La familia Bcl-2 ( TC # 1.A.21 ) consta de una serie de proteínas conservadas evolutivamente que comparten dominios de homología Bcl-2 (BH). La familia Bcl-2 es más notable por su regulación de la apoptosis , una forma de muerte celular programada, en la mitocondria . Las proteínas de la familia Bcl-2 constan de miembros que promueven o inhiben la apoptosis y controlan la apoptosis gobernando la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP), que es un paso clave en la vía intrínseca de la apoptosis. En 2008 se identificaron un total de 25 genes de la familia Bcl-2 [2].
Proteínas reguladoras de la apoptosis, familia Bcl-2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Bcl-2 | |||||||
Pfam | PF00452 | |||||||
InterPro | IPR002475 | |||||||
INTELIGENTE | SM00337 | |||||||
PROSITE | PDOC00829 | |||||||
SCOP2 | 1maz / SCOPe / SUPFAM | |||||||
Superfamilia OPM | 40 | |||||||
Proteína OPM | 2l5b | |||||||
Membranome | 232 | |||||||
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Estructura
Las proteínas de la familia Bcl-2 tienen una estructura general que consiste en una α-hélice hidrófoba rodeada por α-hélices anfipáticas. Algunos miembros de la familia tienen dominios transmembrana en su c-terminal que funcionan principalmente para localizarlos en la mitocondria.
Bcl-x (L) tiene 233 residuos de amino acilo (aas) de longitud y exhibe un único segmento de hélice α transmembrana putativo muy hidrófobo (residuos 210-226) cuando está en la membrana. Los homólogos de Bcl-x incluyen las proteínas Bax (rata; 192 aas) y Bak (ratón; 208 aas), que también influyen en la apoptosis. La estructura de alta resolución de la forma soluble monomérica de Bcl-x (L) humana ha sido determinada tanto por cristalografía de rayos X como por RMN. [4]
La estructura consta de dos hélices α centrales principalmente hidrófobas rodeadas por hélices anfipáticas. La disposición de las hélices α en Bcl-X (L) se asemeja a la de la toxina diftérica y las colicinas . La toxina diftérica forma un poro transmembrana y transloca el dominio catalítico tóxico al citoplasma de la célula animal. De manera similar, las colicinas forman poros en las bicapas lipídicas. Por tanto, la homología estructural sugiere que los miembros de la familia Bcl-2 que contienen los dominios BH1 y BH2 (Bcl-X (L) Bcl-2 y Bax) funcionan de manera similar.
Dominios
Los miembros de la familia Bcl-2 comparten uno o más de los cuatro dominios característicos de homología denominados dominios de homología Bcl-2 (BH) (denominados BH1, BH2, BH3 y BH4) (ver figura). Se sabe que los dominios BH son cruciales para la función, ya que la eliminación de estos dominios a través de la clonación molecular afecta las tasas de supervivencia / apoptosis. Las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, como Bcl-2 y Bcl-xL, conservan los cuatro dominios BH. Los dominios BH también sirven para subdividir las proteínas proapoptóticas Bcl-2 en aquellas con varios dominios BH (por ejemplo, Bax y Bak) o aquellas proteínas que solo tienen el dominio BH3 (por ejemplo, Bim Bid y BAD ).
Todas las proteínas que pertenecen a la familia Bcl-2 [5] contienen un dominio BH1, BH2, BH3 o BH4. Todas las proteínas antiapoptóticas contienen dominios BH1 y BH2, algunas de ellas contienen un dominio BH4 N-terminal adicional (Bcl-2, Bcl-x (L) y Bcl-w), que también se observa en algunas proteínas proapoptóticas como Bcl-x (S), Diva, Bok-L y Bok-S. Por otro lado, todas las proteínas proapoptóticas contienen un dominio BH3 necesario para la dimerización con otras proteínas de la familia Bcl-2 y crucial para su actividad destructora, algunas de ellas también contienen dominios BH1 y BH2 (Bax y Bak). El dominio BH3 también está presente en alguna proteína anti-apoptótica, como Bcl-2 o Bcl-x (L). Las tres regiones de homología de Bcl-2 funcionalmente importantes (BH1, BH2 y BH3) están en estrecha proximidad espacial. Forman una hendidura alargada que puede proporcionar el sitio de unión para otros miembros de la familia Bcl-2.
Función
La muerte celular regulada ( apoptosis ) es inducida por eventos como la abstinencia del factor de crecimiento y toxinas. Está controlado por reguladores, que tienen un efecto inhibidor sobre la muerte celular programada (antiapoptótico) o bloquean el efecto protector de los inhibidores (proapoptótico). [6] [7] Muchos virus han encontrado una forma de contrarrestar la apoptosis defensiva mediante la codificación de sus propios genes anti-apoptosis evitando que sus células diana mueran demasiado pronto.
Bcl-x es un regulador dominante de la muerte celular programada en células de mamíferos. [8] [9] La forma larga ( Bcl-x (L) , muestra actividad represora de la muerte celular, pero la isoforma corta (Bcl-x (S)) y la isoforma β (Bcl-xβ) promueven la muerte celular. Bcl -x (L), Bcl-x (S) y Bcl-xβ son tres isoformas derivadas por empalme alternativo de ARN .
Hay varias teorías sobre cómo la familia de genes Bcl-2 ejerce su efecto proapoptótico o antiapoptótico. Uno importante afirma que esto se logra mediante la activación o inactivación de un poro de transición de permeabilidad mitocondrial interno , que está involucrado en la regulación del Ca 2+ de la matriz , el pH y el voltaje. También se cree que algunas proteínas de la familia Bcl-2 pueden inducir (miembros proapoptóticos) o inhibir (miembros antiapoptóticos) la liberación del citocromo c al citosol que, una vez allí, activa la caspasa-9 y la caspasa-3, lo que a la apoptosis. Aunque Zamzami et al. sugieren que la liberación del citocromo c está mediada indirectamente por el poro PT en la membrana mitocondrial interna, [10] una fuerte evidencia sugiere una implicación anterior del poro MAC en la membrana externa. [11] [12]
Otra teoría sugiere que las proteínas Rho juegan un papel en la activación de Bcl-2, Mcl-1 y Bid. La inhibición de Rho reduce la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Mcl-1 y aumenta los niveles de proteína de la Bid proapoptótica, pero no tuvo ningún efecto sobre los niveles de Bax o FLIP. La inhibición de Rho induce la apoptosis dependiente de caspasa-9 y caspasa-3 de células endoteliales humanas cultivadas. [13]
Sitio de acción
Estas proteínas se localizan en la membrana mitocondrial externa de la célula animal, donde se cree que forman un complejo con la porina del canal aniónico dependiente del voltaje (VDAC). La interacción de Bcl-2 con VDAC1 o con péptidos derivados de VDAC3 protege contra la muerte celular al inhibir la liberación del citocromo c. Se demostró una interacción directa de Bcl-2 con VDAC purificado reconstituido en bicapa, con Bcl-2 disminuyendo la conductancia del canal. [14]
Dentro de las mitocondrias hay factores apoptogénicos (citocromo c, homólogo de Smac / Diablo , Omi) que si se liberan activan a los verdugos de la apoptosis, las caspasas . [15] Dependiendo de su función, una vez activadas, las proteínas Bcl-2 promueven la liberación de estos factores o los mantienen secuestrados en las mitocondrias. Mientras que Bak y / o Bax proapoptóticos activados formarían MAC y mediarían la liberación del citocromo c, el Bcl-2 antiapoptótico lo bloquearía, posiblemente a través de la inhibición de Bax y / o Bak. [dieciséis]
Las proteínas de la familia Bcl-2 también están presentes en la envoltura perinuclear y se distribuyen ampliamente en muchos tejidos corporales. Se ha documentado su capacidad para formar poros oligoméricos en bicapas lipídicas artificiales, pero el significado fisiológico de la formación de poros no está claro. Cada una de estas proteínas tiene propiedades distintivas, incluido cierto grado de selectividad iónica. [17]
Reacción de transporte
La reacción de transporte generalizada propuesta para los miembros oligoméricos de la familia Bcl-2 embebidos en la membrana es:
- citocromo c (espacio intermembrana mitocondrial) ⇌ citocromo c (citoplasma)
Familia solo BH3
El subconjunto de solo BH3 de la familia de proteínas Bcl-2 contiene solo un dominio BH3. Los miembros solo de BH3 juegan un papel clave en la promoción de la apoptosis. Los miembros de la familia solo BH3 son Bim, Bid, BAD y otros. Varios estímulos apoptóticos inducen la expresión y / o activación de miembros específicos de la familia BH3 solo, que se trasladan a las mitocondrias e inician la apoptosis dependiente de Bax / Bak. [18]
Ejemplos de
Las proteínas que se sabe que contienen estos dominios incluyen Bcl-2 de vertebrados (isoformas alfa y beta) y Bcl-x (isoformas Bcl-x (L).
- BCL2L1 , BCL2L2 , BCL2L10 , BCL2L13 , BCL2L14
- BOK
- MCL1
Ver también
- Inhibidor de Bcl-2 , medicamentos contra el cáncer dirigidos a esta familia de proteínas
- La base de datos BCL-2 , la base de datos de referencia sobre proteínas BCL-2
Referencias
- ^ Muchmore SW, Sattler M, Liang H, et al. (Mayo de 1996). "Estructura de rayos X y RMN de Bcl-xL humano, un inhibidor de la muerte celular programada". Naturaleza . 381 (6580): 335–41. Código Bibliográfico : 1996Natur.381..335M . doi : 10.1038 / 381335a0 . PMID 8692274 . S2CID 4279148 .
- ^ Youle, Richard J .; Strasser, Andreas (2008). "La familia de proteínas BCL-2: actividades opuestas que median la muerte celular". Nature Reviews Biología celular molecular . 9 (1): 47–59. doi : 10.1038 / nrm2308 . PMID 18097445 . S2CID 7033834 .
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