En síntesis química , la química de "clic" es una clase de reacciones de moléculas pequeñas biocompatibles que se utilizan comúnmente en la bioconjugación , lo que permite la unión de sustratos de elección con biomoléculas específicas. La química del clic no es una reacción única y específica, sino que describe una forma de generar productos que siguen los ejemplos de la naturaleza , que también genera sustancias al unir pequeñas unidades modulares. En muchas aplicaciones, las reacciones de clic unen una biomolécula y una molécula informadora. La química del clic no se limita a las condiciones biológicas: el concepto de reacción de "clic" se ha utilizado en diversas aplicaciones farmacológicas y biomiméticas. Sin embargo, se han hecho especialmente útiles en la detección, localización y calificación de biomoléculas.
Las reacciones de clic ocurren en una olla , no son perturbadas por el agua , generan subproductos mínimos e inofensivos y están "cargadas por resorte", caracterizadas por una alta fuerza impulsora termodinámica que lo impulsa rápida e irreversiblemente a un alto rendimiento de un solo producto de reacción, con alta especificidad de reacción (en algunos casos, tanto con especificidad regio como estereoespecífica). Estas cualidades hacen que las reacciones de clic sean particularmente adecuadas para el problema de aislar y dirigir moléculas en entornos biológicos complejos. En tales entornos, los productos deben, por consiguiente, ser fisiológicamente estables y cualquier subproducto debe ser no tóxico (para sistemas in vivo ).
Al desarrollar reacciones bioortogonales específicas y controlables , los científicos han abierto la posibilidad de alcanzar objetivos particulares en lisados celulares complejos. Recientemente, los científicos han adaptado la química del clic para su uso en células vivas, por ejemplo, utilizando sondas de moléculas pequeñas que encuentran y se adhieren a sus objetivos mediante reacciones de clic. A pesar de los desafíos de la permeabilidad celular, la bioortogonalidad, el etiquetado de fondo y la eficiencia de la reacción, las reacciones de clic ya han demostrado ser útiles en una nueva generación de experimentos desplegables (en los que se pueden aislar objetivos particulares utilizando, por ejemplo, moléculas indicadoras que se unen a una columna determinada) y espectrometría de fluorescencia (en la que el fluoróforo se une a un objetivo de interés y el objetivo se cuantifica o localiza). Más recientemente, se han utilizado métodos novedosos para incorporar compañeros de reacción de clic en y dentro de biomoléculas, incluida la incorporación de aminoácidos no naturales que contienen grupos reactivos en proteínas y la modificación de nucleótidos . Estas técnicas representan una parte del campo de la biología química , en el que la química del clic juega un papel fundamental al acoplar intencionada y específicamente unidades modulares para diversos fines.
El término "química del clic" fue acuñado por K. Barry Sharpless en 1998, y fue descrito completamente por primera vez por Sharpless, Hartmuth Kolb y MG Finn del Instituto de Investigación Scripps en 2001. [1] [2]
Fondo
La química del clic es un método para unir una sonda o sustrato de interés a una biomolécula específica, un proceso llamado bioconjugación . La posibilidad de unir fluoróforos y otras moléculas informadoras ha hecho de la química del clic una herramienta muy poderosa para identificar, localizar y caracterizar biomoléculas nuevas y antiguas.
Uno de los primeros y más importantes métodos de bioconjugación fue expresar un reportero en el mismo marco de lectura abierto que una biomolécula de interés. En particular, la GFP se expresó primero (y todavía se expresa) de esta manera en el extremo N o C de muchas proteínas. Sin embargo, este enfoque presenta varias dificultades. Por ejemplo, GFP es una unidad muy grande y a menudo puede afectar el plegamiento de la proteína de interés. Además, al expresarse en cualquiera de los extremos, el aducto de GFP también puede afectar el direccionamiento y la expresión de la proteína deseada. Finalmente, con este método, la GFP solo se puede unir a proteínas, y no postraduccionalmente, dejando fuera de su alcance otras clases biomoleculares importantes ( ácidos nucleicos , lípidos , carbohidratos , etc.).
Para superar estos desafíos, los químicos han optado por proceder identificando pares de socios de reacción bioortogonales , permitiendo así el uso de pequeñas moléculas exógenas como sondas biomoleculares. Se puede unir un fluoróforo a una de estas sondas para dar una señal de fluorescencia al unirse la molécula informadora a la diana, al igual que la GFP emite fluorescencia cuando se expresa con la diana.
Ahora surgen limitaciones de la química de la sonda a su objetivo. Para que esta técnica sea útil en sistemas biológicos, la química de clic debe ejecutarse en o cerca de las condiciones biológicas, producir subproductos pequeños e (idealmente) no tóxicos, tener (preferiblemente) productos únicos y estables en las mismas condiciones y proceder rápidamente a alto rendimiento en una olla . Las reacciones existentes, como la ligadura de Staudinger y la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen , se han modificado y optimizado para estas condiciones de reacción. Hoy en día, la investigación en el campo se refiere no solo a comprender y desarrollar nuevas reacciones y reutilizar y volver a comprender reacciones conocidas, sino también expandir los métodos utilizados para incorporar socios de reacción en sistemas vivos, diseñar nuevos socios de reacción y desarrollar aplicaciones para la bioconjugación.
Reacciones
Para que una reacción se considere una reacción de clic, debe satisfacer ciertas características: [3]
- modularidad
- insensibilidad a los parámetros del solvente
- altos rendimientos químicos
- insensibilidad al oxígeno y al agua
- regioespecificidad y estereoespecificidad
- una gran fuerza impulsora termodinámica (> 20 kcal / mol ) para favorecer una reacción con un solo producto de reacción. Una reacción exotérmica distinta hace que un reactivo esté "cargado por resorte".
El proceso preferiblemente:
- tienen condiciones de reacción simples
- utilizar materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles
- no use solvente o use un solvente que sea benigno o que se elimine fácilmente (preferiblemente agua)
- proporcionar un aislamiento simple del producto por métodos no cromatográficos ( cristalización o destilación )
- tienen una alta economía de átomos .
Muchos de los criterios de la química del clic son subjetivos, e incluso si se pudieran acordar criterios medibles y objetivos, es poco probable que cualquier reacción sea perfecta para cada situación y aplicación. Sin embargo, se han identificado varias reacciones que se ajustan al concepto mejor que otras: [ aclaración necesaria ]
- [3 + 2] cicloadiciones , como la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen , en particular la variante escalonada catalizada por Cu (I), [4] a menudo se denominan simplemente reacciones de Click
- Reacción de tiol-eno [5] [6]
- Reacción de Diels-Alder y demanda inversa de electrones Reacción de Diels-Alder [7] [8]
- [4 + 1] cicloadiciones entre isonitrilos (isocianuros) y tetrazinas [9]
- Sustitución nucleofílica, especialmente en pequeños anillos tensados como epoxi [10] y aziridinas.
- formación de ureas similar a la química del carbonilo, pero no reacciones del tipo aldol debido a la baja fuerza impulsora termodinámica.
- reacciones de adición a dobles enlaces carbono-carbono como la dihidroxilación o los alquinos en la reacción tiol-ino . [3]
Cicloadición de alquino azida catalizada por cobre (I) (CuAAC)
El clásico [11] [12] reacción clic es la reacción catalizada por cobre de una azida con un alquino para formar un 5 miembros heteroátomo de anillo: a Cu (I) catalizada azida-alquino cicloadición (CuAAC). Arthur Michael informó de la primera síntesis de triazol , a partir de acetilendicarboxilato de dietilo y azida de fenilo, en 1893. [13] Más tarde, a mediados del siglo XX, esta familia de cicloadiciones 1,3-dipolares tomó el nombre de Huisgen después de sus estudios de su cinética de reacción y condiciones.
La catálisis de cobre (I) de la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen fue descubierta de forma simultánea e independiente por los grupos de Valery V. Fokin y K. Barry Sharpless en el Scripps Research Institute en California [14] y Morten Meldal en Carlsberg Laboratorio , Dinamarca. [15] La versión catalizada por cobre de esta reacción da solo el isómero 1,4, mientras que la cicloadición dipolar 1,3 no catalizada de Huisgen da los isómeros 1,4 y 1,5, es lenta y requiere una temperatura de 100 grados centígrados. [13]
Además, este "clic" catalizado por cobre no requiere ligandos en el metal, aunque se han informado y utilizado con éxito ligandos aceleradores tales como ligandos de tris (triazolil) metilamina con varios sustituyentes en solución acuosa. [13] También se pueden usar otros ligandos como PPh3 y TBIA, aunque PPh 3 es susceptible de ligadura de Staudinger con el sustituyente azida. Se descubrió que el Cu 2 O en agua a temperatura ambiente también catalizaba la misma reacción en 15 minutos con un rendimiento del 91%. [dieciséis]
El primer mecanismo de reacción propuesto incluía un átomo de cobre catalítico; pero estudios isotópicos, cinéticos y de otro tipo han sugerido que un mecanismo dicopper puede ser más relevante. [17] [18] [19] [20] [21] A pesar de que esta reacción procede eficazmente en condiciones biológicas, el cobre en este rango de dosis es citotóxico. Se han presentado soluciones a este problema, como el uso de ligandos solubles en agua en el cobre para mejorar la penetración celular del catalizador y, por lo tanto, reducir la dosis necesaria, [22] [23] [24] o utilizar ligandos quelantes para aumentar aún más la concentración efectiva de Cu (I) y por lo tanto disminuyendo la dosis real. [25] [26] [27]
Aunque Meldal y colaboradores informaron por primera vez de la variante catalizada por Cu (I) para la síntesis de peptidotriazoles en soporte sólido, necesitaron más tiempo para descubrir el alcance completo de la reacción y fueron superados por el Sharpless más reconocido públicamente. Meldal y sus colaboradores también optaron por no etiquetar este tipo de reacción como "química de clic", lo que supuestamente provocó que su descubrimiento fuera ignorado por la sociedad química convencional. Sharpless y Fokin lo describieron independientemente como un proceso catalítico confiable que ofrece "un nivel sin precedentes de selectividad, confiabilidad y alcance para esos esfuerzos de síntesis orgánica que dependen de la creación de enlaces covalentes entre diversos bloques de construcción".
Los grupos Jia y Folkin informaron en 2005 de una reacción de RuAAC análoga catalizada por rutenio, en lugar de cobre, que permite la producción selectiva de isómeros 1,5. [28]
Cicloadición azida-alquino promovida por cepas (SPAAC)
El grupo Bertozzi desarrolló aún más una de las reacciones de clic sin cobre de Huisgen para superar la citotoxicidad de la reacción CuAAC. [29] En lugar de usar Cu (I) para activar el alquino, el alquino se introduce en una difluorooctina tensada (DIFO), en la que las gemas-flúor propargílicas, que atraen electrones, actúan junto con la tensión del anillo para desestabilizar en gran medida la alquino. [30] Esta desestabilización aumenta la fuerza impulsora de la reacción y el deseo del cicloalquino de aliviar su tensión de anillo.
Esta reacción procede como una cicloadición [3 + 2] concertada en el mismo mecanismo que la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen. También se permiten en la ciclooctina sustituyentes distintos de los flúor, como los anillos de benceno.
Esta reacción se ha utilizado con éxito para sondear azidas en sistemas vivos, aunque la velocidad de reacción es algo más lenta que la del CuAAC. Además, debido a que la síntesis de ciclooctinas a menudo da un bajo rendimiento, el desarrollo de la sonda para esta reacción no ha sido tan rápido como para otras reacciones. Pero los derivados de ciclooctina como DIFO, dibencilciclooctina (DIBO) y biarilazaciclooctinona (BARAC) se han utilizado con éxito en la reacción de SPAAC para sondear azidas en sistemas vivos. [31] [32] [33]
Cicloadición de alquino-nitrona promovida por cepas (SPANC)
También se han usado ciclooctinas tensas con diarilo que incluyen dibencilciclooctina (DIBO) para reaccionar con 1,3-nitronas en cicloadiciones de alquino-nitrona promovidas por cepa (SPANC) para producir isoxazolinas N-alquiladas. [34]
Debido a que esta reacción no contiene metales y avanza con una cinética rápida (k2 tan rápido como 60 1 / Ms, más rápido que el CuAAC o el SPAAC), SPANC puede usarse para el marcaje de células vivas. Además, se tolera la sustitución tanto de los átomos de carbono como de nitrógeno del dipolo de nitrona, y las nitronas acíclicas y endocíclicas. Este gran margen proporciona mucha flexibilidad para la incorporación de la sonda o el mango de nitrona. [35]
Sin embargo, el producto de isoxazolina no es tan estable como el producto de triazol de CuAAC y SpAAC, y puede sufrir reordenamientos en condiciones biológicas. Independientemente, esta reacción sigue siendo muy útil ya que tiene una cinética de reacción notablemente rápida. [34]
Las aplicaciones de esta reacción incluyen el marcado de proteínas que contienen serina como primer residuo: la serina se oxida a aldehído con NaIO 4 y luego se convierte en nitrona con p-metoxibencenetiol, N-metilhidroxilamina y p-ansidina, y finalmente se incuba con ciclooctina para dar una haga clic en producto. El SPANC también permite el etiquetado multiplex. [36] [37]
Reacciones de alquenos tensados
Los alquenos tensados también utilizan el alivio de tensión como fuerza impulsora que permite su participación en reacciones de clic. Los trans-cicloalquenos (generalmente ciclooctenos) y otros alquenos tensados como el oxanorbornadieno reaccionan en reacciones de clic con una serie de socios que incluyen azidas, tetrazinas y tetrazoles. Estos compañeros de reacción pueden interactuar específicamente con el alqueno filtrado, permaneciendo bioortogonal a los alquenos endógenos que se encuentran en lípidos, ácidos grasos, cofactores y otros productos naturales. [36]
Cicloadición de alqueno y azida [3 + 2]
El oxanorbornadieno (u otro alqueno activado) reacciona con azidas, dando triazoles como producto. Sin embargo, estos productos triazoles no son aromáticos como lo son en las reacciones CuAAC o SPAAC y, como resultado, no son tan estables. El doble enlace activado en el oxanobornadieno produce un intermedio de triazolina que posteriormente experimenta espontáneamente una reacción retro de Diels-alder para liberar furano y dar 1,2,3- o 1,4,5-triazoles. Aunque esta reacción es lenta, es útil porque el oxabornodieno es relativamente sencillo de sintetizar. Sin embargo, la reacción no es completamente quimioselectiva. [38]
Diels-Alder de demanda inversa de alquenos y tetrazinas
Los ciclooctenos tensados y otros alquenos activados reaccionan con tetrazinas en un Diels-Alder de demanda de electrones inversa seguido de una retro [4 + 2] cicloadición (ver figura). [39] Al igual que las otras reacciones del trans-cicloocteno, la liberación de la tensión del anillo es una fuerza impulsora de esta reacción. Por tanto, los cicloalquenos de tres y cuatro miembros, debido a su alta tensión de anillo, constituyen sustratos de alqueno ideales. [39]
De manera similar a otras cicloadiciones [4 + 2], los sustituyentes donantes de electrones en el dienófilo y los sustituyentes aceptores de electrones en el dieno aceleran el diel-aliso de demanda inversa. El dieno, la tetrazina, en virtud de tener los nitrógenos adicionales, es un buen dieno para esta reacción. El dienófilo, el alqueno activado, a menudo se puede unir a grupos alquilo donadores de electrones en moléculas diana, lo que hace que el dienófilo sea más adecuado para la reacción. [40]
Reacción de fotoclick de alqueno y tetrazol
La reacción de "fotoclick" tetrazol-alqueno es otra adición dipolar que Huisgen introdujo por primera vez hace unos 50 años (ChemBioChem 2007, 8, 1504. (68) Clovis, JS; Eckell, A .; Huisgen, R .; Sustmann, R. Chem Ber. 1967, 100, 60.) Los tetrazoles con grupos amino o estirilo que pueden ser activados por luz ultravioleta a 365 nm (365 no daña las células) reaccionan rápidamente (de modo que la luz ultravioleta no tiene que estar encendida por mucho tiempo). tiempo, generalmente alrededor de 1 a 4 minutos) para hacer productos de pirazolina fluorogénicos. Este esquema de reacción es muy adecuado para el marcado en células vivas, porque la luz ultravioleta a 365 nm daña las células mínimamente. Además, la reacción avanza rápidamente, de modo que la luz ultravioleta se puede administrar durante períodos cortos. Los rendimientos cuánticos de la luz ultravioleta de onda corta pueden ser superiores a 0,5. Esto permite que los tetrazoles se utilicen en longitud de onda de forma selectiva en combinación con otra reacción de fotoligación, donde a la longitud de onda corta la reacción de ligadura de tetrazol procede casi exclusivamente y a una longitud de onda más larga procede exclusivamente otra reacción (ligadura a través de o-quinodimetanos). [41] Finalmente, los reactivos no fluorogénicos dan lugar a un producto fluorogénico, equipando la reacción con un mango de espectrometría incorporado.
Tanto los tetrazoles como los grupos alqueno se han incorporado como mangos de proteínas como aminoácidos no naturales, pero este beneficio no es único. En cambio, la fotoinducibilidad de la reacción la convierte en un candidato principal para la especificidad espacio-temporal en los sistemas vivos. Los desafíos incluyen la presencia de alquenos endógenos, aunque generalmente cis (como en los ácidos grasos) todavía pueden reaccionar con el tetrazol activado. [42]
Aplicaciones potenciales
El potencial comercial de la química de clics es excelente. El fluoróforo rodamina se ha acoplado al norbeno y reaccionó con tetrazina en los sistemas vivos. [43] En otros casos, SPAAC entre un fluoróforo modificado con ciclooctina y proteínas marcadas con azida permitió la selección de estas proteínas en lisados celulares. [44]
Los métodos para la incorporación de socios de reacción de clic en sistemas en vivo y ex vivo contribuyen al alcance de las posibles reacciones. El desarrollo de la incorporación de aminoácidos no naturales por los ribosomas ha permitido la incorporación de compañeros de reacción de clic como grupos laterales no naturales en estos aminoácidos no naturales. Por ejemplo, un UAA con un grupo lateral azida proporciona un acceso conveniente para los cicloalquinos a las proteínas etiquetadas con este aminoácido no natural "AHA". [45] En otro ejemplo, "CpK" tiene un grupo lateral que incluye un ciclopropano alfa a un enlace amida que sirve como socio de reacción de la tetrazina en una reacción inversa de diels-alder. [46]
La síntesis de luciferina ejemplifica otra estrategia de aislamiento de los compañeros de reacción, que consiste en aprovechar los grupos naturales que ocurren raramente, como el 1,2-aminotiol, que aparece solo cuando una cisteína es el aminoácido N 'final de una proteína. Por tanto, su selectividad natural y su relativa bioortogonalidad son valiosas para desarrollar sondas específicas para estas etiquetas. La reacción anterior ocurre entre un 1,2-aminotiol y un 2-cianobenzotiazol para producir luciferina, que es fluorescente. Esta fluorescencia de luciferina puede cuantificarse luego por espectrometría después de un lavado y usarse para determinar la presencia relativa de la molécula que lleva el 1,2-aminotiol. Si se desea la cuantificación de la proteína que no lleva 1,2-aminotiol, la proteína de interés se puede escindir para producir un fragmento con una N 'Cys que sea vulnerable a la 2-CBT. [47]
Las aplicaciones adicionales incluyen:
- Separación bidimensional por electroforesis en gel [48]
- síntesis orgánica preparativa de triazoles 1,4-sustituidos
- modificación de la función peptídica con triazoles
- modificación de productos naturales y farmacéuticos
- descubrimiento de productos naturales [49]
- descubrimiento de medicamento
- macrociclizaciones que utilizan acoplamientos de triazol catalizados por Cu (I)
- modificación de ADN y nucleótidos por ligadura de triazol
- química supramolecular : calixarenos , rotaxanos y catenanos
- diseño de dendrímero
- grupos de carbohidratos y conjugación de carbohidratos por reacciones de ligadura de triazol catalizadas por Cu (1)
- Polímeros y biopolímeros [50]
- superficies [51]
- ciencia material
- nanotecnología, [52] y
- Bioconjugación, por ejemplo, azidocumarina .
- Biomateriales [53]
En combinación con la química combinatoria , el cribado de alto rendimiento y la creación de bibliotecas químicas , la química de clics ha acelerado el descubrimiento de nuevos fármacos al hacer que cada reacción en una síntesis de varios pasos sea rápida, eficiente y predecible.
Licencia de tecnología
El Instituto de Investigación Scripps tiene una cartera de patentes de química de clics. [54] Los licenciatarios incluyen Invitrogen , [55] Allozyne , [56] Aileron, [57] Integrated Diagnostics, [58] y la empresa de biotecnología baseclick , una empresa derivada de BASF creada para vender productos elaborados con química de clics. [59] Además, baseclick posee una licencia exclusiva mundial para el mercado de investigación y diagnóstico para el campo de los ácidos nucleicos. Azidas y alquinos fluorescentes también producidos por empresas como Active Motif Chromeon [60] y Cyandye
Ver también
- Karl Barry Sharpless
- Rolf Huisgen
Referencias
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enlaces externos
- Haga clic en Química: revisión breve y literatura reciente
- National Science Foundation: artículo "Puesta en marcha con Click Chemistry".
- Noticias de química e ingeniería: Característica "Química de clic in situ".
- Noticias de química e ingeniería: función "Química de clic sin cobre"
- Revisión de química de clic sin metales
- Click Chemistry : un número temático de Chem Soc Rev que destaca las últimas aplicaciones de la química del clic, editado por invitados por MG Finn y Valery Fokin. Publicado por la Royal Society of Chemistry