Baloxavir marboxil ( BXM ), que se vende bajo la marca Xofluza , es un medicamento antiviral para el tratamiento de la gripe A y la gripe B de la gripe. [2] Fue aprobado para uso médico tanto en Japón como en los Estados Unidos en 2018, [4] [5] [6] y se toma como una dosis única por vía oral . [2] Puede reducir la duración de los síntomas de la gripe en aproximadamente un día, pero es propenso a la selección de mutantes resistentes que lo hacen ineficaz. [7]
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Xofluza |
Otros nombres | BXM (S-033188), BXA (S-033447) |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a618062 |
Datos de licencia | |
Categoría de embarazo |
|
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 27 H 23 F 2 N 3 O 7 S |
Masa molar | 571,55 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
|
Baloxavir marboxil se desarrolló como una estrategia de profármaco , con su metabolismo liberando el agente activo, ácido baloxavir (BXA). BXA luego funciona como inhibidor enzimático , dirigido a la actividad endonucleasa dependiente del casquete del virus de la influenza , utilizada en el " arrebatamiento del casquete " por el complejo polimerasa del virus , un proceso esencial para su ciclo de vida. [8]
Los efectos secundarios más comunes de baloxavir marboxil incluyen diarrea, bronquitis, náuseas, sinusitis y dolor de cabeza. [9]
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase. [10]
Usos médicos
Baloxavir marboxil es un medicamento antigripal, un antiviral , [11] [2] para personas de doce años o más, [11] que han presentado síntomas de esta infección durante no más de 48 horas. [11] [12] No se ha probado la eficacia de baloxavir marboxil administrado después de 48 horas. [11]
En octubre de 2019, la FDA aprobó una indicación actualizada para el tratamiento de la influenza aguda sin complicaciones en personas de doce años o más con riesgo de complicaciones por la influenza. [6]
En noviembre de 2020, la FDA aprobó una indicación actualizada para incluir la prevención posterior a la exposición de la influenza (gripe) para personas de doce años de edad o más después del contacto con una persona que tiene gripe. [9]
Formas disponibles
Baloxavir marboxil está disponible en forma de tabletas y gránulos para mezclar en agua. [9]
Resistencia
En el 2,2% de los receptores de baloxavir en el ensayo de fase II y en aproximadamente el 10% de los receptores de baloxavir en el ensayo de fase III, la cepa de influenza infectante había adquirido resistencia al fármaco, debido a variantes de la proteína polimerasa que muestran sustituciones de isoleucina-38, específicamente, las mutaciones I38T, I38M o I38F. [13] Existe una investigación continua y una preocupación clínica sobre la resistencia que aparece en los pacientes, en respuesta al tratamiento con este fármaco. [14] [15] [16]
Contraindicaciones
Baloxavir marboxil no debe coadministrarse con productos lácteos, bebidas fortificadas con calcio o laxantes, antiácidos o suplementos orales que contengan calcio, hierro, magnesio, selenio, aluminio o zinc. [9]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios comunes después de la administración de una dosis única de baloxavir marboxil incluyen diarrea, bronquitis, resfriado común, dolor de cabeza y náuseas. [2] [12] [4] Se informaron eventos adversos en el 21% de las personas que recibieron baloxavir, el 25% de las que recibieron placebo y el 25% de oseltamivir. [13]
Mecanismo de acción
Baloxavir marboxil es un agente terapéutico contra la influenza , específicamente, un inhibidor enzimático dirigido a la actividad endonucleasa dependiente del casquete del virus de la influenza , una de las actividades del complejo polimerasa del virus. [17] En particular, inhibe un proceso conocido como cap snatching , [ cita médica necesaria ] mediante el cual el virus deriva cebadores cortos y protegidos de las transcripciones de ARN de la célula huésped, que luego utiliza para la síntesis catalizada por polimerasa de sus ARNm virales necesarios . [18] Una subunidad de la polimerasa se une a los pre-ARNm del huésped en sus extremos 5 ', luego la actividad endonucleasa de la polimerasa cataliza su escisión "después de 10-13 nucleótidos". [ cita médica necesaria ] Como tal, su mecanismo es distinto de los inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir y el zanamivir . [18]
Química
Baloxavir marboxil es un derivado de piridona sustituida de una familia policíclica , cuya síntesis química ha sido informada de varias formas por la compañía que lo descubrió, Shionogi and Co. de Japón (así como otras); los informes de Shionogi han aparecido varias veces en la literatura de patentes japonesa entre 2016 y 2019, proporcionando información sobre posibles rutas sintéticas industriales que pueden estar en uso. [19] [se necesita una mejor fuente ] [20] [21] [22] [23] [24]
Baloxavir marboxil (BXM) es un profármaco cuyo agente activo, el ácido baloxavir (BXA) se libera rápidamente in vivo , ya que la hidrólisis de BXM es catalizada por arilacetamida desacetilasas en células de la sangre, hígado y luz del intestino delgado. [25] [26] [27] Los números compuestos para BXM y BXA utilizados en las publicaciones de Shionogi y otros durante el descubrimiento y el desarrollo (antes de la asignación de un nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN)) fueron, respectivamente, S-033188 y S -033447. [28] Como se informó en una revisión de la literatura de patentes, la fracción de éster de ácido carbónico (carbonato) del profármaco, que se muestra en la esquina inferior izquierda de la imagen de arriba, se preparó durante la investigación de descubrimiento y desarrollo de una etapa tardía 2 -precursor de hidroxi -4-piridona mediante tratamiento con metilcarbonato de clorometilo. [25] [29]
Aprobación
BXM fue desarrollado para el mercado por Shionogi Co., una compañía farmacéutica japonesa , y Roche AG, con sede en Suiza . [30] Los nombres bajo los cuales aparecen BXM y BXA en los informes de investigación de Shionogi son S-033188 y S-033447, respectivamente.
El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social de Japón (JMHLW) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) aprobaron el baloxavir marboxil basándose en la evidencia de sus beneficios y efectos secundarios de dos ensayos clínicos en pacientes adultos y pediátricos con influenza sin complicaciones (Ensayo 1, 1518T0821 y Ensayo 2, NCT02954354 [31] ), [2] en el que participaron 1119 pacientes. [12] [32] [se necesita una mejor fuente ] [se necesita verificación ] Ambos ensayos incluyeron sitios clínicos y pacientes en Japón, y el Ensayo 2 agregó ubicaciones clínicas en los Estados Unidos. [2] [12]
En septiembre de 2018, en el único informe de un ensayo controlado aleatorizado de fase III, baloxavir redujo la duración de los síntomas de la influenza en pacientes ambulatorios por lo demás sanos en aproximadamente un día en comparación con un grupo de tratamiento con placebo, y comparable con lo que se observó con un tratamiento con oseltamivir grupo. [12] El primer día después de que se inició baloxavir en su grupo de tratamiento de pacientes, las cargas virales disminuyeron más que en los pacientes del grupo de oseltamivir o de placebo; sin embargo, después de cinco días, el efecto sobre la carga viral de la dosis única de baloxavir fue indistinguible del efecto observado después del régimen completo de 5 días de oseltamivir en su grupo de tratamiento. [13] [ verificación necesaria ]
Baloxavir marboxil fue aprobado para la venta en Japón en febrero de 2018. [33] [se necesita una mejor fuente ] En octubre de 2018, la FDA lo aprobó para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en personas de doce años de edad o mayores que no han tenido síntomas durante más tiempo. de 48 horas. [4] [5] La aplicación de la FDA de baloxavir marboxil recibió una revisión prioritaria en los Estados Unidos, y la aprobación de Xofluza se otorgó a Shionogi & Co., Ltd. en octubre de 2018. [4] [5] Específicamente, la FDA aprobó el uso de baloxavir marboxil para personas con alto riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza. [34] En octubre de 2019, la FDA aprobó una indicación actualizada para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en personas de doce años o más con riesgo de complicaciones de la influenza. [6] En noviembre de 2020, la FDA aprobó una indicación actualizada para incluir la prevención de la influenza (gripe) posterior a la exposición para personas de doce años o más después del contacto con una persona que tiene gripe. [9]
Baloxavir marboxil fue aprobado para uso médico en Australia en febrero de 2020. [1]
La seguridad y eficacia de baloxavir marboxil, un fármaco antiviral que se toma como dosis oral única, se demostró en dos ensayos clínicos controlados aleatorios de 1.832 sujetos en los que se asignó a los participantes para recibir baloxavir marboxil, un placebo u otro tratamiento antiviral contra la gripe en un plazo de 48 horas. de experimentar síntomas de la gripe. [4] En ambos ensayos, los sujetos tratados con baloxavir marboxil tuvieron un tiempo más corto para el alivio de los síntomas en comparación con los sujetos que tomaron el placebo. [4] En el segundo ensayo, no hubo diferencia en el tiempo hasta el alivio de los síntomas entre los sujetos que recibieron baloxavir marboxil y los que recibieron el otro tratamiento contra la influenza. [4]
La seguridad y eficacia de baloxavir marboxil para la prevención de la exposición posterior a la gripe está respaldada por un ensayo controlado aleatorio, doble ciego, en el que 607 sujetos, de doce años de edad o más que estuvieron expuestos a una persona con influenza en su hogar, recibieron: una dosis única de baloxavir marboxil o una dosis única de un placebo. [9] De estos 607 sujetos, 303 recibieron baloxavir marboxil y 304 recibieron el placebo. [9] El criterio de valoración principal del ensayo fue la proporción de sujetos que estaban infectados con el virus de la influenza y presentaban fiebre y al menos un síntoma respiratorio desde el día 1 al día 10. [9] De los que recibieron baloxavir marboxil, el 1% de los sujetos cumplieron estos criterios, en comparación con el 13% de los sujetos que recibieron un placebo para el ensayo clínico. [9]
Baloxavir marboxil fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en enero de 2021. [3]
Investigar
Si bien se está estudiando para COVID-19 , no hay evidencia publicada que respalde su uso al 8 de abril de 2020. [35] [36]
Referencias
- ^ a b c "Resumen de decisión del medicamento recetado australiano Xofluza" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 2 de marzo de 2020 . Consultado el 16 de agosto de 2020 .
- ^ a b c d e f g "Comprimido de xofluza-baloxavir marboxil, recubierto con película" . DailyMed . 28 de octubre de 2019 . Consultado el 9 de enero de 2020 .
- ^ a b "EPAR de Xofluza" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 9 de noviembre de 2020 . Consultado el 25 de enero de 2021 .
- ^ a b c d e f g "La FDA aprueba un nuevo fármaco para tratar la influenza" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 24 de octubre de 2018. Archivado desde el original el 24 de octubre de 2019 . Consultado el 23 de octubre de 2019 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c "Paquete de aprobación de medicamentos: tabletas recubiertas con película de Xofluza (Baloxavir marboxil)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 7 de diciembre de 2018 . Consultado el 10 de mayo de 2020 .
- ^ a b c "Paquete de aprobación de la FDA para 210854Orig1s001" (PDF) . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 16 de octubre de 2019. Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ "Baloxavir Marboxil para la influenza no complicada: mecanismo de acción y efectos secundarios" . Huateng Pharma . Consultado el 29 de mayo de 2020 .
- ^ Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. (Diciembre de 2018). "Caracterización in vitro del ácido baloxavir, un inhibidor de endonucleasa dependiente de casquete de primera clase de la subunidad PA de la polimerasa del virus de la influenza" . Antiviral Res . 160 : 109-117. doi : 10.1016 / j.antiviral.2018.10.008 . PMID 30316915 .
- ^ a b c d e f g h yo "La FDA amplía la aprobación del tratamiento contra la influenza para la prevención posterior a la exposición" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 23 de noviembre de 2020 . Consultado el 23 de noviembre de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ Aprobaciones de nuevas terapias farmacológicas 2018 (PDF) . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Informe). Enero de 2019 . Consultado el 16 de septiembre de 2020 .
- ^ a b c d "Monografía de Baloxavir Marboxil para profesionales" . Drugs.com . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. 19 de agosto de 2019 . Consultado el 9 de enero de 2020 .
- ^ a b c d e Administración de Alimentos y Medicamentos (23 de julio de 2019). "Instantánea del ensayo de drogas: Xofluza" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . Consultado el 7 de enero de 2020 . Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
- ^ a b c Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. (Septiembre de 2018). "Baloxavir Marboxil para la influenza no complicada en adultos y adolescentes" . N. Engl. J. Med . 379 (10): 913–923. doi : 10.1056 / NEJMoa1716197 . PMID 30184455 . S2CID 52173453 .
- ^ "El medicamento Xofluza para la gripe de Roche impulsa la resistencia a los medicamentos y puede ser una mala elección para los niños, según un estudio" . FiercePharma .
- ^ "Nuevo medicamento contra la gripe impulsa la resistencia a los medicamentos en los virus de la influenza" . EurekAlert! .
- ^ Imai M, Yamashita M, Sakai-Tagawa Y, et al. (Enero de 2020). "Las variantes de la influenza A con susceptibilidad reducida al baloxavir aisladas de pacientes japoneses se adaptan y se transmiten a través de gotitas respiratorias". Microbiología de la naturaleza . 5 (1): 27–33. doi : 10.1038 / s41564-019-0609-0 . PMID 31768027 . S2CID 208279215 .
- ^ Eisfeld AJ, Neumann G, Kawaoka Y (enero de 2015). "En el centro: ribonucleoproteínas del virus de la influenza A" . Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 13 (1): 28–41. doi : 10.1038 / nrmicro3367 . PMC 5619696 . PMID 25417656 .
- ^ a b O'Hanlon, Ryan; Shaw, Megan L. (abril de 2019). "Baloxavir marboxil: el nuevo fármaco antigripal en el mercado" . Opinión actual en virología . 35 : 14-18. doi : 10.1016 / j.coviro.2019.01.006 . ISSN 1879-6265 . PMID 30852344 .
- ^ Personal de MedKoo (8 de enero de 2020). "Baloxavir marboxil: rutas sintéticas [cinco pestañas]" . Hodoodo.com . Morrisville, Carolina del Norte: MedKoo Biosciences . Consultado el 8 de enero de 2020 .
- ^ WO 2019070059 , Okamoto K, Ueno T, Hato Y, Hakogi T, Majima S, "Método para la preparación estereoselectiva de derivado de piridona policíclica sustituida", publicado en 2019, asignado a Shionogi & Co., Ltd., Japón.
- ^ JPWO 2018030463 , Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, "Composición farmacéutica que contiene derivados de piridona policíclicos como inhibidores de la endonucleasa dependiente del casquete (CEN)", publicado en 2017, asignado a Shionogi and Co., Ltd. , Japón.
- ^ JPWO 2017221869 , Shibahara S, Fukui N, Maki T, "Derivado de piridona policíclica, cristal y método de preparación del mismo", publicado en 2017, asignado a Shionogi and Co., Ltd., Japón.
- ^ JPWO 2016175224 , Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, "Preparación de derivados de piridona policíclica como inhibidores de la endonucleasa dependiente del casquete (CEN) y profármacos de los mismos", publicado en 2016, asignado a Shionogi and Co., Ltd., Japón
- ^ CN 108440564 , Zhu X, Jiang W, "Proceso para la preparación del derivado de carbamoilpiridona policíclica sustituida y su profármaco", publicado en 2018
- ^ a b Hughes DL (21 de junio de 2019). "Revisión de la literatura de patentes: síntesis y formas finales de los fármacos antivirales Tecovirimat y Baloxavir Marboxil". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 23 (7): 1298-1307. doi : 10.1021 / acs.oprd.9b00144 .
- ^ Yoshino R, Yasuo N, Sekijima M (noviembre de 2019). "La simulación de dinámica molecular revela el mecanismo por el cual la endonucleasa dependiente del casquete de la influenza adquiere resistencia contra Baloxavir marboxil" . Informes científicos . 9 (1): 17464. Bibcode : 2019NatSR ... 917464Y . doi : 10.1038 / s41598-019-53945-1 . PMC 6877583 . PMID 31767949 .
- ^ Kawaguchi N, Koshimichi H, Ishibashi T, Wajima T (noviembre de 2018). "Evaluación del potencial de interacción fármaco-fármaco entre baloxavir marboxil y oseltamivir en sujetos sanos" . Investigación clínica de fármacos . 38 (11): 1053–1060. doi : 10.1007 / s40261-018-0697-2 . PMID 30203386 .
- ^ Yang J, Huang Y, Liu S (mayo de 2019). "Terapias antivirales en investigación para el tratamiento de la influenza". Opinión de expertos sobre fármacos en investigación . 28 (5): 481–488. doi : 10.1080 / 13543784.2019.1606210 . PMID 31018720 . S2CID 131775842 .
- ^ "Baloxavir Marboxil" . Sustancias farmacéuticas .
- ^ Branswell H (27 de junio de 2018). "Un medicamento contra la gripe, que ha demostrado reducir la duración de los síntomas, podría alterar el tratamiento en EE . Stat .
- ^ Ensayo clínico número NCT02954354 para "Un estudio de S-033188 (baloxavir marboxil) comparado con placebo u oseltamivir en pacientes con influenza por lo demás sanos (CAPSTONE 1)" en ClinicalTrials.gov
- ^ Otake T (24 de febrero de 2018). "El medicamento contra la gripe de una dosis Xofluza recibe la aprobación del Ministerio de Salud" . Japan Times Online .
- ^ "Xofluza (Baloxavir Marboxil) Comprimidos de 10 mg / 20 mg aprobados para el tratamiento de los tipos de influenza A y B en Japón" (Comunicado de prensa). Shionogi & Co., Ltd. 23 de febrero de 2018 - a través de publicnow.com.
- ^ "Genentech anuncia la aprobación de la FDA de Xofluza (baloxavir marboxil) para personas con alto riesgo de desarrollar complicaciones relacionadas con la influenza" (comunicado de prensa). Genentech . 17 de octubre de 2019. Archivado desde el original el 24 de octubre de 2019 . Consultado el 23 de octubre de 2019 , a través de Business Wire.
- ^ "Evaluación de la evidencia de tratamientos relacionados con COVID-19: actualizado 4/3/2020" . ASHP . Consultado el 7 de abril de 2020 .
- ^ "Coronavirus COVID-19 (SARS-CoV-2)" . Guía ABX de Johns Hopkins . Consultado el 12 de abril de 2020 .
Otras lecturas
- Ikematsu H, Hayden FG, Kawaguchi K, Kinoshita M, de Jong MD, Lee N, et al. (Julio de 2020). "Baloxavir Marboxil para la profilaxis contra la influenza en contactos domésticos". N. Engl. J. Med . 383 (4): 309–320. doi : 10.1056 / NEJMoa1915341 . PMID 32640124 .
- Mushtaq A (diciembre de 2018). "Baloxavir: ¿cambio de juego o mucho ruido y pocas nueces?" . Lancet Respir Med . 6 (12): 903–904. doi : 10.1016 / S2213-2600 (18) 30469-7 . PMID 30420246 . Breve reseña que caracteriza las fortalezas y debilidades de la medicación, incluidas las cuestiones de dosis única y resistencias seleccionadas.
- Rana P (10 de febrero de 2018). "Promete medicamentos experimentales para matar el virus de la gripe en un día" . El Wall Street Journal . Consultado el 7 de enero de 2020 . Un informe temprano en las noticias comerciales, exagerando la afirmación y sobreelevando las expectativas para el tratamiento.
enlaces externos
- "Baloxavir marboxil" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Baloxavir marboxil" . SPS - Servicio de farmacia especializada .