

Si bien su eficacia puede ser menor que la de los medicamentos estimulantes, [17] hay alguna evidencia de que puede usarse en combinación con estimulantes. [8] Los médicos pueden recetar no estimulantes, incluida la atomoxetina, cuando una persona tiene efectos secundarios molestos de los estimulantes; cuando un estimulante no fue eficaz; en combinación con un estimulante para aumentar la eficacia; [18] [19] o cuando existe preocupación sobre el potencial de abuso de psicoestimulantes en un paciente con antecedentes de trastorno por consumo de drogas .

A diferencia de los agonistas de los receptores adrenérgicos α 2 como la guanfacina y la clonidina , el uso de atomoxetina se puede interrumpir abruptamente sin que se observen efectos de interrupción significativos. [3]

Los efectos terapéuticos iniciales de la atomoxetina suelen tardar de 2 a 4 semanas en manifestarse. [2] Es posible que se requieran de 2 a 4 semanas más para que se observen los efectos terapéuticos completos. [20] La dosis diaria total máxima recomendada en niños y adolescentes de más de 70 kg y adultos es de 100 mg. [15]

Otro [ editar ]

La atomoxetina puede usarse en personas con TDAH y trastorno bipolar, aunque dicho uso no ha sido bien estudiado. [21] También se han observado algunos beneficios en personas con TDAH y autismo . [22]

Contraindicaciones [ editar ]

Las contraindicaciones incluyen: [3]

  • Hipersensibilidad a la atomoxetina o cualquiera de los ingredientes inactivos del producto.
  • Enfermedad cardiovascular sintomática que incluye:
Moderada a severa hipertensión
- fibrilación auricular
- aleteo auricular
- taquicardia ventricular
- fibrilación ventricular
- aleteo ventricular
arteriosclerosis avanzada
  • Trastornos cardiovasculares graves.
  • Feocromocitoma
  • Tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa
  • Glaucoma de ángulo estrecho
  • Metabolizadores lentos (debido al metabolismo de la atomoxetina por CYP2D6 )

Efectos adversos [ editar ]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas, cansancio y mareos. [7] Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema , problemas hepáticos, accidente cerebrovascular , psicosis , problemas cardíacos, suicidio y agresión. [7] [12] Un metanálisis de 2020 encontró que la atomoxetina se asoció con anorexia , pérdida de peso e hipertensión , calificándola como un "agente potencialmente menos preferido según la seguridad" para el tratamiento del TDAH. [23] A partir de 2019, la seguridad durante el embarazo y la lactancia no está clara; [13]una revisión de 2018 indicó que, "[b] ebido a la falta de datos, el médico tratante debe considerar suspender el tratamiento con atomoxetina en mujeres con TDAH durante el embarazo". [14]

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha emitido una advertencia de recuadro negro para conductas / ideas suicidas. [4] Se han emitido advertencias similares en Australia. [3] [24] A diferencia de los medicamentos estimulantes, la atomoxetina no tiene riesgo de abuso o el potencial de causar efectos de abstinencia en la interrupción abrupta. [3]

Incidencia de efectos adversos: [3] [4] [25] [26]

Los efectos adversos muy frecuentes (> 10% de incidencia) incluyen:

  • Náuseas (26%)
  • Xerostomía (boca seca) (20%)
  • Pérdida de apetito (16%)
  • Insomnio (15%)
  • Fatiga (10%)
  • Dolor de cabeza
  • Tos
  • Vómitos (en niños y adolescentes)

Los efectos adversos frecuentes (incidencia del 1 al 10%) incluyen:

  • Estreñimiento (8%)
  • Mareos (8%)
  • Disfunción eréctil (8%)
  • Somnolencia (somnolencia) (8%)
  • Dolor abdominal (7%)
  • Vacilación urinaria (6%)
  • Taquicardia (frecuencia cardíaca alta) (5-10%)
  • Hipertensión (presión arterial alta) (5 a 10%)
  • Irritabilidad (5%)
  • Sueños anormales (4%)
  • Dispepsia (4%)
  • Trastorno de la eyaculación (4%)
  • Hiperhidrosis (aumento anormal de la sudoración) (4%)
  • Vómitos (4%)
  • Sofocos (3%)
  • Parestesia (sensación de hormigueo, cosquilleo, etc.) (3%)
  • Trastorno menstrual (3%)
  • Pérdida de peso (2%)
  • Depresión
  • Dolor de cabeza por sinusitis
  • Dermatitis
  • Cambios de humor

Los efectos adversos poco frecuentes (incidencia del 0,1% al 1%) incluyen:

  • Eventos relacionados con el suicidio
  • Hostilidad
  • Labilidad emocional
  • Agresión
  • Psicosis
  • Síncope (desmayo)
  • Temblor
  • Migraña
  • Hipoestesia
  • Embargo
  • Palpitaciones
  • Taquicardia sinusal
  • Prolongación del intervalo QT
  • Aumento de la bilirrubina en sangre
  • Reacciones alérgicas

Efectos adversos raros (incidencia de 0,01 a 0,1%) que incluyen:

  • El fenómeno de Raynaud
  • Pruebas de función hepática anormales / aumentadas
  • Ictericia
  • Hepatitis
  • Daño hepático
  • Insuficiencia hepática aguda
  • Retención urinaria
  • Priapismo [27]
  • Dolor genital masculino

Sobredosis [ editar ]

La atomoxetina es relativamente no tóxica en sobredosis. Las sobredosis de un solo fármaco que implican más de 1500 mg de atomoxetina no han provocado la muerte. [3] Los síntomas más comunes de una sobredosis incluyen: [3]

  • Síntomas gastrointestinales
  • Somnolencia
  • Mareo
  • Temblor
  • Comportamiento anormal
  • Hiperactividad
  • Agitación
  • Boca seca
  • Taquicardia
  • Hipertensión
  • Midriasis

Síntomas menos comunes: [3]

  • Convulsiones
  • Prolongación del intervalo QTc

El tratamiento recomendado para la sobredosis de atomoxetina incluye el uso de carbón activado para evitar una mayor absorción del fármaco. [3]

Interacciones [ editar ]

La atomoxetina es un sustrato de CYP2D6 . Se ha demostrado que el tratamiento concomitante con un inhibidor de CYP2D6 como bupropión , fluoxetina o paroxetina aumenta la atomoxetina plasmática en un 100% o más, así como los niveles de N -desmetilatomoxetina y disminuyen los niveles plasmáticos de 4-hidroxiatomoxetina en un grado similar. [28] [29] [30]

La atomoxetina se ha encontrado que inhiben directamente hERG corrientes de potasio con un IC 50 de 6,3 M, que tiene el potencial de causar arritmia . [29] [31] Se notificó prolongación del intervalo QT con atomoxetina en dosis terapéuticas y en sobredosis; Se sugiere que la atomoxetina no se use con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT , concomitantemente con inhibidores de CYP2D6, y se debe tener precaución para usar en metabolizadores lentos. [29]

Otras interacciones medicamentosas notables incluyen: [3]

  • Agentes antihipertensivos , debido a que la atomoxetina actúa como simpaticomimético indirecto.
  • -Acción indirecta simpatomiméticos , tales como pseudoefedrina , inhibidores de la recaptación de norepinefrina , o inhibidores de la MAO
  • Simpaticomiméticos de acción directa, como la fenilefrina u otros agonistas de los receptores adrenérgicos α 1 , incluidos los presores como la dobutamina o la isoprenalina y los agonistas de los receptores adrenérgicos β 2
  • Fármacos altamente unidos a proteínas plasmáticas: la atomoxetina tiene el potencial de desplazar estos fármacos de las proteínas plasmáticas que pueden potenciar sus efectos adversos o tóxicos. In vitro , la atomoxetina no afecta la unión a proteínas plasmáticas de aspirina , desipramina , diazepam , paroxetina , fenitoína o warfarina [5] [32]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Atomoxetina (y metabolitos) [33] [34]
SitioATX4-OH-ATXN-DM-ATX
SERT7743DAKOTA DEL NORTE
NETO5392
DAT1,451DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5-HT 1A> 1000DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5-HT 1B> 1000DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5-HT 1D> 1000DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5-HT 22.0001.0001.700
5-HT 6> 1000DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
5-HT 7> 1000DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
α 111,40020.00019.600
α 2A29.800> 30.000> 10,000
β 118.00056,10032,100
M 1> 100.000> 100.000> 100.000
M 2> 100.000> 100.000> 100.000
D 1> 10,000> 10,000> 10,000
D 2> 10,000> 10,000> 10,000
H 112,100> 100.000> 100.000
MORDAKOTA DEL NORTE422DAKOTA DEL NORTE
INSECTODAKOTA DEL NORTE300DAKOTA DEL NORTE
KORDAKOTA DEL NORTE95DAKOTA DEL NORTE
σ 1> 1000DAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
GABA A200> 30.000> 10,000
NMDA3.470 unaDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
K ir 3.1 / 3.210,900 bDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
K ir 3.212,400 bDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
K ir 3.1 / 3.46.500 bDAKOTA DEL NORTEDAKOTA DEL NORTE
hERG6.30020.0005.710
Los valores son K i (nM). Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. Todos los valores son para receptores humanos a menos que se especifique lo contrario. una corteza de rata. b Ovocitos de Xenopus . Fuentes adicionales: [35] [36] [5] [32]

La atomoxetina inhibe el transportador presináptico de norepinefrina (NET), lo que evita la recaptación de norepinefrina en todo el cerebro e inhibe la recaptación de dopamina en regiones específicas del cerebro como la corteza prefrontal, donde la expresión del transportador de dopamina (DAT) es mínima. [5] En ratas, la atomoxetina aumentó las concentraciones de catecolaminas de la corteza prefrontal sin alterar los niveles de dopamina en el cuerpo estriado o el núcleo accumbens ; en contraste, se encontró que el metilfenidato , un inhibidor de la recaptación de dopamina , aumentaba los niveles de dopamina prefrontal, estriado y accumbal en el mismo grado.[35] En ratones, también se encontró que la atomoxetina aumenta los niveles de catecolaminas prefrontales sin afectar los niveles del estriado o accumbal. [37]

El estado de la atomoxetina como inhibidor del transportador de serotonina (SERT) a dosis clínicas en humanos es incierto. Un estudio de imágenes de PET en monos rhesus encontró que la atomoxetina ocupaba> 90% y> 85% de NET y SERT neurales, respectivamente. [38] Sin embargo, tanto los estudios de microdiálisis en ratones como en ratas no han logrado encontrar un aumento de la serotonina extracelular en la corteza prefrontal después del tratamiento con atomoxetina aguda o crónica. [35] [37] Respaldando la selectividad de la atomoxetina, un estudio en humanos no encontró efectos sobre la captación de serotonina plaquetaria (un marcador de inhibición de SERT) y la inhibición de los efectos presores de tiramina(un marcador de inhibición de NET). [39]

Se ha descubierto que la atomoxetina actúa como un antagonista del receptor de NMDA en neuronas corticales de rata a concentraciones terapéuticas. [40] [41] Causa un bloqueo de canal abierto dependiente del uso y su sitio de unión se superpone con el sitio de unión de Mg 2+ . [40] [41] La capacidad de la atomoxetina para aumentar la tasa de activación de la corteza prefrontal en ratas anestesiadas no podría bloquearse con antagonistas de los receptores adrenérgicos D 1 o α 2 , pero podría potenciarse con NMDA o un antagonista del receptor adrenérgico α 1 , lo que sugiere una presencia glutaminérgica. mecanismo. [42] En ratas Sprague Dawley, la atomoxetina reduce el contenido de proteína NR2B sin alterar los niveles de transcripción. [43] La función aberrante del glutamato y del receptor de NMDA se ha relacionado con la etiología del TDAH . [44] [45]

La atomoxetina también inhibe de forma reversible las corrientes GIRK en los ovocitos de Xenopus de una manera dependiente de la concentración, independiente del voltaje e independiente del tiempo. [46] Los canales iónicos K ir 3.1 / 3.2 se abren aguas abajo de la estimulación M 2 , α 2 , D 2 y A 1 , así como otros receptores acoplados a G i . [46] Las concentraciones terapéuticas de atomoxetina están dentro del rango de interacción con GIRK, especialmente en metabolizadores lentos de CYP2D6. [46] No se sabe si esto contribuye a los efectos terapéuticos de la atomoxetina en el TDAH.

Se ha encontrado que la 4-hidroxiatomoxetina, el principal metabolito activo de la atomoxetina en los metabolizadores rápidos del CYP2D6, tiene una afinidad submicromolar por los receptores opioides , actuando como antagonista en los receptores opioides μ y como agonista parcial en los receptores opioides κ . [36] No se sabe si esta acción en el receptor opioide kappa conduce a efectos adversos relacionados con el SNC.

Farmacocinética [ editar ]

La atomoxetina administrada por vía oral se absorbe rápida y completamente. [5] El metabolismo de primer paso por el hígado depende de la actividad de CYP2D6 , lo que resulta en una biodisponibilidad absoluta del 63% para los metabolizadores rápidos y del 94% para los metabolizadores lentos . [5] La concentración plasmática máxima se alcanza en 1 a 2 horas. [5] Si se toma con alimentos, la concentración plasmática máxima disminuye entre un 10 y un 40% y retrasa la t max en 1 hora. [5] Los fármacos que afectan el pH gástrico no tienen ningún efecto sobre la biodisponibilidad oral. [15]

La atomoxetina tiene un volumen de distribución de 0,85 L / kg, con una distribución limitada en los glóbulos rojos. [5] Se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (98,7%), principalmente a la albúmina, junto con la glucoproteína ácida α 1 (77%) y la IgG (15%). [5] [32] Su metabolito N -desmetilatomoxetina se une en un 99,1% a las proteínas plasmáticas, mientras que la 4-hidroxiatomoxetina solo se une en un 66,6%. [5]

La vida media de la atomoxetina varía ampliamente entre individuos, con un rango promedio de 4.5 a 19 horas. [5] [6] Dado que la atomoxetina es metabolizada por CYP2D6, la exposición puede aumentar 10 veces en los metabolizadores lentos de CYP2D6. [6]

La atomoxetina, N -desmetilatomoxetina y 4-hidroxiatomoxetina producen una inhibición mínima o nula de CYP1A2 y CYP2C9 , pero inhiben CYP2D6 en microsomas hepáticos humanos en concentraciones entre 3.6-17 μmol / L. [ cita requerida ] Las concentraciones plasmáticas de 4-hidroxiatomoxetina y N -desmetilatomoxetina en estado de equilibrio son 1.0% y 5% de la atomoxetina en metabolizadores rápidos CYP2D6, y son 5% y 45% de atomoxetina en metabolizadores lentos CYP2D6. [15]

La atomoxetina se excreta inalterada en la orina a <3% tanto en metabolizadores rápidos como lentos de CYP2D6, y> 96% y 80% de la dosis total se excreta en orina, respectivamente. [5] Las fracciones excretadas en la orina como 4-hidroxiatomoxetina y su glucurónido representan el 86% de una dosis dada en los metabolizadores rápidos, pero solo el 40% en los metabolizadores lentos. [5] Los metabolizadores lentos del CYP2D6 excretan mayores cantidades de metabolitos menores, a saber, N -desmetilatomoxetina y 2-hidroximetilatomoxetina y sus conjugados . [5]

Principales metabolitos de la atomoxetina en humanos. [5]

Farmacogenómica [ editar ]

Se ha descubierto que los adultos chinos homocigotos para el alelo CYP2D6 * 10 hipoactivo exhiben AUC dos veces más altas y concentraciones plasmáticas máximas 1.5 veces más altas en comparación con los metabolizadores rápidos. [5]

De manera similar, se ha encontrado que los hombres japoneses homocigotos para CYP2D6 * 10 experimentan un AUC dos veces mayor en comparación con los metabolizadores rápidos. [5]

Química [ editar ]

La atomoxetina, o (-) - metil [(3 R ) -3- (2-metilfenoxi) -3-fenilpropilamina, es un polvo granular blanco que es muy soluble en agua.

  • Cápsula Strattera 60 mg dorso

  • Parte delantera de la cápsula Strattera de 60 mg con el logotipo de Lilly

Síntesis [ editar ]

Síntesis original de atomoxetina, patentada por Eli Lilly and Company [47] [48]

Detección en fluidos biológicos [ editar ]

La atomoxetina puede cuantificarse en plasma, suero o sangre completa para distinguir los metabolizadores lentos de los que reciben el fármaco de forma terapéutica, para confirmar el diagnóstico en posibles víctimas de intoxicación o para ayudar en la investigación forense en caso de sobredosis mortal. [49]

Historia [ editar ]

La atomoxetina se fabrica, comercializa y vende en los Estados Unidos como la sal de clorhidrato (atomoxetina HCl) bajo la marca Strattera por Eli Lilly and Company , la compañía original que presentó la patente y actual propietario de la patente estadounidense. La atomoxetina estaba inicialmente destinada a ser desarrollada como un antidepresivo, pero se encontró que no era lo suficientemente eficaz para tratar la depresión. Sin embargo, se descubrió que era eficaz para el TDAH y fue aprobado por la FDA en 2002 para el tratamiento del TDAH. Su patente expiró en mayo de 2017. [50] El 12 de agosto de 2010, Lilly perdió una demanda que impugnaba su patente sobre Strattera, aumentando la probabilidad de una entrada más temprana de un genérico en el mercado estadounidense. [51]El 1 de septiembre de 2010, Sun Pharmaceuticals anunció que comenzaría a fabricar un genérico en los Estados Unidos. [52] Sin embargo, en una conferencia telefónica del 29 de julio de 2011, el presidente de Sun Pharmaceutical declaró que "Lilly ganó ese litigio en apelación, así que creo que [el Strattera genérico] está aplazado". [53]

En 2017, la FDA aprobó la producción genérica de atomoxetina por cuatro compañías farmacéuticas. [54]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombres de marca [ editar ]

En la India, la atomoxetina se vende bajo marcas comerciales que incluyen Axetra, Axepta, Attera, Tomoxetin y Attentin. En Australia, Portugal, Italia y Rumania, la atomoxetina se vende bajo la marca Strattera. En Irán, la atomoxetina se vende bajo marcas comerciales que incluyen Stramox. En 2017, se aprobó una versión genérica en Estados Unidos. [54]

Investigación [ editar ]

Se ha sugerido que la atomoxetina podría ser un complemento útil en personas con depresión mayor , particularmente en casos con TDAH concomitante. [55]

Referencias [ editar ]

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Lectura adicional [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • "Atomoxetina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Strattera (Atomoxetine) - Estudios publicados" . Druglib .