Bcl-2

BCL2
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1G5M , 1GJH , 1YSW , 2O21 , 2O22 , 2O2F , 2W3L , 2XA0 , 4AQ3 , 4IEH , 4LVT , 4LXD , 4MAN , 5AGW , 5AGX , 5FCG
Identificadores
Alias	BCL2 , Bcl-2, PPP1R50, CLL de células B / linfoma 2, regulador de apoptosis, regulador de apoptosis BCL2
Identificaciones externas	OMIM : 151430 MGI : 88138 HomoloGene : 527 GeneCards : BCL2
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 18 (humano) [1] Banda 18q21.33 Comienzo 63,123,346 pb [1] Final 63,320,128 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 1 (ratón) [2] Banda 1 E2.1 | 1 49,76 cm Comienzo 106.538.178 pb [2] Final 106,714,274 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • fosfatasa proteína de unión • unión al factor de transcripción • unión proteína fosfatasa 2A • actividad del inhibidor de canal • actividad homodimerización proteína • actividad del canal • proteasa de unión • GO: proteína de unión 0001948 • de unión a ADN específica de secuencia • unión BH3 dominio • proteína de unión idénticos • heterodimerización de proteínas actividad • unión a proteína ligasa de ubiquitina Componente celular • citoplasma • citosol • membrana nuclear • membrana • mitocondria • núcleo celular • membranas mitocondriales • vaina de mielina • membrana externa mitocondrial • retículo endoplásmico • complejo de poros • componente integral de la membrana • intracelular • membrana del retículo endoplásmico • nucleoplasma • complejo macromolecular Proceso biológico • regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al estrés oxidativo • desarrollo de yemas ureterales • proceso del sistema renal • crecimiento de órganos • diferenciación de células T en el timo • homeostasis de linfocitos • respuesta a hormonas esteroides • GO: 0048554 regulación positiva de catalítica actividad • el desarrollo del oído • desarrollo glomérulo • post-embrionario desarrollo • respuesta celular al estímulo daño en el ADN • homeostasis de células T • regulación negativa de la osificación • regulación negativa de la transición G1 / S del ciclo celular mitótico • regulación positiva de la migración de células del músculo liso • regulación de la localización de la proteína • envejecimiento celular • T diferenciación celular • células B compromiso de linaje • respuesta a la isquemia • regulación de la membrana mitocondrial la permeabilidad • respuesta inmune humoral • respuesta de defensa contra el virus • desarrollo de las células mesenquimales • regulación positiva de crecimiento del organismo multicelular • morfogénesis de órganos de animales • pigmentación del desarrollo • morfogénesis del folículo piloso • diferenciación de células B • proliferación celular • desarrollo de metanefros • diferenciación de melanocitos • regulación negativa de la autofagia • regulación positiva de la maduración neuronal • regulación negativa del proceso apoptótico de las células mieloides • respuesta celular a la hipoxia • organización de los gránulos de pigmento • regulación negativa de la proliferación celular • Vía de señalización del receptor de células B • Respuesta celular a la sustancia orgánica • regulación del proceso apoptótico • respuesta a las citocinas • respuesta celular a la falta de glucosa • regulación de la estabilidad de las proteínas • osificación • regulación positiva de la diferenciación de los melanocitos • regeneración de axones • desarrollo renal • organización del filamento de actina • desarrollo del timo • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca • negativa regulación de la vía de señalización apoptótica • respuesta a la nicotina • desarrollo del bazo • retículo endoplásmico homeostasis de iones de calcio • regulación positiva de desarrollo de la fibra del músculo esquelético • respuesta al estrés oxidativo • diferenciación de células progenitoras linfoides • regulación positiva de la fosforilación de peptidil-serina • CD8-positivas, el compromiso de linaje de células T alfa-beta • especies reactivas de oxígeno proceso metabólico • regulación negativa de células de la retina programado muerte celular • ramificación implicada en la morfogénesis del brote ureteral • morfogénesis de la glándula • regulación positiva del crecimiento celular • regulación positiva de la proliferación de células B • regulación negativa del crecimiento celular • respuesta a la radiación gamma • regulación positiva de la vía de señalización apoptótica intrínseca • respuesta a sustancias tóxicas • morfogénesis del tracto digestivo • proceso apoptótico neuronal • desarrollo de gónadas masculinas • regulación de la actividad de heterodimerización de proteínas • regulación del proceso biosintético de glicoproteínas • regulación de la replicación del genoma viral • embarazo femenino • regulación negativa de la despolarización mitocondrial • desfosforilación de proteínas • polyubiquitination proteína • homeostasis de iones calcio celular • Homeostasis de células B • Respuesta al miedo conductual • Desarrollo de ovocitos • Regulación de la adhesión celular-matriz • Respuesta al ion hierro • Regulación negativa de la migración celular • Regulación de la autofagia • Regulación positiva de la pigmentación del desarrollo • Crecimiento del desarrollo • Regulación de la actividad del transportador transmembrana • Folículo ovárico desarrollo • regulación de la expresión génica • regulación negativa del transporte de iones de calcio al citosol • regulación negativa de la proliferación de osteoblastos • homeostasis del número de células dentro de un tejido • pigmentación • respuesta a la radiación • GO: 0048552 regulación de la actividad catalítica • fosforilación de peptidil-treonina • regulación de la actividad de homodimerización de proteínas • regulación negativa de anoikis • respuesta al peróxido de hidrógeno • compromiso del linaje de células T • coclear desarrollo del núcleo • homeostasis de los leucocitos • regulación de la muerte celular programada • regulación del transporte de iones de calcio • axonogénesis • regulación negativa de la reducción del pH celular • respuesta a glucocorticoides • regulación del ciclo celular • regulación del potencial de la membrana mitocondrial • proceso metabólico de la melanina • ensamblaje de adhesión focal • regulación positiva de la inserción de proteínas en la membrana mitocondrial implicada en la vía de señalización apoptótica • proliferación de células B • vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta a endoplásmica estrés del retículo • desarrollo del sistema inmunológico • cambios mitocondriales apoptóticos • fosforilación de peptidil-serina • regulación de la utilización de nitrógeno • morfogénesis celular • regulación positiva de la proliferación celular • regulación negativa del proceso metabólico de las especies reactivas del oxígeno • respuesta a los rayos UV-B • regulación de la pigmentación del desarrollo • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • vía de señalización apoptótica extrínseca a través de los receptores del dominio de muerte • respuesta al fármaco • liberación del citocromo c de las mitocondrias • regulación negativa del ciclo celular mitótico • vía de señalización apoptótica extrínseca en ausencia de ligando • proceso apoptótico • transporte transmembrana • vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al daño del ADN • crecimiento • adhesión célula-célula • vía de señalización mediada por citocinas • regulación negativa del proceso apoptótico • hematopoyesis • regulación del crecimiento • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica intrínseca en respuesta al daño del ADN por la clase p53 mediador Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	596	12043
Ensembl	ENSG00000171791	ENSMUSG00000057329
UniProt	P10415	P10417
RefSeq (ARNm)	NM_000633 NM_000657	NM_009741 NM_177410
RefSeq (proteína)	NP_000624 NP_000648	NP_033871 NP_803129
Ubicación (UCSC)	Crónicas 18: 63,12 - 63,32 Mb	Crónicas 1: 106,54 - 106,71 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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Bcl-2 ( linfoma de células B 2 ), codificado en humanos por el gen BCL2 , es el miembro fundador de la familia Bcl-2 de proteínas reguladoras que regulan la muerte celular ( apoptosis ), ya sea inhibiendo (antiapoptótico) o induciendo apoptosis (proapoptótica). ^{[5] [6]} Fue el primer regulador de apoptosis identificado en cualquier organismo. ^[7]

Bcl-2 deriva su nombre del linfoma 2 de células B , ya que es el segundo miembro de una gama de proteínas descritas inicialmente en las translocaciones cromosómicas que involucran a los cromosomas 14 y 18 en los linfomas foliculares . Se han identificado ortólogos ^[8] (como Bcl2 en ratones) en numerosos mamíferos para los que se dispone de datos genómicos completos .

Al igual que BCL3 , BCL5, BCL6 , BCL7A, BCL9 y BCL10 , tiene importancia clínica en el linfoma .

Isoformas

Las dos isoformas de Bcl-2, Isoforma 1 e Isoforma 2, exhiben un pliegue similar. Sin embargo, los resultados en la capacidad de estas isoformas para unirse a las proteínas BAD y BAK , así como en la topología estructural y el potencial electrostático del surco de unión, sugieren diferencias en la actividad antiapoptótica para las dos isoformas . ^[9]

Función fisiológica normal

BCL-2 se localiza en la membrana externa de las mitocondrias, donde juega un papel importante en promover la supervivencia celular e inhibir las acciones de proteínas proapoptóticas. Las proteínas proapoptóticas de la familia BCL-2, incluidas Bax y Bak , normalmente actúan sobre la membrana mitocondrial para promover la permeabilización y liberación del citocromo C y ROS , que son señales importantes en la cascada de la apoptosis. Estas proteínas proapoptóticas son a su vez activadas por proteínas sólo BH3 y son inhibidas por la función de BCL-2 y su BCL-Xl relativo . ^[10]

Hay roles no canónicos adicionales de BCL-2 que se están explorando. Se sabe que BCL-2 regula la dinámica mitocondrial y participa en la regulación de la fusión y fisión mitocondrial. Además, en las células beta pancreáticas, se sabe que BCL-2 y BCL-X1 están involucrados en el control de la actividad metabólica y la secreción de insulina, y la inhibición de BCL-2 / Xl muestra un aumento de la actividad metabólica, ^[11] pero también una producción adicional de ROS; esto sugiere que tiene un efecto metabólico protector en condiciones de alta demanda. ^[12]

Papel en la enfermedad

Ver también: implicación de la apoptosis en la enfermedad

El daño al gen Bcl-2 se ha identificado como una causa de varios cánceres , que incluyen melanoma , mama , próstata , leucemia linfocítica crónica y cáncer de pulmón , y una posible causa de esquizofrenia y autoinmunidad . También es una causa de resistencia a los tratamientos contra el cáncer. ^[13]

Cáncer

El cáncer puede verse como una alteración del equilibrio homeostático entre el crecimiento celular y la muerte celular. La sobreexpresión de genes antiapoptóticos y la subexpresión de genes proapoptóticos pueden provocar la falta de muerte celular que es característica del cáncer. Se puede ver un ejemplo en los linfomas . La sobreexpresión de la proteína Bcl-2 antiapoptótica en linfocitos por sí sola no causa cáncer. Pero la sobreexpresión simultánea de Bcl-2 y el protooncogén myc puede producir neoplasias malignas agresivas de células B, incluido el linfoma. ^[14] En el linfoma folicular , suele ocurrir una translocación cromosómica entre el decimocuarto y el decimoctavo cromosomas.- t (14; 18) - que coloca el gen Bcl-2 del cromosoma 18 junto al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14. Este gen de fusión está desregulado, lo que lleva a la transcripción de niveles excesivamente altos de Bcl-2. ^[15] Esto disminuye la propensión de estas células a la apoptosis. La expresión de Bcl-2 es frecuente en el cáncer de pulmón de células pequeñas y representa el 76% de los casos en un estudio. ^[dieciséis]

Enfermedades autoinmunes

La apoptosis juega un papel activo en la regulación del sistema inmunológico. Cuando es funcional, puede causar falta de respuesta inmune a auto- antígenos a través de tanto la tolerancia central y periférica. En el caso de la apoptosis defectuosa, puede contribuir a los aspectos etiológicos de las enfermedades autoinmunes. ^[17] La diabetes tipo 1, una enfermedad autoinmune, puede ser causada por una apoptosis defectuosa, que conduce a una AICD de células T aberrante y una tolerancia periférica defectuosa. Debido al hecho de que las células dendríticas son las células presentadoras de antígenos más importantes del sistema inmunológico , su actividad debe estar estrictamente regulada por mecanismos como la apoptosis. Los investigadores han descubierto que los ratones que contienen células dendríticas que sonLos bim - / -, por lo tanto incapaces de inducir una apoptosis eficaz, padecen enfermedades autoinmunes más que los que tienen células dendríticas normales. ^[17] Otros estudios han demostrado que la vida útil de las células dendríticas puede estar parcialmente controlada por un temporizador que depende del antiapoptótico Bcl-2. ^[17]

Otro

La apoptosis juega un papel importante en la regulación de una variedad de enfermedades. Por ejemplo, la esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico en el que una proporción anormal de factores proapoptóticos y antiapoptóticos puede contribuir a la patogénesis. ^[18] Alguna evidencia sugiere que esto puede resultar de una expresión anormal de Bcl-2 y una mayor expresión de caspasa-3 . ^[18]

Uso diagnóstico

Los anticuerpos contra Bcl-2 se pueden usar con inmunohistoquímica para identificar células que contienen el antígeno. En el tejido sano, estos anticuerpos reaccionan con las células B en la zona del manto , así como algunas células T . Sin embargo, las células positivas aumentan considerablemente en el linfoma folicular , así como en muchas otras formas de cáncer. En algunos casos, la presencia o ausencia de tinción con Bcl-2 en las biopsias puede ser importante para el pronóstico del paciente o la probabilidad de recaída . ^[19]

Terapias dirigidas

Los inhibidores de Bcl-2 dirigidos y selectivos que han estado en desarrollo o se encuentran actualmente en la clínica incluyen:

Oblimersen

Genta Incorporated desarrolló un fármaco oligonucleotídico antisentido , oblimersen (G3139), para apuntar a Bcl-2. Una cadena de ADN o ARN antisentido es no codificante y complementaria a la cadena codificante (que es la plantilla para producir respectivamente ARN o proteína). Un fármaco antisentido es una secuencia corta de ARN que hibrida e inactiva el ARNm, evitando que se forme la proteína .

Human linfoma de células de proliferación (con t (14; 18)) puede ser inhibida por ARN antisentido dirigido al comienzo codón región de Bcl-2 mRNA . Los estudios in vitro llevaron a la identificación de Genasense, que es complementario a los primeros 6 codones del ARNm de Bcl-2. ^[20]

Estos mostraron resultados exitosos en ensayos de fase I / II para linfoma. En 2004 se lanzó un gran ensayo de fase III. ^[21] En 2016, el fármaco no había sido aprobado y su desarrollador estaba fuera de servicio. ^[22]

ABT-737 y navitoclax (ABT-263)

A mediados de la década de 2000, Abbott Laboratories desarrolló un nuevo inhibidor de Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w, conocido como ABT-737 . Este compuesto es parte de un grupo de inhibidores de moléculas pequeñas (SMI) miméticos de BH3 que se dirigen a estas proteínas de la familia Bcl-2, pero no a A1 o Mcl-1. ABT-737 es superior a los inhibidores de BCL-2 anteriores dada su mayor afinidad por Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Los estudios in vitro demostraron que las células primarias de pacientes con neoplasias malignas de células B son sensibles a ABT-737. ^[23] ABT-737 no induce directamente la apoptosis; aumenta los efectos de las señales apoptóticas y provoca la muerte de células basada en un mecanismo de agente único en líneas de linfoma y carcinoma de pulmón microcítico. ^{[ cita requerida ]}

En modelos animales, mejora la supervivencia, provoca regresión tumoral y cura a un alto porcentaje de ratones. ^[24] En estudios preclínicos que utilizaron xenoinjertos de pacientes , ABT-737 mostró eficacia para tratar el linfoma y otros cánceres de la sangre. ^[25] Debido a sus propiedades farmacológicas desfavorables, ABT-737 no es apropiado para ensayos clínicos, mientras que su derivado navitoclax (ABT-263) biodisponible por vía oral tiene una actividad similar en líneas celulares de cáncer de pulmón microcítico (CPCP) y ha entrado en ensayos clínicos. ^[26] Si bien las respuestas clínicas con navitoclax fueron prometedoras, la trombocitopenia mecanicista limitante de la dosisSe observó en pacientes en tratamiento debido a la inhibición de Bcl-xL en plaquetas . ^{[27] [28] [29]}

Venetoclax (ABT-199)

Debido a la trombocitopenia limitante de la dosis de navitoclax como resultado de la inhibición de Bcl-xL, Abbvie desarrolló con éxito el inhibidor altamente selectivo venetoclax (ABT-199), que inhibe Bcl-2, pero no Bcl-xL o Bcl-w. ^[30] Los ensayos clínicos estudiaron los efectos del venetoclax, un fármaco mimético de BH3 diseñado para bloquear la función de la proteína Bcl-2, en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). ^{[31] [32]} Se notificaron buenas respuestas y ya no se observó trombocitopenia. ^{[32] [33]} Un ensayo de fase 3 comenzó en diciembre de 2015. ^[34] Fue aprobado por la FDA de EE. UU.en abril de 2016 como tratamiento de segunda línea para la CLL asociada con la deleción 17-p. ^[35] Esta fue la primera aprobación de la FDA de un inhibidor de BCL-2. ^[35] En junio de 2018, la FDA amplió la aprobación para cualquier persona con CLL o linfoma linfocítico pequeño, con o sin deleción 17p, todavía como tratamiento de segunda línea. ^[36]

Interacciones

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

Se ha demostrado que Bcl-2 interactúa con:

• BAK1 , ^{[37] [38]}
• BCAP31 , ^[39]
• Similar a BCL2 1 , ^{[37] [40]}
• BCL2L11 , ^{[41] [42] [43]}
• BECN1 , ^[44]
• OFERTA , ^{[41] [45]}
• BMF , ^[46]
• BNIP2 , ^{[47] [48]}
• BNIP3 , ^{[48] [49]}
• BNIPL , ^{[47] [50]}
• MALO ^{[41] [51]}
• BAX , ^{[37] [52] [53] [54]}
• BIK , ^{[41] [55]}
• C-Raf , ^[56]
• CAPN2 , ^[57]
• CASP8 , ^{[58] [59]}
• Cdk1 , ^{[60] [61]}
• HRK , ^{[41] [62]}
• IRS1 , ^[63]
• Myc , ^[64]
• NR4A1 , ^[37]
• Noxa , ^{[41] [65]}
• PPP2CA , ^[66]
• PSEN1 , ^[67]
• RAD9A , ^[52]
• RRAS , ^[68]
• RTN4 , ^[69]
• SMN1 , ^[70]
• SOD1 , ^[71] y
• TP53BP2 . ^[72]

Ver también

• Apoptosis
• Apoptosoma
• Asesino antagonista homólogo de Bcl-2 (BAK)
• Proteína X asociada a Bcl-2 (BAX)
• Bcl-xL
• Agonista de muerte del dominio de interacción BH3 (BID)
• Caspasas
• Citocromo c
• Noxa
• Mcl-1
• Mitocondria
• Factor de transcripción asociado a microftalmia
• Mimético de proteínas
• p53 modulador de apoptosis regulado al alza (PUMA)

• Senolíticos

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000171791 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000057329 - Ensembl , mayo de 2017
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Enlaces externos

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• Publicaciones de bcl-2 ordenadas por impacto en caspases.org
• bcl-2 + Genes en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• c-bcl-2 + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Ubicación del genoma humano BCL2 y página de detalles del gen BCL2 en UCSC Genome Browser .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P10415 (regulador de apoptosis humana Bcl-2) en el PDBe-KB .