El citocromo P450 2D6 ( CYP2D6 ) es una enzima que en humanos está codificada por el gen CYP2D6 . CYP2D6 se expresa principalmente en el hígado . También se expresa altamente en áreas del sistema nervioso central , incluida la sustancia negra .
CYP2D6 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CYP2D6 , CPD6, CYP2D, CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2, CYP2D8P2, CYP2DL1, CYPIID6, P450-DB1, P450C2D, P450DB1, citocromo P450 familia 2 subfamilia D miembro P450 6, citocromo P450 familia 2 subfamilia D miembro P450 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 124030 HomoloGene : 133550 GeneCards : CYP2D6 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 22: 42,13 - 42,13 Mb | n / A | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [2] | n / A | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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CYP2D6, un miembro del sistema de oxidasa de función mixta del citocromo P450 , es una de las enzimas más importantes involucradas en el metabolismo de los xenobióticos en el cuerpo. En particular, CYP2D6 es responsable del metabolismo y eliminación de aproximadamente el 25% de los fármacos usados clínicamente, mediante la adición o eliminación de ciertos grupos funcionales , específicamente, hidroxilación , desmetilación y desalquilación . [3] CYP2D6 también activa algunos profármacos . Esta enzima también metaboliza varias sustancias endógenas, como hidroxitriptaminas , neuroesteroides y tanto m- tiramina como p- tiramina que CYP2D6 metaboliza en dopamina en el cerebro y el hígado. [3] [4]
Existe una variación considerable en la eficiencia y la cantidad de enzima CYP2D6 producida entre individuos. Por lo tanto, para los fármacos que son metabolizados por CYP2D6 (es decir, son sustratos de CYP2D6 ), ciertos individuos eliminarán estos fármacos rápidamente (metabolizadores ultrarrápidos) mientras que otros lentamente (metabolizadores lentos). Si un fármaco se metaboliza demasiado rápido, puede disminuir la eficacia del fármaco, mientras que si el fármaco se metaboliza demasiado lentamente, puede producirse toxicidad. [5] Por lo tanto, es posible que deba ajustarse la dosis del fármaco para tener en cuenta la velocidad a la que es metabolizado por CYP2D6. [6]
Otros fármacos pueden funcionar como inhibidores de la actividad de CYP2D6 o como inductores de la expresión de la enzima CYP2D6 que conducirán a una disminución o aumento de la actividad de CYP2D6, respectivamente. Si dicho fármaco se toma al mismo tiempo que un segundo fármaco que es un sustrato de CYP2D6, el primer fármaco puede afectar la velocidad de eliminación del segundo a través de lo que se conoce como interacción fármaco-fármaco . [5]
Gene
El gen se encuentra cerca de dos pseudogenes del citocromo P450 en el cromosoma 22q13.1. Alternativamente, se han encontrado variantes de transcripción empalmadas que codifican diferentes isoformas para este gen. [7]
Variabilidad de genotipo / fenotipo
CYP2D6 muestra la mayor variabilidad fenotípica entre los CYP, en gran parte debido al polimorfismo genético . El genotipo explica la función CYP2D6 normal, reducida e inexistente en los sujetos. Actualmente se dispone de pruebas farmacogenómicas para identificar pacientes con variaciones en el alelo CYP2D6 y se ha demostrado que tienen un uso generalizado en la práctica clínica. [8] La función CYP2D6 en cualquier tema en particular puede describirse como una de las siguientes: [9]
- metabolizador lento - función CYP2D6 escasa o nula
- metabolizadores intermedios: metabolizan los fármacos a una velocidad entre los metabolizadores lentos y rápidos
- metabolizador extenso - función normal de CYP2D6
- metabolizador ultrarrápido: se expresan múltiples copias del gen CYP2D6 , por lo que se produce una función CYP2D6 mayor de lo normal
El fenotipo CYP2D6 de un paciente a menudo se determina clínicamente mediante la administración de debrisoquina (un sustrato selectivo de CYP2D6) y el posterior ensayo de concentración plasmática del metabolito debrisoquina (4-hidroxidobrisoquina). [10]
El tipo de función CYP2D6 de un individuo puede influir en la respuesta de la persona a diferentes dosis de fármacos que metaboliza CYP2D6. La naturaleza del efecto sobre la respuesta al fármaco depende no sólo del tipo de función del CYP2D6, sino también del grado en que el procesamiento del fármaco por el CYP2D6 da como resultado una sustancia química que tiene un efecto similar, más fuerte o más débil que el fármaco original, o ningún efecto en absoluto. Por ejemplo, si CYP2D6 convierte un fármaco que tiene un efecto fuerte en una sustancia que tiene un efecto más débil, entonces los metabolizadores lentos (función CYP2D6 débil) tendrán una respuesta exagerada al fármaco y efectos secundarios más fuertes; a la inversa, si CYP2D6 convierte un fármaco diferente en una sustancia que tiene un efecto mayor que su sustancia química original, los metabolizadores ultrarrápidos (función CYP2D6 fuerte) tendrán una respuesta exagerada al fármaco y efectos secundarios más fuertes. [11]
Base genética de la variabilidad
La base genética de la variabilidad metabólica mediada por CYP2D6 es el alelo CYP2D6 , ubicado en el cromosoma 22 . Los sujetos que poseen ciertas variantes alélicas mostrarán una función CYP2D6 normal, disminuida o nula, según el alelo. Actualmente se dispone de pruebas farmacogenómicas para identificar pacientes con variaciones en el alelo CYP2D6 y se ha demostrado que tienen un uso generalizado en la práctica clínica. [8] Los alelos conocidos actuales de CYP2D6 y su función clínica se pueden encontrar en bases de datos como PharmVar. [12]
Actividad de la enzima CYP2D6 para alelos seleccionados [13] [12] | |
Alelo | Actividad de CYP2D6 |
CYP2D6 * 1 | normal |
CYP2D6 * 2 | normal |
CYP2D6 * 3 | ninguno |
CYP2D6 * 4 | ninguno |
CYP2D6 * 5 | ninguno |
CYP2D6 * 6 | ninguno |
CYP2D6 * 7 | ninguno |
CYP2D6 * 8 | ninguno |
CYP2D6 * 9 | disminuido |
CYP2D6 * 10 | disminuido |
CYP2D6 * 11 | ninguno |
CYP2D6 * 12 | ninguno |
CYP2D6 * 13 | ninguno |
CYP2D6 * 14 | ninguno |
CYP2D6 * 15 | ninguno |
CYP2D6 * 17 | disminuido |
CYP2D6 * 19 | ninguno |
CYP2D6 * 20 | ninguno |
CYP2D6 * 21 | ninguno |
CYP2D6 * 29 | disminuido |
CYP2D6 * 31 | ninguno |
CYP2D6 * 38 | ninguno |
CYP2D6 * 40 | ninguno |
CYP2D6 * 41 | disminuido |
CYP2D6 * 42 | ninguno |
CYP2D6 * 44 | ninguno |
CYP2D6 * 47 | ninguno |
CYP2D6 * 50 | disminuido |
CYP2D6 * 51 | ninguno |
CYP2D6 * 68 | ninguno |
CYP2D6 * 92 | ninguno |
CYP2D6 * 100 | ninguno |
CYP2D6 * 101 | ninguno |
Duplicación de CYP2D6 | aumentado |
Factores étnicos en la variabilidad
La raza es un factor en la aparición de la variabilidad de CYP2D6. La falta de la enzima CYP2D6 del citocromo hepático ocurre aproximadamente en 7 a 10% de las poblaciones blancas y es menor en la mayoría de los otros grupos étnicos, como asiáticos y afroamericanos, en 2% cada uno. [14] La aparición de metabolizadores ultrarrápidos CYP2D6 parece ser mayor entre las poblaciones de Oriente Medio y África del Norte . [15]
Los caucásicos con ascendencia europea predominantemente (alrededor del 71%) tienen el grupo funcional de alelos CYP2D6, mientras que los alelos funcionales representan solo alrededor del 50% de la frecuencia de alelos en poblaciones de ascendencia asiática. [dieciséis]
Esta variabilidad se explica por las diferencias en la prevalencia de varios alelos CYP2D6 entre las poblaciones: aproximadamente el 10% de los blancos son metabolizadores intermedios, debido a la función disminuida de CYP2D6, porque parecen tener el alelo CYP2D6 * 4 no funcional, [13 ] mientras que aproximadamente el 50% de los asiáticos poseen el alelo CYP2D6 * 10 de funcionamiento disminuido . [13]
Ligandos
A continuación se muestra una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2D6. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.
Los inhibidores de CYP2D6 se pueden clasificar por su potencia , como:
- El inhibidor fuerte es aquel que provoca un aumento de al menos 5 veces en los valores de AUC en plasma de sustratos sensibles metabolizados a través de CYP2D6, o una disminución de más del 80% en el aclaramiento del mismo. [17]
- El inhibidor moderado es aquel que provoca un aumento de al menos 2 veces en los valores de AUC en plasma de sustratos sensibles metabolizados a través de CYP2D6, o una disminución del 50-80% en el aclaramiento del mismo. [17]
- El inhibidor débil es aquel que provoca un aumento de al menos 1,25 veces pero menos de 2 veces en los valores de AUC plasmáticos de sustratos sensibles metabolizados a través de CYP2D6, o una disminución del 20-50% en el aclaramiento de los mismos. [17]
Sustratos ↑ = bioactivación por CYP2D6 | Inhibidores | Inductores |
---|---|---|
| Fuerte
Moderar
Débil
Potencia no especificada
| Fuerte
Potencia no especificada
|
Biosíntesis de dopamina
Vías biosintéticas de catecolaminas y aminas traza en el cerebro humano [46] [47] [22] |
Referencias
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enlaces externos
- Página de sustratos de Flockhart Lab Cyp2D6 en IUPUI
- PharmGKB: Información del gen PGx anotado para CYP2D6
- Ubicación del genoma humano CYP2D6 y página de detalles del gen CYP2D6 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en la PDB para UniProt : P10635 (Cytochrome P450 2D6) en PDBe-KB .