La bifalina es un péptido endógeno de encefalina dimérica ( Tyr- D -Ala-Gly-Phe-NH) 2 compuesto por dos tetrapéptidos derivados de encefalinas , conectados "cola con cola" por un puente de hidrazida . [1] La presencia de dos farmacóforos confiere distintos en bifalina una alta afinidad tanto para μ y delta receptores opioides (con un EC 50 de aproximadamente 1-5 nM para ambos μ y receptores delta), por lo tanto tiene analgésico actividad. [2] La bifalina presenta un perfil antinociceptivo considerable . De hecho, cuando se administraintracerebroventricularmente en ratones, la bifalina muestra una potencia casi 7 veces mayor que la del agonista alcaloide ultrapotente etorfina y 7000 veces mayor que la morfina ; Se encontró que la bifalina y la morfina eran equipotentes después de la administración intraperitoneal . La extraordinaria potencia in vivo mostrada por este compuesto se combina con bajos efectos secundarios, en particular, para no producir dependencia en el uso crónico. [3] Por estas razones, se han realizado varios esfuerzos para obtener más información sobre la relación estructura-actividad ( SAR ). Los resultados indican claramente que, al menos para la unión del receptor μ , no es necesaria la presencia de dos farmacóforos; [2] Tyr 1 es indispensable para la actividad analgésica, mientras que reemplaza Phe en la posición 4 y 4 'con aminoácidos no aromáticos, pero lipofílicos , no cambia mucho las propiedades de unión [2] y en general se encuentran posiciones 4,4' es importante diseñar análogos de bifalina con mayor potencia y selectividad μ / δ modificada. [4] [5] El enlazador de hidrazida no es fundamental para la actividad o la unión, y se puede sustituir convenientemente por diferentes enlazadores de diamina cicloalifáticos constreñidos conformacionalmente. [6]
Datos clinicos | |
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Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
ChemSpider | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 46 H 56 N 10 O 10 |
Masa molar | 909.014 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Referencias
- ^ Flippen-Anderson JL, Deschamps JR, George C, Hruby VJ, Misicka A, Lipkowski AW (marzo de 2002). "Estructura cristalina del sulfato de bifalina: un péptido opioide multireceptor". La Revista de Investigación de Péptidos . 59 (3): 123–33. doi : 10.1034 / j.1399-3011.2002.01967.x . PMID 11985706 .
- ^ a b c Lipkowski AW, Misicka A, Davis P, Stropova D, Janders J, Lachwa M, et al. (Septiembre de 1999). "Actividad biológica de fragmentos y análogos del potente péptido opioide dimérico, biphalin". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 9 (18): 2763–6. doi : 10.1016 / S0960-894X (99) 00464-3 . PMID 10509931 .
- ^ Horan PJ, Mattia A, Bilsky EJ, Weber S, Davis TP, Yamamura HI, et al. (Junio de 1993). "Perfil antinociceptivo de bifalina, un análogo de encefalina dimérica". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 265 (3): 1446–54. PMID 8389867 .
- ^ Li G, Haq W, Xiang L, Lou BS, Hughes R, De Leon IA, et al. (Marzo de 1998). "Modificaciones de los 4,4'-residuos y estudios de SAR de Biphalin, un péptido activo del receptor opioide muy potente". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 8 (5): 555–60. doi : 10.1016 / S0960-894X (98) 00065-1 . PMID 9871617 .
- ^ Mollica A, Pinnen F, Feliciani F, Stefanucci A, Lucente G, Davis P, et al. (Mayo de 2011). "Nuevos análogos de bifalina potentes que contienen p-fluoro-L-fenilalanina en las posiciones 4,4 'y enlazadores sin hidrazina" . Aminoácidos . 40 (5): 1503-11. doi : 10.1007 / s00726-010-0760-7 . PMC 5689474 . PMID 20924622 .
- ^ Mollica A, Davis P, Ma SW, Lai J, Porreca F, Hruby VJ (mayo de 2005). "Síntesis y evaluación biológica de nuevos análogos de bifalina con enlazadores sin hidrazina". Cartas de Química Bioorgánica y Medicinal . 15 (10): 2471–5. doi : 10.1016 / j.bmcl.2005.03.067 . PMID 15863299 .