Cicloadición de Huisgen de azida-alquino
La cicloadición azida-alquino de Huisgen es una cicloadición 1,3-dipolar entre una azida y un alquino terminal o interno para dar un 1,2,3-triazol . Rolf Huisgen [1] fue el primero en comprender el alcance de esta reacción orgánica . El químico estadounidense Karl Barry Sharpless se ha referido a esta cicloadición como "la crema de la cosecha" de la química del clic [2] y "el principal ejemplo de una reacción de clic". [3]
En la reacción anterior [4], la azida 2 reacciona perfectamente con el alquino 1 para producir el producto triazol como una mezcla de 1,4-aducto ( 3a ) y 1,5-aducto ( 3b ) a 98 °C en 18 horas.
La 1,3-cicloadición estándar entre un azida 1,3-dipolo y un alqueno como dipolarófilo se ha ignorado en gran medida debido a la falta de reactividad como resultado de las olefinas pobres en electrones y las reacciones secundarias de eliminación. Se ha encontrado cierto éxito con cicloadiciones no catalizadas por metales, como las reacciones que usan dipolarófilos que son olefinas [5] o alquinos pobres en electrones.
Aunque las azidas no son el 1,3-dipolo más reactivo disponible para la reacción, se prefieren por su relativa falta de reacciones secundarias y estabilidad en condiciones sintéticas típicas.
Una variante notable de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen es la variante catalizada por cobre (I), que ya no es una verdadera cicloadición concertada, en la que las azidas orgánicas y los alquinos terminales se unen para producir 1,4-regioisómeros de 1,2,3 -triazoles como productos únicos (sustitución en las posiciones 1' y 4' como se muestra arriba). La variante catalizada por cobre (I) se informó por primera vez en 2002 en publicaciones independientes de Morten Meldal en el Laboratorio Carlsberg en Dinamarca [6] y Valery Fokin y K. Barry Sharpless en el Instituto de Investigación Scripps . [7]Si bien la variante catalizada por cobre (I) da lugar a un triazol a partir de un alquino terminal y una azida, formalmente no es una cicloadición dipolar 1,3 y, por lo tanto, no debe denominarse cicloadición de Huisgen. Esta reacción se denomina mejor cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre (I) (CuAAC).
Si bien la reacción se puede realizar usando fuentes comerciales de cobre (I) como bromuro o yoduro cuproso, la reacción funciona mucho mejor usando una mezcla de cobre (II) (p. ej., sulfato de cobre (II)) y un agente reductor (p. ej., ascorbato de sodio). ) para producir Cu(I) in situ. Como el Cu(I) es inestable en disolventes acuosos, los ligandos estabilizadores son eficaces para mejorar el resultado de la reacción, especialmente si se utiliza tris(benciltriazolilmetil)amina (TBTA). La reacción se puede ejecutar en una variedad de solventes y mezclas de agua y una variedad de solventes orgánicos (parcialmente) miscibles, incluidos alcoholes, DMSO, DMF, tBuOH y acetona. Debido a la poderosa capacidad de coordinación de los nitrilos hacia el Cu(I), es mejor evitar el acetonitrilo como solvente. Los reactivos de partida no necesitan ser completamente solubles para que la reacción tenga éxito. En muchos casos, el producto puede simplemente filtrarse de la solución como el único paso de purificación requerido.
