familia Bcl-2
La familia Bcl-2 ( TC# 1.A.21 ) consta de varias proteínas conservadas evolutivamente que comparten dominios de homología Bcl-2 (BH). La familia Bcl-2 es más notable por su regulación de la apoptosis , una forma de muerte celular programada, en la mitocondria . Las proteínas de la familia Bcl-2 consisten en miembros que promueven o inhiben la apoptosis y controlan la apoptosis al controlar la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP), que es un paso clave en la vía intrínseca de la apoptosis. En 2008 se identificaron un total de 25 genes de la familia Bcl-2. [2]
Las proteínas de la familia Bcl-2 tienen una estructura general que consiste en una hélice α hidrofóbica rodeada de hélices α anfipáticas. Algunos miembros de la familia tienen dominios transmembrana en su c-terminal que funcionan principalmente para localizarlos en la mitocondria.
Bcl-x(L) tiene una longitud de 233 residuos de aminoacilo (aas) y presenta un único segmento α-helicoidal de transmembrana putativo muy hidrofóbico (residuos 210-226) cuando está en la membrana. Los homólogos de Bcl-x incluyen las proteínas Bax (rata; 192 aas) y Bak (ratón; 208 aas), que también influyen en la apoptosis. La estructura de alta resolución de la forma monomérica soluble de Bcl-x(L) humana ha sido determinada tanto por cristalografía de rayos X como por RMN. [4]
La estructura consta de dos hélices α centrales principalmente hidrofóbicas rodeadas de hélices anfipáticas. La disposición de las hélices α en Bcl-X(L) se asemeja a la de la toxina diftérica y las colicinas . La toxina diftérica forma un poro transmembrana y traslada el dominio catalítico tóxico al citoplasma de la célula animal. Las colicinas también forman poros en las bicapas lipídicas. Por lo tanto, la homología estructural sugiere que los miembros de la familia Bcl-2 que contienen los dominios BH1 y BH2 (Bcl-X(L) Bcl-2 y Bax) funcionan de manera similar.
Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (denominados BH1, BH2, BH3 y BH4) (ver figura). Se sabe que los dominios BH son cruciales para la función, ya que la eliminación de estos dominios a través de la clonación molecular afecta las tasas de supervivencia/apoptosis. Las proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, como Bcl-2 y Bcl-xL, conservan los cuatro dominios BH. Los dominios BH también sirven para subdividir las proteínas proapoptóticas Bcl-2 en aquellas con varios dominios BH (por ejemplo, Bax y Bak) o aquellas proteínas que tienen solo el dominio BH3 (por ejemplo, Bim Bid y BAD )
Todas las proteínas pertenecientes a la familia Bcl-2 [5] contienen un dominio BH1, BH2, BH3 o BH4. Todas las proteínas antiapoptóticas contienen dominios BH1 y BH2, algunas de ellas contienen un N-terminal adicionalDominio BH4 (Bcl-2, Bcl-x(L) y Bcl-w), que también se observa en algunas proteínas proapoptóticas como Bcl-x(S), Diva, Bok-L y Bok-S. Por otro lado, todas las proteínas pro-apoptóticas contienen un dominio BH3 necesario para la dimerización con otras proteínas de la familia Bcl-2 y crucial para su actividad letal, algunas de ellas también contienen dominios BH1 y BH2 (Bax y Bak). El dominio BH3 también está presente en alguna proteína antiapoptótica, como Bcl-2 o Bcl-x(L). Las tres regiones de homología de Bcl-2 funcionalmente importantes (BH1, BH2 y BH3) están muy próximas espacialmente. Forman una hendidura alargada que puede proporcionar el sitio de unión para otros miembros de la familia Bcl-2.
