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"Morphia" vuelve a dirigir aquí. Para otros usos, vea Morphia (desambiguación) y Morfina (desambiguación) .

Morfina
Morfina - Morphine.svg
Morfina-de-xtal-3D-balls.png
Datos clinicos
Pronunciación/ M oʊ r f i n /
Nombres comercialesStatex, MSContin, Oramorph, Sevredol y otros [1]
AHFS / Drugs.comMonografía

Categoría de embarazo

Responsabilidad por dependencia		Alto

Responsabilidad por adicción		Alto [3]
Vías de
administración		Inhalación ( fumar ), insuflación (esnifar), por vía oral (PO), rectal , subcutánea (SC), intramuscular (IM), intravenosa (IV), epidural e intratecal (IT)
Clase de drogaopioide
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad20 a 40% (por vía oral), 36 a 71% (por vía rectal), [4] 100% (IV / IM)
Enlace proteico30–40%
MetabolismoHepático 90%
Inicio de acción5 minutos (IV), 15 minutos (IM), [5] 20 minutos (PO) [6]
Vida media de eliminación2-3 horas
Duración de la acción3 a 7 horas [7] [8]
ExcreciónRenal 90%, biliar 10%
Identificadores
Nombre IUPAC
  • (4 R , 4a R , 7 S , 7a R , 12b S ) -3-Metil-2,3,4,4a, 7,7a-hexahidro-1 H -4,12-metanobenzofuro [3,2- e ] isoquinolina-7,9-diol
Número CAS
  • 57-27-2 64-31-3 (sulfato neutro),52-26-6 (clorhidrato) controlarY

PubChem CID
  • 5288826
IUPHAR / BPS
  • 1627
DrugBank
  • DB00295 controlarY
ChemSpider
  • 4450907 controlarY
UNII
  • 76I7G6D29C
KEGG
  • D08233 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 17303 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL70 controlarY
Ligando PDB
  • MOI ( PDBe , RCSB PDB )
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID9023336
Tarjeta de información ECHA100.000.291
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 19 N O 3
Masa molar285,343  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
solubilidad en aguaHCl y sulf: 60 mg / mL (20 ° C)
Sonrisas
  • CN1CC [C @] 23C4 = C5C = CC (O) = C4O [C @ H] 2 ​​[C @@ H] (O) C = C [C @ H] 3 [C @ H] 1C5
InChI
  • EnChI = 1S / C17H19NO3 / c1-18-7-6-17-10-3-5-13 (20) 16 (17) 21-15-12 (19) 4-2-9 (14 (15) 17) 8-11 (10) 18 / h2-5,10-11,13,16,19-20H, 6-8H2,1H3 / t10-, 11 +, 13-, 16-, 17- / m0 / s1 controlarY
  • Clave: BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N controlarY
  (verificar)

La morfina es un analgésico de la familia de los opiáceos que se encuentra naturalmente en una forma resinosa de color marrón oscuro de la planta de amapola ( Papaver somniferum ). [7] [9] Actúa directamente sobre el sistema nervioso central (SNC) para disminuir la sensación de dolor. [7] Se puede tomar tanto para el dolor agudo y el dolor crónico y se utiliza con frecuencia para el dolor de infarto de miocardio , cálculos renales , y durante el trabajo . [7] La morfina se puede administrar por vía oral, por inyección en un músculo , porinyección debajo de la piel , por vía intravenosa , inyección en el espacio alrededor de la médula espinal o por vía rectal . [7] Su efecto máximo se alcanza después de aproximadamente 20 minutos cuando se administra por vía intravenosa y 60 minutos cuando se administra por vía oral, mientras que la duración de su efecto es de 3 a 7 horas. [7] [8] También existen formulaciones de morfina de acción prolongada. [7]

Los efectos secundarios potencialmente graves de la morfina incluyen disminución del esfuerzo respiratorio, vómitos , náuseas y presión arterial baja . [7] La morfina es adictiva y propensa al abuso . [7] Si se reduce la dosis después de un uso prolongado, pueden aparecer síntomas de abstinencia de opioides . [7] Los efectos secundarios comunes de la morfina incluyen somnolencia, vómitos y estreñimiento. [7] Se recomienda precaución con el uso de morfina durante el embarazo o la lactancia , ya que puede afectar la salud del bebé. [7] [2]

La morfina fue aislada por primera vez entre 1803 y 1805 por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner . [10] Generalmente se cree que este es el primer aislamiento de un ingrediente activo de una planta. [11] Merck comenzó a comercializarla en 1827. [10] La morfina se utilizó más ampliamente después de la invención de la jeringa hipodérmica en 1853-1855. [10] [12] Sertürner originalmente nombró a la sustancia morphium , en honor al dios griego de los sueños, Morfeo , ya que tiene una tendencia a causar sueño. [12] [13]

La principal fuente de morfina es el aislamiento de la paja de adormidera de la adormidera . [14] En 2013, se produjeron aproximadamente 523 toneladas de morfina. [15] Aproximadamente 45 toneladas se utilizaron directamente para el dolor, un aumento de cuatro veces en los últimos veinte años. [15] La mayor parte del uso para este propósito fue en el mundo desarrollado . [15] Aproximadamente el 70 por ciento de la morfina se usa para fabricar otros opioides como hidromorfona , oximorfona y heroína . [15] [16] [17] Es un medicamento de Lista II en elEstados Unidos , [16] Clase A en el Reino Unido , [18] y Lista I en Canadá . [19] También está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [20] La morfina se vende con muchos nombres comerciales . [1] En 2017, fue el 155º medicamento recetado con más frecuencia en los Estados Unidos, con más de cuatro millones de recetas. [21] [22]

Usos médicos [ editar ]

Dolor [ editar ]

La morfina se usa principalmente para tratar el dolor intenso agudo y crónico . Su duración de la analgesia es de unas tres a siete horas. [7] [8] Los efectos secundarios de las náuseas y el estreñimiento rara vez son lo suficientemente graves como para justificar la interrupción del tratamiento.

Se usa para el dolor debido a un infarto de miocardio y para los dolores de parto. [23] Sin embargo, existe la preocupación de que la morfina pueda aumentar la mortalidad en caso de infarto de miocardio sin elevación del ST . [24] La morfina también se ha utilizado tradicionalmente en el tratamiento del edema pulmonar agudo . [23] Sin embargo, una revisión de 2006 encontró poca evidencia para apoyar esta práctica. [25] Una revisión Cochrane de 2016 concluyó que la morfina es eficaz para aliviar el dolor del cáncer. [26]

Dificultad para respirar [ editar ]

La morfina es beneficiosa para reducir los síntomas de dificultad para respirar debido a causas tanto cancerosas como no cancerosas. [27] [28] En situaciones de disnea en reposo o con un esfuerzo mínimo debido a afecciones como cáncer avanzado o enfermedades cardiorrespiratorias en etapa terminal, la morfina de liberación sostenida en dosis baja regular reduce significativamente la disnea de forma segura, y sus beneficios se mantienen a lo largo del tiempo . [29] [30]

Trastorno por consumo de opioides [ editar ]

La morfina también está disponible como una formulación de liberación lenta para la terapia de sustitución de opiáceos (OST) en Austria, Alemania, Bulgaria, Eslovenia y Canadá para adictos que no pueden tolerar ni la metadona ni la buprenorfina . [31]

  • Dos cápsulas (5 mg y 10 mg) de sulfato de morfina de liberación prolongada

  • Ampolla de 1 mililitro que contiene 10 mg de morfina

Contraindicaciones [ editar ]

Las contraindicaciones relativas a la morfina incluyen:

  • depresión respiratoria cuando no se dispone del equipo adecuado [7]
  • Aunque anteriormente se pensaba que la morfina estaba contraindicada en la pancreatitis aguda , una revisión de la literatura no muestra evidencia de esto. [32]

Efectos adversos [ editar ]

Efectos adversos de los opioides
Común y a corto plazo
  • Picazón [33]
  • Náuseas [33]
  • Vómitos [33]
  • Estreñimiento [33]
  • Somnolencia [33]
  • Sequedad de boca [33]
  • Depresión respiratoria [7]
  • Picor
Otro
  • Dependencia de opioides
  • Mareo
  • Disminución del deseo sexual.
  • Pérdida de apetito
  • Función sexual alterada
  • Disminución de los niveles de testosterona.
  • Depresión
  • Inmunodeficiencia
  • Sensibilidad anormal al dolor inducida por opioides
  • Menstruación irregular
  • Mayor riesgo de caídas
  • Respiración lenta
  • Alucinaciones
Una reacción localizada a la morfina intravenosa causada por la liberación de histamina en las venas.

Estreñimiento [ editar ]

Al igual que la loperamida y otros opioides, la morfina actúa sobre el plexo mientérico del tracto intestinal, reduciendo la motilidad intestinal y provocando estreñimiento. Los efectos gastrointestinales de la morfina están mediados principalmente por receptores opioides μ en el intestino. Al inhibir el vaciamiento gástrico y reducir la peristalsis propulsora del intestino, la morfina disminuye la velocidad del tránsito intestinal. La reducción de la secreción intestinal y el aumento de la absorción de líquidos intestinales también contribuyen al efecto estreñimiento. Los opioides también pueden actuar indirectamente sobre el intestino a través de espasmos intestinales tónicos después de la inhibición de la generación de óxido nítrico . [34] Este efecto se demostró en animales cuando un precursor de óxido nítrico,L-arginina , invirtió los cambios inducidos por la morfina en la motilidad intestinal. [35]

Desequilibrio hormonal [ editar ]

Ver también: Opioide § Desequilibrio hormonal

Los estudios clínicos concluyen consistentemente que la morfina, como otros opioides, a menudo causa hipogonadismo y desequilibrios hormonales en consumidores crónicos de ambos sexos. Este efecto secundario depende de la dosis y ocurre tanto en usuarios terapéuticos como recreativos. La morfina puede interferir con la menstruación en las mujeres al suprimir los niveles de hormona luteinizante . Muchos estudios sugieren que la mayoría (quizás hasta el 90%) de los consumidores crónicos de opioides tienen hipogonadismo inducido por opioides. Este efecto puede causar el aumento de la probabilidad de osteoporosis y fractura ósea observada en usuarios crónicos de morfina. Los estudios sugieren que el efecto es temporal. Como de 2013, el efecto del uso agudo o en dosis bajas de morfina sobre el sistema endocrino no está claro. [36] [37]

Efectos sobre el desempeño humano [ editar ]

La mayoría de las revisiones concluyen que los opioides producen un deterioro mínimo del desempeño humano en las pruebas de habilidades sensoriales, motoras o de atención. Sin embargo, estudios recientes han podido mostrar algunos impedimentos causados por la morfina, lo cual no es sorprendente, dado que la morfina es un sistema nervioso central depresor . La morfina ha provocado un deterioro del funcionamiento en la frecuencia de parpadeo crítica (una medida de la excitación general del SNC) y un deterioro del rendimiento en la prueba del ala de Maddox (una medida de la desviación de los ejes visuales de los ojos). Pocos estudios han investigado los efectos de la morfina en las habilidades motoras; una dosis alta de morfina puede afectar el golpeteo de los dedos y la capacidad de mantener un nivel bajo constante de fuerza isométrica (es decir, el control de la motricidad fina se ve afectado),[38] aunque ningún estudio ha mostrado una correlación entre la morfina y las habilidades motoras gruesas.

En cuanto a las capacidades cognitivas , un estudio ha demostrado que la morfina puede tener un impacto negativo en la memoria anterógrada y retrógrada , [39] pero estos efectos son mínimos y transitorios. En general, parece que las dosis agudas de opioides en sujetos no tolerantes producen efectos menores en algunas capacidades sensoriales y motoras, y quizás también en la atención y la cognición. Es probable que los efectos de la morfina sean más pronunciados en sujetos sin tratamiento previo con opioides que en usuarios crónicos de opioides.

En consumidores crónicos de opioides, como los que reciben terapia analgésica opioide crónica (COAT) para controlar el dolor crónico severo, las pruebas de comportamiento han mostrado un funcionamiento normal en la percepción, cognición, coordinación y comportamiento en la mayoría de los casos. Un estudio de 2000 [40] analizó a pacientes con COAT para determinar si eran capaces de operar un vehículo de motor de manera segura. Los hallazgos de este estudio sugieren que el uso estable de opioides no afecta significativamente las habilidades inherentes a la conducción (esto incluye las habilidades físicas, cognitivas y de percepción). Los pacientes de COAT mostraron una rápida finalización de las tareas que requieren la velocidad de respuesta para un desempeño exitoso (p. Ej., Rey Complex FigureTest) pero cometió más errores que los controles. Los pacientes con COAT no mostraron déficits en la percepción y organización visual-espacial (como se muestra en la prueba de diseño de bloques WAIS-R ) pero sí mostraron un deterioro de la memoria visual inmediata y a corto plazo (como se muestra en la prueba de figuras complejas de Rey - Recuperación). Estos pacientes no mostraron deterioros en las capacidades cognitivas de orden superior (es decir, planificación). Los pacientes con COAT parecían tener dificultades para seguir instrucciones y mostraban una propensión hacia el comportamiento impulsivo, pero esto no alcanzó significación estadística. Es importante señalar que este estudio revela que los pacientes con COAT no tienen déficits específicos de dominio, lo que respalda la noción de que el uso crónico de opioides tiene efectos menores sobre los efectos psicomotores , cognitivos o neuropsicológicos. marcha.

Trastornos de refuerzo [ editar ]

Adicción [ editar ]

Antes de la morfina de Santiago Rusiñol

La morfina es una sustancia muy adictiva . En estudios controlados que compararon los efectos fisiológicos y subjetivos de la heroína y la morfina en personas anteriormente adictas a los opiáceos, los sujetos no mostraron preferencia por una droga sobre la otra. Las dosis inyectadas equipotentes tuvieron cursos de acción comparables, sin diferencias en los sentimientos autoevaluados de euforia, ambición, nerviosismo, relajación, somnolencia o somnolencia de los sujetos. [41] Los estudios de adicción a corto plazo realizados por los mismos investigadores demostraron que la tolerancia se desarrolló a un ritmo similar tanto a la heroína como a la morfina. En comparación con los opioides hidromorfona , fentanilo , oxicodona y petidina /meperidina , los ex adictos mostraron una fuerte preferencia por la heroína y la morfina, lo que sugiere que la heroína y la morfina son particularmente susceptibles al abuso y la adicción. La morfina y la heroína también tenían muchas más probabilidades de producir euforia y otros efectos subjetivos positivos en comparación con estos otros opioides. [41] La elección de heroína y morfina sobre otros opioides por parte de ex drogadictos también puede deberse a que la heroína (también conocida como diacetato de morfina, diamorfina o diacetilmorfina) es un éster de morfina y un profármaco de morfina , lo que esencialmente significa que son drogas idénticas in vivo . La heroína se convierte en morfina antes de unirse a los receptores opioides.en el cerebro y la médula espinal, donde la morfina provoca los efectos subjetivos, que es lo que buscan los adictos. [42]

Tolerancia [ editar ]

Se dan varias hipótesis sobre cómo se desarrolla la tolerancia, incluida la fosforilación del receptor opioide (que cambiaría la conformación del receptor), el desacoplamiento funcional de los receptores de las proteínas G (que conduce a la desensibilización del receptor), [43] Internalización del receptor opioide μ o regulación negativa del receptor. (reduciendo el número de receptores disponibles para que actúe la morfina), y regulación ascendente de la vía del AMPc (un mecanismo contrarregulador de los efectos de los opioides) (para una revisión de estos procesos, ver Koch y Hollt. [44] ) CCK podría mediar en algunos contra -vías reguladoras responsables de la tolerancia a los opioides. Fármacos antagonistas de CCK, específicamente proglumida, se ha demostrado que ralentizan el desarrollo de tolerancia a la morfina.

Dependencia y abstinencia [ editar ]

Ver también: trastorno por consumo de opioides y abstinencia de opioides

El cese de la dosis de morfina crea el síndrome de abstinencia de opioides prototípico, que, a diferencia del de los barbitúricos , las benzodiazepinas , el alcohol o los hipnóticos sedantes, no es fatal por sí mismo en personas por lo demás sanas.

La abstinencia aguda de morfina, junto con la de cualquier otro opioide, pasa por una serie de etapas. Otros opioides difieren en la intensidad y duración de cada uno, y los opioides débiles y los agonistas-antagonistas mixtos pueden tener síndromes de abstinencia aguda que no alcanzan el nivel más alto. Como se cita comúnmente [¿ por quién? ] , son:

  • Etapa I , de 6 a 14 h después de la última dosis: ansia de drogas, ansiedad, irritabilidad, sudoración y disforia leve a moderada
  • Etapa II , 14 a 18 h después de la última dosis: bostezos, sudoración intensa, depresión leve, lagrimeo, llanto, dolores de cabeza, secreción nasal, disforia , también intensificación de los síntomas anteriores, "sueño yen" (un estado de vigilia similar al trance)
  • Etapa III , 16 a 24 h después de la última dosis: rinorrea (secreción nasal) y aumento de otros de los anteriores, pupilas dilatadas, piloerección (piel de gallina: un supuesto origen de la frase, 'pavo frío', pero en realidad la frase se originó fuera del tratamiento con medicamentos), [45] espasmos musculares, sofocos, sofocos, dolor de huesos y músculos, pérdida de apetito y el comienzo de calambres intestinales
  • Etapa IV , 24 a 36 h después de la última dosis: aumento de todo lo anterior, incluidos calambres intensos y movimientos involuntarios de las piernas ("dejar el hábito" también llamado síndrome de piernas inquietas ), heces blandas, insomnio, elevación de la presión arterial, elevación moderada en la temperatura corporal, aumento de la frecuencia respiratoria y del volumen corriente, taquicardia (pulso elevado), inquietud, náuseas
  • Etapa V , 36 ha 72 h después de la última dosis: Aumento de lo anterior, posición fetal, vómitos, diarrea líquida libre y frecuente, que en ocasiones puede acelerar el tiempo de paso de los alimentos desde la boca hacia fuera del sistema, pérdida de peso de 2 kg. a 5 kg cada 24 h, aumento del recuento de glóbulos blancos y otros cambios sanguíneos
  • Etapa VI , después de completar lo anterior: Recuperación del apetito y función intestinal normal, comienzo de la transición a síntomas posaguda y crónicos que son principalmente psicológicos, pero que también pueden incluir aumento de la sensibilidad al dolor, hipertensión, colitis u otras aflicciones gastrointestinales relacionadas con la motilidad y problemas con el control de peso en cualquier dirección

En estadios avanzados de abstinencia, se ha demostrado evidencia ecográfica de pancreatitis en algunos pacientes y presumiblemente se atribuye a espasmo del esfínter pancreático de Oddi . [46]

Los síntomas de abstinencia asociados con la adicción a la morfina generalmente se experimentan poco antes de la hora de la siguiente dosis programada, a veces dentro de unas pocas horas (generalmente de 6 a 12 h) después de la última administración. Los primeros síntomas incluyen ojos llorosos, insomnio, diarrea, secreción nasal, bostezos, disforia , sudoración y, en algunos casos, un fuerte deseo de consumir drogas. A medida que progresa el síndrome, aparecen dolores de cabeza intensos, inquietud, irritabilidad, pérdida de apetito, dolores corporales, dolor abdominal intenso, náuseas y vómitos, temblores e incluso un ansia de drogas aún más fuerte e intensa. La depresión severa y los vómitos son muy comunes. Durante el período de abstinencia aguda, la presión arterial sistólica y diastólica aumenta, generalmente más allá de los niveles de premorfina, y aumenta la frecuencia cardíaca [47].que tienen el potencial de causar un ataque cardíaco, un coágulo de sangre o un derrame cerebral.

Los escalofríos o sofocos con piel de gallina (" pavo frío ") que se alternan con sofocos (sofocos), movimientos de patear las piernas ("dejar el hábito" [42] ) y sudoración excesiva también son síntomas característicos. [48] Se producen dolores intensos en los huesos y músculos de la espalda y las extremidades, al igual que espasmos musculares. En cualquier momento durante este proceso, se puede administrar un narcótico adecuado que revertirá drásticamente los síntomas de abstinencia. Los principales síntomas de abstinencia alcanzan su punto máximo entre 48 hy 96 h después de la última dosis y desaparecen después de aproximadamente 8 a 12 días. La abstinencia repentina por parte de consumidores muy dependientes que tienen mala salud rara vez es fatal. La abstinencia de morfina se considera menos peligrosa que la abstinencia de alcohol, barbitúricos o benzodiazepinas. [49][50]

La dependencia psicológica asociada con la adicción a la morfina.es complejo y prolongado. Mucho después de que la necesidad física de morfina haya pasado, el adicto generalmente continuará pensando y hablando sobre el uso de morfina (u otras drogas) y se sentirá extraño o abrumado al hacer frente a las actividades diarias sin estar bajo la influencia de la morfina. La abstinencia psicológica de la morfina suele ser un proceso muy largo y doloroso. Los adictos a menudo sufren depresión severa, ansiedad, insomnio, cambios de humor, amnesia (olvido), baja autoestima, confusión, paranoia y otros trastornos psicológicos. Sin intervención, el síndrome seguirá su curso y la mayoría de los síntomas físicos evidentes desaparecerán en un plazo de 7 a 10 días, incluida la dependencia psicológica.Existe una alta probabilidad de recaída después de la abstinencia de morfina cuando no se han alterado ni el entorno físico ni los motivadores conductuales que contribuyeron al abuso. Testimonio de la naturaleza adictiva y reforzante de la morfina es su tasa de recaída. Los que abusan de la morfina (y la heroína) tienen una de las tasas de recaída más altas entre todos los consumidores de drogas, que van hasta el 98% en la estimación de algunos expertos médicos.[51]

Toxicidad [ editar ]

Propiedades de la morfina
Masa molar [52]285,338 g / mol
Acidez (p K a ) [52]
Paso 1: 8.21a 25 ° C
Paso 2: 9,85a 20 ° C
Solubilidad [52]0,15 g / L a 20 ° C
Punto de fusión [52]255 ° C
Punto de ebullición [52]190 ° C sublima
Ver también: sobredosis de opioides

Una sobredosis grande puede causar asfixia y muerte por depresión respiratoria si la persona no recibe atención médica de inmediato. [53] El tratamiento de sobredosis incluye la administración de naloxona . Este último revierte completamente los efectos de la morfina, pero puede resultar en el inicio inmediato de la abstinencia en sujetos adictos a los opiáceos. Es posible que se necesiten varias dosis. [53]

La DL 50 para humanos del sulfato de morfina y otras preparaciones no se conoce con certeza. Un estudio de mala calidad sobre sobredosis de morfina entre soldados informó que la dosis letal fue de 0,78 mcg / ml en hombres (~ 71 mg para un hombre adulto de 90 kg promedio) y 0,98 mcg / ml en mujeres (~ 74 mg para una mujer promedio de 75 kg). ). No se especificó si la dosis fue oral, parenteral o intravenosa. [54] Los estudios con animales de laboratorio se suelen citar en la bibliografía. En caso de drogodependencia grave (tolerancia alta), se pueden tolerar entre 2000 y 3000 mg al día. [55]

Farmacología [ editar ]

La morfina se ha dividido clásicamente en dos clases, donde la clase I (también conocida como "base de morfina") es un polvo marrón no soluble en agua hecho de opio concentrado y la clase II, después de un proceso químico, se convierte en un polvo blanco soluble en agua. . (Algunos servicios personalizados en todo el mundo también definieron la heroína marrón como morfina clase III y la heroína blanca soluble en agua como morfina clase IV. [ Cita requerida ] Como medicamento legalmente permitido, solo se utiliza la antigua morfina clase II. [56]

Farmacodinámica [ editar ]

Morfina en los receptores de opioides
CompuestoAfinidades ( K i )ProporciónÁrbitro
MORINSECTOKORMOR: DOR: KOR
Morfina1,8 nM90 nM317 nM1:50: 176[57]
(-) - Morfina1,24 nM145 nM23,4 nM1: 117: 19[58]
(+) - Morfina> 10 μM> 100 μM> 300 μMDAKOTA DEL NORTE[58]

Dosis equianalgésicas [59] [60] [61]
CompuestoRutaDosis
Codeínacorreos200 magnesio
Hidrocodonacorreos20-30 mg
Hidromorfonacorreos7.5 magnesio
HidromorfonaIV1,5 mg
Morfinacorreos30 mg
MorfinaIV10 mg
Oxicodonacorreos20 magnesio
OxicodonaIV10 mg
Oximorfonacorreos10 mg
OximorfonaIV1 mg

La morfina es el opioide prototípico y es el estándar contra el cual se prueban otros opioides. [62] Interactúa predominantemente con el heterómero del receptor μ-δ-opioide (Mu-Delta) . [63] [64] Los sitios de unión a μ están distribuidos discretamente en el cerebro humano , con densidades altas en la amígdala posterior , el hipotálamo , el tálamo , el núcleo caudatus , el putamen y ciertas áreas corticales. También se encuentran en los axones terminales de aferentes primarios dentro de las láminas I y II ( sustancia gelatinosa) de la médula espinal y en el núcleo espinal del nervio trigémino . [sesenta y cinco]

La morfina es un agonista del receptor opioide de fenantreno  ; su efecto principal es unirse y activar el receptor opioide μ (MOR) en el sistema nervioso central . Su actividad intrínseca en el MOR depende en gran medida del ensayo y del tejido que se esté analizando; en algunas situaciones es un agonista total, mientras que en otras puede ser un agonista parcial o incluso un antagonista . [66] En entornos clínicos, la morfina ejerce su principal efecto farmacológico sobre el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. . Sus principales acciones de valor terapéutico son la analgesia y la sedación. La activación del MOR se asocia con analgesia, sedación, euforia , dependencia física y depresión respiratoria . La morfina también es un agonista del receptor de opioides κ (KOR) y del receptor de opioides δ (DOR). La activación del KOR se asocia con analgesia espinal, miosis (pupilas puntiformes) y efectos psicotomiméticos . Se cree que el DOR juega un papel en la analgesia. [65] Aunque la morfina no se une al receptor σ , se ha demostrado que los agonistas del receptor σ, como (+) - pentazocina, inhiben la analgesia de la morfina, y los antagonistas del receptor σ mejoran la analgesia de la morfina, [67] lo que sugiere una participación posterior del receptor σ en las acciones de la morfina.

Los efectos de la morfina se pueden contrarrestar con antagonistas de los receptores opioides como naloxona y naltrexona ; el desarrollo de tolerancia a la morfina puede ser inhibido por antagonistas del receptor NMDA tales como ketamina o dextrometorfano . [68] La rotación de la morfina con opioides químicamente diferentes en el tratamiento a largo plazo del dolor ralentizará el crecimiento de la tolerancia a largo plazo, en particular los agentes que se sabe que tienen una tolerancia cruzada significativamente incompleta con la morfina, como el levorfanol , la cetobemidona y la piritramida. y metadonay sus derivados; todos estos fármacos también tienen propiedades antagonistas de NMDA. Se cree que el opioide fuerte con la tolerancia cruzada más incompleta con la morfina es la metadona o la dextromoramida .

Ampolla de clorhidrato de morfina para uso veterinario

Expresión genética [ editar ]

Los estudios han demostrado que la morfina puede alterar la expresión de varios genes . Se ha demostrado que una sola inyección de morfina altera la expresión de dos grupos principales de genes, para las proteínas implicadas en la respiración mitocondrial y para las proteínas relacionadas con el citoesqueleto . [69]

Efectos sobre el sistema inmunológico [ editar ]

Se sabe desde hace mucho tiempo que la morfina actúa sobre los receptores expresados ​​en las células del sistema nervioso central, lo que produce alivio del dolor y analgesia . En las décadas de 1970 y 1980, la evidencia que sugería que los adictos a las drogas opioides mostraban un mayor riesgo de infección (como mayor neumonía , tuberculosis y VIH / SIDA ) llevó a los científicos a creer que la morfina también podría afectar el sistema inmunológico . Esta posibilidad aumentó el interés en el efecto del uso crónico de morfina en el sistema inmunológico.

El primer paso para determinar que la morfina puede afectar el sistema inmunológico fue establecer que los receptores de opiáceos que se sabe se expresan en las células del sistema nervioso central también se expresan en las células del sistema inmunológico. Un estudio demostró con éxito que las células dendríticas , que forman parte del sistema inmunológico innato, muestran receptores de opiáceos. Las células dendríticas son responsables de producir citocinas , que son las herramientas para la comunicación en el sistema inmunológico. Este mismo estudio mostró que las células dendríticas tratadas crónicamente con morfina durante su diferenciación producen más interleucina-12 (IL-12), una citoquina responsable de promover la proliferación, crecimiento y diferenciación de las células T (otra célula del sistema inmunológico adaptativo). y menosinterleucina-10 (IL-10), una citocina responsable de promover la respuesta inmune de las células B (las células B producen anticuerpos para combatir las infecciones). [70]

Esta regulación de las citocinas parece ocurrir a través de la vía dependiente de p38 MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) . Por lo general, la p38 dentro de la célula dendrítica expresa TLR 4 (receptor 4 tipo toll), que se activa a través del ligando LPS ( lipopolisacárido ). Esto hace que la p38 MAPK sea fosforilada . Esta fosforilación activa la p38 MAPKpara comenzar a producir IL-10 e IL-12. Cuando las células dendríticas se exponen crónicamente a la morfina durante su proceso de diferenciación y luego se tratan con LPS, la producción de citocinas es diferente. Una vez tratada con morfina, la p38 MAPK no produce IL-10, sino que favorece la producción de IL-12. Se desconoce el mecanismo exacto a través del cual la producción de una citocina aumenta a favor de otra. Lo más probable es que la morfina provoque un aumento de la fosforilación de la p38 MAPK. Las interacciones a nivel transcripcional entre IL-10 e IL-12 pueden aumentar aún más la producción de IL-12 una vez que no se produce IL-10. Este aumento de la producción de IL-12 provoca un aumento de la respuesta inmune de las células T.

Otros estudios sobre los efectos de la morfina en el sistema inmunológico han demostrado que la morfina influye en la producción de neutrófilos y otras citocinas . Dado que las citocinas se producen como parte de la respuesta inmunológica inmediata ( inflamación ), se ha sugerido que también pueden influir en el dolor. De esta forma, las citocinas pueden ser un objetivo lógico para el desarrollo analgésico. Recientemente, un estudio ha utilizado un modelo animal (incisión en la pata trasera) para observar los efectos de la administración de morfina sobre la respuesta inmunológica aguda. Después de la incisión de la pata trasera, se midieron los umbrales de dolor y la producción de citocinas. Normalmente, la producción de citocinas en y alrededor del área herida aumenta para combatir infecciones.y controlar la cicatrización (y, posiblemente, para controlar el dolor), pero la administración de morfina antes de la incisión (0,1 mg / kg a 10,0 mg / kg) redujo el número de citoquinas encontradas alrededor de la herida de una manera dependiente de la dosis. Los autores sugieren que la administración de morfina en el período agudo posterior a la lesión puede reducir la resistencia a la infección y puede afectar la cicatrización de la herida. [71]

Farmacocinética [ editar ]

Absorción y metabolismo [ editar ]

La morfina se puede tomar por vía oral , sublingual , bucal , rectal , subcutánea , intranasal , intravenosa , intratecal o epidural e inhalada mediante un nebulizador. Como droga recreativa, cada vez es más común inhalar (" Chasing the Dragon "), pero, para fines médicos, la inyección intravenosa (IV) es el método de administración más común. La morfina está sujeta a un extenso metabolismo de primer paso.(una gran proporción se descompone en el hígado), por lo que, si se toma por vía oral, solo del 40% al 50% de la dosis llega al sistema nervioso central. Los niveles plasmáticos resultantes después de la inyección subcutánea (SC), intramuscular (IM) e IV son todos comparables. Después de las inyecciones IM o SC, los niveles plasmáticos de morfina alcanzan su punto máximo en aproximadamente 20 minutos y, después de la administración oral, los niveles alcanzan un máximo en aproximadamente 30 minutos. [72] La morfina se metaboliza principalmente en el hígado y aproximadamente el 87% de una dosis de morfina se excreta en la orina dentro de las 72 h posteriores a la administración. La morfina se metaboliza principalmente en morfina-3-glucurónido (M3G) y morfina-6-glucurónido (M6G) [73] a través deglucuronidación por la enzima del metabolismo de fase II UDP-glucuronosil transferasa-2B7 (UGT2B7). Aproximadamente el 60% de la morfina se convierte en M3G y entre el 6% y el 10% se convierte en M6G. [74] El metabolismo no solo ocurre en el hígado, sino que también puede ocurrir en el cerebro y los riñones. M3G no se une al receptor opioide y no tiene efecto analgésico. M6G se une a los receptores μ y es un analgésico la mitad de potente que la morfina en los seres humanos. [74] La morfina también se puede metabolizar en pequeñas cantidades de normorfina , codeína e hidromorfona . La tasa de metabolismo está determinada por el sexo, la edad, la dieta, la composición genética, el estado de la enfermedad (si existe) y el uso de otros medicamentos. La eliminaciónLa vida media de la morfina es de aproximadamente 120 min, aunque puede haber ligeras diferencias entre hombres y mujeres. La morfina se puede almacenar en la grasa y, por lo tanto, se puede detectar incluso después de la muerte. La morfina puede atravesar la barrera hematoencefálica , pero, debido a la escasa solubilidad en lípidos, la unión a proteínas, la rápida conjugación con el ácido glucurónico y la ionización, no se cruza fácilmente. La heroína , que se deriva de la morfina, atraviesa la barrera hematoencefálica con mayor facilidad, lo que la hace más potente. [75]

Lanzamiento extendido [ editar ]

Artículo principal: morfina de liberación prolongada

Existen formulaciones de liberación prolongada de morfina administrada por vía oral cuyo efecto dura más tiempo, que se puede administrar una vez al día. Los nombres comerciales de esta formulación de morfina incluyen Avinza, [76] Kadian, [76] MS Contin [76] y Dolcontin. [77] Para el dolor constante, el efecto de alivio de la morfina de liberación prolongada administrada una vez (para Kadian) [78] o dos (para MS Contin) [78] cada 24 horas es aproximadamente el mismo que las administraciones múltiples de liberación inmediata (o " regular ") morfina. [79]La morfina de liberación prolongada se puede administrar junto con "dosis de rescate" de morfina de liberación inmediata según sea necesario en caso de dolor irruptivo, cada una de las cuales generalmente consta de 5% a 15% de la dosis de liberación prolongada de 24 horas. [79]

Detección en fluidos corporales [ editar ]

La morfina y sus metabolitos principales, morfina-3-glucurónido y morfina-6-glucurónido, pueden detectarse en sangre, plasma, cabello y orina mediante un inmunoensayo . La cromatografía se puede utilizar para analizar cada una de estas sustancias individualmente. Algunos procedimientos de prueba hidrolizan productos metabólicos en morfina antes del inmunoensayo, lo que debe tenerse en cuenta al comparar los niveles de morfina en los resultados publicados por separado. La morfina también puede aislarse de muestras de sangre total mediante extracción en fase sólida (SPE) y detectarse mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS).

La ingestión de codeína o alimentos que contengan semillas de amapola puede provocar falsos positivos. [80]

Una revisión de 1999 estimó que dosis relativamente bajas de heroína (que se metaboliza inmediatamente en morfina) son detectables mediante análisis de orina estándar durante 1 a 1,5 días después de su uso. [81] Una revisión de 2009 determinó que, cuando el analito es morfina y el límite de detección es 1  ng / ml, se puede detectar una  dosis intravenosa (IV) de 20 mg de morfina durante 12 a 24 horas. Un límite de detección de 0,6  ng / ml tuvo resultados similares. [82]

Ocurrencia natural [ editar ]

Ver también: Opio
Una vaina de adormidera recién ranurada que sangra látex

La morfina es el opiáceo más abundante que se encuentra en el opio , el látex seco que se extrae al marcar superficialmente las vainas verdes de la amapola Papaver somniferum . La morfina es generalmente del 8 al 14% del peso seco del opio, [83] aunque los cultivares producidos especialmente alcanzan el 26% o producen poca morfina (menos del 1%, quizás hasta el 0,04%). Estas últimas variedades, incluidas las variedades 'Przemko' y 'Norman' de la adormidera, se utilizan para producir otros dos alcaloides, tebaína y oripavina , que se utilizan en la fabricación de opioides semisintéticos y sintéticos como la oxicodona y la etorfina.y algunos otros tipos de drogas. P. bracteatum no contiene morfina ni codeína , ni otros alcaloides narcóticos del tipo fenantreno . Esta especie es más bien una fuente de tebaína . [84] No se ha confirmado la presencia de morfina en otras Papaverales y Papaveraceae , así como en algunas especies de lúpulos y moreras . La morfina se produce principalmente al principio del ciclo de vida de la planta. Pasado el punto óptimo para la extracción, varios procesos en la planta producen codeína, tebaína y, en algunos casos, cantidades insignificantes de hidromorfona .dihidromorfina , dihidrocodeína , tetrahidro-tebaína e hidrocodona (estos compuestos se sintetizan más bien a partir de tebaína y oripavina).

En el cerebro de los mamíferos, la morfina es detectable en trazas de concentraciones en estado estacionario. [9] El cuerpo humano también produce endorfinas , que son péptidos opioides endógenos químicamente relacionados que funcionan como neuropéptidos y tienen efectos similares a la morfina. [85]

Biosíntesis humana [ editar ]

La morfina es un opioide endógeno en los seres humanos que puede ser sintetizado y liberado por diversas células humanas, incluidos los glóbulos blancos . [9] [86] [87] CYP2D6 , una isoenzima del citocromo P450 , cataliza la biosíntesis de morfina a partir de codeína y dopamina a partir de tiramina a lo largo de la ruta biosintética de la morfina en humanos. [9] [88] La vía biosintética de la morfina en humanos ocurre de la siguiente manera: [9]
L-tirosina → para- tiramina o L-DOPA → dopamina → ( S ) -norlaudanosolina → ( S) - reticulina → 1,2-deshidroretinulinio → ( R ) -reticulina → salutaridina → salutaridinol → tebaína → neopinona → codeinona → codeína → morfina
( S ) -Norlaudanosolina (también conocida como tetrahidropapaverolina) también se puede sintetizar a partir de 3,4-dihidroxifenil (DOPAL), un metabolito de L-DOPA y dopamina. [9] Se ha descubierto que las concentraciones urinarias de codeína y morfina endógenas aumentan significativamente en las personas que toman L-DOPA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.. [9]

Biosíntesis en la adormidera [ editar ]

Biosíntesis de morfina en la adormidera

La morfina se biosintetiza en la adormidera a partir de la tetrahidroisoquinolina reticulina . Se convierte en salutaridina , tebaína y oripavina . Las enzimas involucradas en este proceso son la salutaridina sintasa , salutaridina: NADPH 7-oxidorreductasa y la codeinona reductasa . [89] Los investigadores están intentando reproducir la vía biosintética que produce morfina en levaduras modificadas genéticamente . [90] En junio de 2015, la S -reticulina podría producirse a partir de azúcar y R-reticulina podría convertirse en morfina, pero la reacción intermedia no pudo realizarse. [91] En agosto de 2015 se informó de la primera síntesis completa de tebaína e hidrocodona en levadura, pero el proceso tendría que ser 100.000 veces más productivo para ser adecuado para uso comercial. [92] [93]

Química [ editar ]

Elementos de la estructura de la morfina se han utilizado para crear fármacos completamente sintéticos, tales como el morfinano familia ( levorfanol , dextrometorfano y otros) y otros grupos que tienen muchos miembros con morfina-como cualidades. [ cita requerida ] La modificación de la morfina y los sintéticos antes mencionados también ha dado lugar a fármacos no narcóticos con otros usos como eméticos, estimulantes, antitusivos, anticolinérgicos, relajantes musculares, anestésicos locales, anestésicos generales y otros. [ cita requerida ] Además, también se han desarrollado fármacos agonistas-antagonistas derivados de la morfina . [ cita requerida]

Descripción de la estructura [ editar ]

Estructura química de la morfina. La columna vertebral de bencilisoquinolina se muestra en verde.
Estructura de morfina que muestra su rotulación de anillo estándar y sistema de numeración de carbono. [ cita requerida ]
Misma estructura, pero en perspectiva tridimensional.

La morfina es un alcaloide de bencilisoquinolina con dos cierres de anillo adicionales. [ cita requerida ] Como dijo Jack DeRuiter del Departamento de Descubrimiento y Desarrollo de Medicamentos (anteriormente, Ciencias Farmacéuticas), Escuela de Farmacia Harrison, Universidad de Auburn, en sus notas del curso de otoño de 2000 para el curso "Principios de Acción de Medicamentos 2" de ese departamento anterior: El examen de la molécula de morfina revela las siguientes características estructurales importantes para su perfil farmacológico ...

  1. Estructura pentacíclica rígida que consta de un anillo de benceno (A), dos anillos de ciclohexano parcialmente insaturados (B y C), un anillo de piperidina (D) y un anillo de tetrahidrofurano (E). Los anillos A, B y C son el sistema de anillo de fenantreno . Este sistema de anillos tiene poca flexibilidad conformacional ...
  2. Dos grupos funcionales hidroxilo: un [grupo hidroxilo] fenólico C3 (p K a 9,9) y un [grupo hidroxilo] alílico C6 ,
  3. Un enlace de éter entre C4 y C5,
  4. Insaturación entre C7 y C8,
  5. Una función básica, [terciaria] -amina en la posición 17, [y]
  6. [Cinco] centros de quiralidad (C5, C6, C9, C13 y C14) con morfina que exhibe un alto grado de estereoselectividad de la acción analgésica ". [94] [se necesita una mejor fuente ] [ necesita actualización ]

La morfina y la mayoría de sus derivados no exhiben isomería óptica, aunque algunos parientes más lejanos como la serie de morfinanos (levorfanol, dextorfano y el químico parental racémico racemorfano) sí lo hacen, [ cita requerida ] y como se señaló anteriormente, la estereoselectividad in vivo es un tema importante. [ cita requerida ]

Usos y derivados [ editar ]

La mayor parte de la morfina lícita producida se utiliza para fabricar codeína por metilación. [ cita requerida ] También es un precursor de muchas drogas, incluida la heroína (3,6-diacetilmorfina), hidromorfona (dihidromorfinona) y oximorfona (14-hidroxidihidromorfinona). [ cita requerida ] La mayoría de los opioides semisintéticos, tanto de los subgrupos de morfina como de codeína , se crean modificando uno o más de los siguientes: [ cita requerida ]

  • Halogenación o realización de otras modificaciones en las posiciones 1 o 2 del esqueleto de carbono de morfina.
  • El grupo metilo que convierte la morfina en codeína se puede eliminar o volver a agregar, o reemplazar con otro grupo funcional como el etilo y otros para hacer análogos de codeína de medicamentos derivados de la morfina y viceversa. Los análogos de codeína de fármacos basados ​​en morfina a menudo sirven como profármacos del fármaco más fuerte, como en codeína y morfina, hidrocodona e hidromorfona, oxicodona y oximorfona, nicocodeína y nicomorfina, dihidrocodeína y dihidromorfina, etc.
  • Saturar, abrir u otros cambios en el enlace entre las posiciones 7 y 8, así como agregar, eliminar o modificar grupos funcionales en estas posiciones; saturar, reducir, eliminar o modificar de otro modo el enlace 7-8 y unir un grupo funcional en 14 produce hidromorfinol ; la oxidación del grupo hidroxilo a un carbonilo y el cambio del enlace 7-8 a simple de doble cambia la codeína a oxicodona.
  • Fijación, eliminación o modificación de grupos funcionales en las posiciones 3 o 6 (dihidrocodeína y afines, hidrocodona, nicomorfina); en el caso de mover el grupo funcional metilo de la posición 3 a la 6, la codeína se convierte en heterocodeína , que es 72 veces más fuerte y, por lo tanto, seis veces más fuerte que la morfina.
  • Unión de grupos funcionales u otra modificación en la posición 14 (oximorfona, oxicodona, naloxona)
  • Modificaciones en las posiciones 2, 4, 5 o 17, generalmente junto con otros cambios en la molécula en otras partes del esqueleto de morfina. A menudo, esto se hace con fármacos producidos por reducción catalítica, hidrogenación, oxidación o similares, produciendo fuertes derivados de morfina y codeína.

También se pueden fabricar muchos derivados de morfina usando tebaína o codeína como material de partida. [ cita requerida ] El reemplazo del grupo N -metilo de la morfina por un grupo N- feniletilo da como resultado un producto que es 18 veces más poderoso que la morfina en su potencia agonista opiácea. [ cita requerida ] La combinación de esta modificación con el reemplazo del 6- hidroxilo con un grupo 6- metileno produce un compuesto unas 1,443 veces más potente que la morfina, más fuerte que los compuestos de Bentley como la etorfina.(M99, el dardo tranquilizador Immobilon) según algunas medidas. [ cita requerida ] Estrechamente relacionados con la morfina están los opioides morfina- N -óxido (genomorfina), que es un producto farmacéutico que ya no es de uso común; [ cita requerida ] y la pseudomorfina, un alcaloide que existe en el opio, se forman como productos de degradación de la morfina. [ cita requerida ]

Como resultado del amplio estudio y uso de esta molécula, se han desarrollado más de 250 derivados de la morfina (también contando codeína y fármacos relacionados) desde el último cuarto del siglo XIX. [ cita requerida ] Estos medicamentos varían desde el 25% de la concentración analgésica de la codeína (o un poco más del 2% de la concentración de la morfina) hasta varios miles de veces la concentración de la morfina, hasta potentes antagonistas opioides, como naloxona (Narcan), naltrexona ( Trexan), diprenorfina (M5050, el agente de inversión del dardo Immobilon) y nalorfina (Nalline). [ cita requerida ]Algunos agonistas-antagonistas opioides, agonistas parciales y agonistas inversos también se derivan de la morfina. [ cita requerida ] El perfil de activación del receptor de los derivados de morfina semisintéticos varía ampliamente y algunos, como la apomorfina , carecen de efectos narcóticos. [ cita requerida ]

Sales [ editar ]

Tanto la morfina como su forma hidratada son escasamente solubles en agua. Por esta razón, las compañías farmacéuticas producen sales de sulfato e hidrocloruro del fármaco, las cuales son 300 veces más solubles en agua que su molécula madre. [ aclaración necesaria ] [ cita requerida ] Mientras que el pH de una solución saturada de hidrato de morfina es 8.5, las sales son ácidas. [ cita requerida ] Dado que derivan de un ácido fuerte pero una base débil, ambos tienen aproximadamente pH = 5; [ aclaración necesaria ] [ cita requerida ] como consecuencia, las sales de morfina se mezclan con pequeñas cantidades de NaOHpara que sean aptos para inyección. [ cita requerida ]

Se utilizan varias sales de morfina, siendo las más comunes en el uso clínico actual el clorhidrato, sulfato, tartrato y citrato; [ cita requerida ] con menos frecuencia metobromuro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, cloruro y bitartrato y los otros que se enumeran a continuación. [ cita requerida ] El diacetato de morfina (heroína) no es una sal, sino un derivado adicional, [ cita requerida ] ver arriba. [95]

El meconato de morfina es una forma principal del alcaloide de la amapola, al igual que el pectinato de morfina, el nitrato, el sulfato y algunos otros. [ cita requerida ] Al igual que la codeína, la dihidrocodeína y otros opiáceos (especialmente los más antiguos), algunos proveedores han utilizado la morfina como sal de salicilato y se puede combinar fácilmente, lo que brinda la ventaja terapéutica tanto del opioide como del AINE ; [ cita requerida ] múltiples sales de barbitúricos de morfina también se usaron en el pasado, al igual que el valerato de morfina, siendo la sal del ácido el principio activo de la valeriana . [ cita requerida ] Morfenato de calcioes el intermedio en varios métodos de producción de morfina con látex y paja de adormidera; más raramente, el morfenato de sodio ocupa su lugar. [ cita requerida ] El ascorbato de morfina y otras sales como el tanato, el citrato y el acetato, el fosfato, el valerato y otros pueden estar presentes en el té de amapola dependiendo del método de preparación. [ cita requerida ] [96]

Las sales enumeradas por la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos para fines de presentación de informes, además de algunas otras, son las siguientes: [ cita requerida ]

Seleccione las sales de morfina con su programa de la Ley de Sustancias Controladas (CSA), el Número de Código de Sustancias Controladas Administrativas (ACSCN) y el índice de conversión de base libre. [ aclaración necesaria ] [ cita requerida ]
Sal o drogaHorario CSAACSCNRelación de conversión de base libre
Morfina (base)II93001
Citrato de morfinaII93000,81
Bitartrato de morfinaII93000,66
Estearato de morfinaII93000,51
Ftalato de morfinaII93000,89
Bromhidrato de morfinaII93000,78
Bromhidrato de morfina (2 H 2 O)II93000,71
Clorhidrato de morfinaII93000,89
Clorhidrato de morfina (3 H 2 O)II93000,76
Acetato de morfinaII93000,71
Hid yoduro de morfina (2 H 2 O)II93000,64
Lactato de morfinaII93000,76
Morfina monohidratoII93000,94
Meconato de morfina (5 H 2 O)II93000,66
Mucate de morfinaII93000,57
Nitrato de morfinaII93000,82
Fosfato de morfina ( 1 / 2 H 2 O)II93000,73
Fosfato de morfina (7 H 2 O)II93000,73
Salicilato de morfinaII9300
Pectinato de morfinaII93000,778
Fenilpropionato de morfinaII93000,65
Yoduro de metilo de morfinaII93000,67
Isobutirato de morfinaII93000,76
Hipofosfito de morfinaII93000,81
Sulfato de morfina (5 H 2 O)II93000,75
Tanato de morfinaII9300
Tartrato de morfina (3 H 2 O)II93000,74
Valerato de morfinaII93000,74
Dietilbarbitúrico de morfinaII93000,619
Ciclopentilalbarbitúrico de morfinaII93000.561
Diacetato de morfinaI92000,74
Metilbromuro de morfinaI93050,75
Metilsulfonato de morfinaI93060,75
N-óxido de morfinaI93071
Quinato de morfina-N-óxidoI93070,60
Dinicotinato de morfina HCl (nicomorfina)II93120,931

Producción [ editar ]

Producción de alcaloides de primera generación a partir de opio lícito derivado del látex

En la adormidera , los alcaloides están unidos al ácido mecónico . El método consiste en extraer de la planta triturada con ácido sulfúrico diluido, que es un ácido más fuerte que el ácido mecónico, pero no tan fuerte como para reaccionar con moléculas de alcaloides. La extracción se realiza en muchos pasos (una cantidad de planta triturada se extrae al menos de seis a diez veces, por lo que prácticamente todos los alcaloidesentra en la solución). A partir de la solución obtenida en la última etapa de extracción, los alcaloides se precipitan mediante hidróxido de amonio o carbonato de sodio. El último paso es purificar y separar la morfina de otros alcaloides del opio. El proceso Gregory algo similar se desarrolló en el Reino Unido durante la Segunda Guerra Mundial, que comienza con guisar toda la planta, en la mayoría de los casos, salvo las raíces y las hojas, en agua pura o ligeramente acidificada, y luego continúa con los pasos de concentración, extracción, y purificación de alcaloides. [ cita requerida ] Otros métodos de procesamiento de "paja de adormidera" (es decir, vainas y tallos secos) usan vapor, uno o más de varios tipos de alcohol u otros solventes orgánicos.

Los métodos de la paja de adormidera predominan en Europa continental y la Commonwealth británica, siendo el método del látex el de uso más común en la India. El método del látex puede implicar un corte vertical u horizontal de las vainas verdes con un cuchillo de dos a cinco hojas con un protector desarrollado específicamente para este propósito hasta la profundidad de una fracción de milímetro y la puntuación de las vainas se puede hacer hasta cinco veces. Un método alternativo de látex que se usaba a veces en China en el pasado es cortar las cabezas de amapola, pasar una aguja grande a través de ellas y recolectar el látex seco de 24 a 48 horas después. [ cita requerida ]

En la India, el opio cosechado por cultivadores de amapola con licencia se deshidrata a niveles uniformes de hidratación en los centros de procesamiento del gobierno y luego se vende a compañías farmacéuticas que extraen morfina del opio. Sin embargo, en Turquía y Tasmania, la morfina se obtiene recolectando y procesando las vainas de semillas secas completamente maduras con tallos adheridos, llamados paja de adormidera . En Turquía, se usa un proceso de extracción de agua, mientras que en Tasmania, se usa un proceso de extracción con solventes. [ cita requerida ]

La adormidera contiene al menos 50 alcaloides diferentes, pero la mayoría de ellos tienen una concentración muy baja. La morfina es el principal alcaloide del opio crudo y constituye aproximadamente del 8 al 19% del opio en peso seco (según las condiciones de crecimiento). [75] Algunas cepas de amapola desarrolladas con este propósito ahora producen opio que contiene hasta un 26% de morfina en peso. [ cita requerida ] Una regla general para determinar el contenido de morfina de la paja de amapola seca pulverizada es dividir el porcentaje esperado para la cepa o cultivo mediante el método del látex por ocho o un factor determinado empíricamente, que a menudo está en el rango de 5 a 15. [ cita requerida ] La cepa normanda de P. Somniferum, también desarrollado en Tasmania , produce hasta un 0,04% de morfina pero con cantidades mucho más altas de tebaína y oripavina , que se pueden utilizar para sintetizar opioides semisintéticos, así como otras drogas como estimulantes, eméticos, antagonistas de opioides, anticolinérgicos y suavizantes. agentes musculares. [ cita requerida ]

En los decenios de 1950 y 1960, Hungría suministró casi el 60% de la producción total de morfina para fines medicamentosos de Europa. Hasta el día de hoy, el cultivo de amapola es legal en Hungría, pero las granjas de amapola están limitadas por ley a 2 acres (8.100 m 2 ). También es legal vender amapola seca en floristerías para su uso en arreglos florales.

En 1973 se anunció que un equipo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos había desarrollado un método para la síntesis total de morfina, codeína y tebaína utilizando alquitrán de hulla como material de partida. La escasez de supresores de la tos del tipo codeína-hidrocodona (todos los cuales se pueden fabricar a partir de morfina en uno o más pasos, así como de codeína o tebaína) fue la razón inicial de la investigación.

La mayor parte de la morfina producida para uso farmacéutico en todo el mundo se convierte de hecho en codeína, ya que la concentración de esta última tanto en el opio crudo como en la paja de adormidera es mucho menor que la de la morfina; en la mayoría de los países, el uso de codeína (tanto como producto final como precursor) es al menos igual o mayor que el de la morfina en peso.

Síntesis química [ editar ]

Artículo principal: síntesis total de morfina

La primera síntesis total de morfina , ideada por Marshall D. Gates, Jr. en 1952, sigue siendo un ejemplo ampliamente utilizado de síntesis total . [97] Se informaron varias otras síntesis, en particular por los grupos de investigación de Rice, [98] Evans, [99] Fuchs, [100] Parker, [101] Overman, [102] Mulzer-Trauner, [103] White, [ 104] Taber, [105] Trost, [106] Fukuyama, [107] Guillou, [108] y Stork. [109]Debido a la complejidad estereoquímica y el consiguiente desafío sintético que presenta esta estructura policíclica , Michael Freemantle ha expresado la opinión de que es "muy improbable" que una síntesis química alguna vez sea rentable de manera que pueda competir con el costo de producir morfina a partir de la amapola de opio. [110]

Precursor de otros opioides [ editar ]

Farmacéutica [ editar ]

La morfina es un precursor en la fabricación de varios opioides como dihidromorfina , hidromorfona , hidrocodona y oxicodona , así como codeína , que a su vez tiene una gran familia de derivados semisintéticos. [111]

Ilícito [ editar ]

La morfina ilícita se produce, aunque rara vez, a partir de la codeína que se encuentra en los medicamentos para la tos y el dolor de venta libre. [ cita requerida ] Otra fuente ilícita es la morfina extraída de productos de morfina de liberación prolongada. [112] Las reacciones químicas se pueden usar para convertir morfina, dihidromorfina e hidrocodona en heroína u otros opioides [por ejemplo, diacetildihidromorfina (Paralaudin) y thebacon ]. [ cita requerida ] Otras conversiones clandestinas: de morfina, en cetonas de la clase de hidromorfona u otros derivados como dihidromorfina (Paramorfan), desomorfina (Permonid),metopon , etc., y de codeína en hidrocodona (Dicodid), dihidrocodeína (Paracodin), etc. —requieren mayor experiencia, y tipos y cantidades de productos químicos y equipos que son más difíciles de obtener y, por lo tanto, se utilizan con menos frecuencia, ilícitamente ( pero se han registrado casos). [ cita requerida ]

Historia [ editar ]

Friedrich Sertürner

Se ha atribuido un elixir a base de opio a los alquimistas de la época bizantina , pero la fórmula específica se perdió durante la conquista otomana de Constantinopla ( Estambul ). [113] Alrededor de 1522, Paracelso hizo referencia a un elixir a base de opio que llamó láudano de la palabra latina laudare , que significa "alabar". Lo describió como un potente analgésico, pero recomendó que se usara con moderación. La receta dada difiere sustancialmente de la del laundano moderno. [114]

La morfina fue descubierta como el primer alcaloide activo extraído de la planta de adormidera en diciembre de 1804 en Paderborn por el farmacéutico alemán Friedrich Sertürner . [11] [115] En 1817, Sertürner informó sobre experimentos en los que se administró morfina a sí mismo, a tres niños pequeños, tres perros y un ratón; las cuatro personas casi mueren. [116] Sertürner originalmente nombró a la sustancia morphium en honor al dios griego de los sueños, Morfeo , ya que tiene una tendencia a causar sueño. [12] [117]El morfio de Sertürner era seis veces más fuerte que el opio. Hizo la hipótesis de que, debido a que se necesitaban dosis más bajas de la droga, sería menos adictivo. Sin embargo, Sertürner se volvió adicto a la droga y advirtió que "considero que es mi deber llamar la atención sobre los terribles efectos de esta nueva sustancia que llamé morfio para evitar la calamidad". [118]

La droga fue comercializada por primera vez al público en general por Sertürner and Company en 1817 como analgésico y también como tratamiento para la adicción al opio y al alcohol. Se usó por primera vez como veneno en 1822 cuando el Dr. Edme Castaing de Francia fue condenado por asesinar a un paciente. [119] La producción comercial comenzó en Darmstadt, Alemania, en 1827 por la farmacia que se convirtió en la compañía farmacéutica Merck, siendo las ventas de morfina una gran parte de su crecimiento inicial. [ cita requerida ] En la década de 1850, Alexander Wood informó que había inyectado morfina a su esposa Rebecca como un experimento; el mito dice que esto la mató por depresión respiratoria, [116]pero sobrevivió a su marido por diez años. [120]

Más tarde se descubrió que la morfina era más adictiva que el alcohol o el opio, y su uso extensivo durante la Guerra Civil estadounidense supuestamente resultó en más de 400.000 [121] enfermos de la "enfermedad del soldado" de la adicción a la morfina. [122] Esta idea ha sido objeto de controversia, ya que ha habido sugerencias de que tal enfermedad era de hecho una fabricación; el primer uso documentado de la frase "enfermedad del soldado" fue en 1915. [123] [124]

La diacetilmorfina (mejor conocida como heroína ) fue sintetizada a partir de morfina en 1874 y comercializada por Bayer en 1898. La heroína es aproximadamente de 1,5 a 2 veces más potente que la morfina en función del peso. Debido a la solubilidad en lípidos de la diacetilmorfina, puede atravesar la barrera hematoencefálica más rápido que la morfina, aumentando posteriormente el componente reforzador de la adicción. [125] Utilizando una variedad de medidas subjetivas y objetivas, un estudio estimó que la potencia relativa de la heroína a la morfina administrada por vía intravenosa a los posaddictos era de 1,80 a 2,66 mg de sulfato de morfina por 1 mg de hidrocloruro de diamorfina (heroína). [41]

Anuncio para curar la adicción a la morfina, c. 1900 [126]
Ampolla de morfina con aguja integral para uso inmediato. También conocido como "syrette". De la Segunda Guerra Mundial. En exhibición en el Museo de Servicios Médicos del Ejército .

La morfina se convirtió en una sustancia controlada en la de EE.UU. bajo la Ley del Impuesto sobre Harrison de Narcóticos de 1914, y la posesión sin receta en los EE.UU. es un delito. La morfina era el analgésico narcótico del que se abusaba con más frecuencia en el mundo hasta que se sintetizó y comenzó a consumir heroína. En general, hasta la síntesis de dihidromorfina (ca. 1900), la clase de opioides dihidromorfinona (década de 1920) y oxicodona (1916) y drogas similares, no había otras drogas en el mismo rango de eficacia que el opio, la morfina y la heroína. con los sintéticos todavía a varios años de distancia (la petidina se inventó en Alemania en 1937) y los agonistas opioides entre los semisintéticos eran análogos y derivados de la codeína, comodihidrocodeína (Paracodin), etilmorfina (Dionine) y bencilmorfina (Peronine). Incluso hoy en día, la morfina es el narcótico recetado más buscado por los adictos a la heroína cuando la heroína es escasa, en igualdad de condiciones; las condiciones locales y la preferencia del usuario pueden hacer que la hidromorfona , la oximorfona , la oxicodona en dosis altas o la metadona , así como la dextromoramida, en casos específicos como la Australia de los años 70, encabecen esa lista en particular. La droga provisional utilizada por el mayor número absoluto de adictos a la heroína es probablemente la codeína, con un uso significativo también de dihidrocodeína , derivados de la paja de amapola como la vaina de amapola y el té de semillas de amapola.propoxifeno y tramadol .

La fórmula estructural de la morfina fue determinada en 1925 por Robert Robinson . [127] Se han patentado al menos tres métodos de síntesis total de morfina a partir de materias primas como el alquitrán de hulla y los destilados de petróleo, el primero de los cuales fue anunciado en 1952 por el Dr. Marshall D. Gates, Jr. en la Universidad de Rochester. . [128] Aún así, la gran mayoría de la morfina se deriva de la adormidera mediante el método tradicional de recolectar látex de las vainas inmaduras y marcadas de la amapola, o mediante procesos que utilizan paja de adormidera, las vainas secas y los tallos de la planta, el el más extendido fue inventado en Hungría en 1925 y anunciado en 1930 por el farmacólogo húngaro János Kabay .[129]

En 2003, se descubrió la presencia de morfina endógena de forma natural en el cuerpo humano. Se hicieron treinta años de especulaciones sobre este tema porque había un receptor que, al parecer , reaccionaba solo a la morfina: el receptor opioide μ 3 en el tejido humano. [130] Se ha descubierto que las células humanas que se forman en reacción a las células cancerosas del neuroblastoma contienen trazas de morfina endógena. [87]

Sociedad y cultura [ editar ]

Situación legal [ editar ]

  • En Australia , la morfina está clasificada como una droga de la Lista 8 en virtud de las Leyes de Venenos de los Estados y Territorios con títulos diversos.
  • En Canadá , la morfina está clasificada como un medicamento de la Lista I según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas .
  • En Francia , la morfina se encuentra en la lista más estricta de sustancias controladas, según la ley francesa de sustancias controladas de diciembre de 1970.
  • En Alemania , la morfina es un verkehrsfähiges und verschreibungsfähiges Betäubungsmittel incluido en Anlage III (el equivalente de CSA Schedule II) de Betäubungsmittelgesetz . [131]
  • En Suiza , la morfina está programada de manera similar a la clasificación legal de la droga en Alemania.
  • En Japón , la morfina está clasificada como estupefaciente en virtud de la Ley de control de estupefacientes y psicotrópicos (麻 薬 及 び 向 精神 薬 取締 法, mayaku oyobi kōseishinyaku torishimarihō ).
  • En los Países Bajos , la morfina está clasificada como un medicamento de la Lista 1 según la Ley del Opio .
  • En el Reino Unido , la morfina está catalogada como un medicamento de Clase A según la Ley de Uso Indebido de Medicamentos de 1971 y como Medicamento Controlado de Lista 2 según las Regulaciones de Uso Indebido de Medicamentos de 2001 .
  • En los Estados Unidos , la morfina está clasificada como una sustancia controlada de la Lista II según la Ley de Sustancias Controladas bajo el principal Código de Sustancias Controladas Administrativas Número  9300. Los productos farmacéuticos de morfina están sujetos a cuotas anuales de fabricación; en 2017 estas cuotas fueron de 35,0 toneladas de producción para la venta y 27,3 toneladas de producción como intermedio, o precursor químico, para conversión en otras drogas. [132] La morfina producida para su uso en formulaciones extremadamente diluidas está excluida del contingente de fabricación. [ cita requerida ]
  • A nivel internacional (ONU), la morfina es una droga de la Lista I de la Convención Única sobre Estupefacientes . [133]

Uso no médico [ editar ]

Ejemplo de diferentes tabletas de morfina

La euforia, el alivio integral de la angustia y, por lo tanto, todos los aspectos del sufrimiento, la promoción de la sociabilidad y la empatía, el "colocón corporal" y la ansiolisis que proporcionan los narcóticos, incluidos los opioides, pueden provocar el uso de dosis altas en ausencia de dolor durante un período prolongado. , que puede impartir un deseo mórbido por la droga en el usuario. Al ser el prototipo de toda la clase de fármacos opioides, la morfina tiene propiedades que pueden hacer que se use indebidamente. La adicción a la morfina es el modelo en el que se basa la percepción actual de la adicción. [ cita médica necesaria ]

Los estudios en animales y humanos y la experiencia clínica respaldan el argumento de que la morfina es una de las drogas más eufóricas que se conocen y, a través de todos los estudios, excepto la vía intravenosa, la heroína y la morfina no se pueden distinguir porque la heroína es un profármaco para la administración de morfina sistémica. Los cambios químicos en la molécula de morfina producen otros euforigénicos como dihidromorfina , hidromorfona (Dilaudid, Hydal) y oximorfona (Numorphan, Opana), así como los equivalentes metilados de los tres últimos dihidrocodeína , hidrocodona y oxicodona, respectivamente; además de la heroína, hay dipropanoilmorfina , diacetildihidromorfinay otros miembros de la categoría de diésteres de morfina 3,6 como la nicomorfina y otros opiáceos semisintéticos similares como la desomorfina , el hidromorfinol , etc., que se utilizan clínicamente en muchos países del mundo, pero que en muchos casos también se producen ilícitamente en raras ocasiones. [ cita médica necesaria ]

En general, el uso no médico de morfina implica tomar más de lo recetado o fuera de la supervisión médica, inyectar formulaciones orales, mezclarla con potenciadores no aprobados como alcohol, cocaína y similares, o anular el mecanismo de liberación prolongada masticando las tabletas. o convirtiéndose en un polvo para inhalar o preparar inyectables. El último método puede consumir tanto tiempo y ser tan complicado como los métodos tradicionales para fumar opio. Esto y el hecho de que el hígado destruye un gran porcentaje de la droga en el primer paso impacta en el lado de la demanda de la ecuación para los revendedores clandestinos, ya que muchos clientes no usan agujas y pueden haberse decepcionado al ingerir la droga por vía oral. Como la morfina es generalmente tan difícil o más difícil de desviar que la oxicodonaEn muchos casos, la morfina en cualquier forma es poco común en la calle, aunque las ampollas y viales de inyección de morfina, la morfina farmacéutica en polvo pura y las tabletas solubles multiusos son muy populares donde están disponibles. [ cita médica necesaria ]

La morfina también está disponible en una pasta que se utiliza en la producción de heroína, que puede fumarse sola o convertirse en una sal soluble e inyectarse; lo mismo ocurre con los penúltimos productos de los procesos Kompot (heroína polaca) y alquitrán negro. La paja de adormidera y el opio pueden producir morfina con niveles de pureza que van desde el té de amapola hasta la morfina de grado casi farmacéutico por sí mismos o con los más de 50 alcaloides más. También es el ingrediente narcótico activo en el opio y todas sus formas, derivados y análogos, y también se forma a partir de la descomposición de la heroína y está presente en muchos lotes de heroína ilícita como resultado de una acetilación incompleta. [ cita médica necesaria ]

Nombres [ editar ]

La morfina se comercializa con muchas marcas diferentes en varias partes del mundo. [1] Anteriormente se llamaba Morphia en inglés británico. [134]

Los nombres informales de la morfina incluyen: Jugo de cubo, Droga, Soñador, Emsel, Primera línea, Droga de Dios, Cosas duras, Hocus, Hows, Lydia, Lydic, M, Miss Emma, ​​Mister Blue, Monkey, Morf, Morph, Morphide, Morphie, Morpho, Mother, MS, Ms. Emma, ​​Mud, New Jack Swing (si se mezcla con heroína ), Sister, Tab, Unkie, Unkie White y Stuff. [135]

Las tabletas de MS Contin se conocen como misties y las tabletas de liberación prolongada de 100 mg como grises y éxitos de taquilla. El " speedball " puede usar morfina como componente opioide, que se combina con cocaína, anfetaminas , metilfenidato o drogas similares. "Blue Velvet" es una combinación de morfina con el antihistamínico tripelennamina(Pyrabenzamine, PBZ, Pelamine) administrada por inyección, o menos comúnmente la mezcla cuando se ingiere o se usa como un enema de retención; También se sabe que el nombre se refiere a una combinación de tripelennamina y dihidrocodeína o tabletas o jarabes de codeína que se toman por vía oral. "Morphia" es un término oficial más antiguo para la morfina que también se usa como término de jerga. "Driving Miss Emma" es la administración intravenosa de morfina. Las tabletas multiusos (tabletas hipodérmicas fácilmente solubles que también se pueden tragar o disolver debajo de la lengua o entre la mejilla y la mandíbula) se conocen, al igual que algunas marcas de hidromorfona, como Shake & Bake o Shake & Shoot.

La morfina se puede fumar, especialmente la diacetilmorfina (heroína), siendo el método más común el método "Chasing The Dragon". Realizar una acetilación relativamente cruda para convertir la morfina en heroína y drogas relacionadas inmediatamente antes de su uso se conoce como AAing (para anhídrido acético) o home-bake, y el resultado del procedimiento también se conoce como home-bake o Blue Heroin ( no debe confundirse con la heroína Blue Magic, o el linctus conocido como Blue Morphine o Blue Morphone, o la mezcla Blue Velvet descrita anteriormente).

Acceso en países en desarrollo [ editar ]

Aunque la morfina es barata, las personas de los países más pobres a menudo no tienen acceso a ella. Según una estimación de 2005 de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes , seis países (Australia, Canadá, Francia, Alemania, el Reino Unido y los Estados Unidos) consumen el 79% de la morfina del mundo. Los países menos ricos, que representan el 80% de la población mundial, consumieron solo alrededor del 6% del suministro mundial de morfina. [136] Algunos países [ ¿cuáles? ] prácticamente no importan morfina, y en otros [ ¿cuáles? ] el fármaco rara vez está disponible, incluso para aliviar el dolor intenso durante la muerte. [137]

Los expertos en el manejo del dolor atribuyen la distribución insuficiente de la morfina a un temor injustificado al potencial de adicción y abuso de la droga. Si bien la morfina es claramente adictiva, los médicos occidentales creen que vale la pena usar la droga y luego destetar al paciente cuando termina el tratamiento. [138]

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b c drugs.com Listados internacionales de Drugs.com para morfina Archivado el 14 de junio de 2015 en Wayback Machine. Página consultada el 2 de junio de 2015
  2. ^ a b c "Uso de morfina durante el embarazo" . Drugs.com . 14 de octubre de 2019 . Consultado el 21 de agosto de 2020 .
  3. ^ Bonewit-West K, Hunt SA, Applegate E (2012). Auxiliar médico actual: Procedimientos clínicos y administrativos . Ciencias de la salud de Elsevier. pag. 571. ISBN 9781455701506.
  4. ^ Jonsson T, Christensen CB, Jordening H, Frølund C (abril de 1988). "La biodisponibilidad de la morfina administrada por vía rectal". Farmacología y Toxicología . 62 (4): 203–5. doi : 10.1111 / j.1600-0773.1988.tb01872.x . PMID 3387374 . 
  5. ^ Whimster F (1997). Libro de texto de Cambridge de medicina de urgencias y accidentes . Cambridge: Cambridge University Press. pag. 191. ISBN 978-0-521-43379-2. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  6. ^ Liben S (2012). Libro de texto de Oxford de cuidados paliativos para niños (2 ed.). Oxford: Prensa de la Universidad de Oxford. pag. 240. ISBN 978-0-19-959510-5. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m n o "Sulfato de morfina" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 2 de mayo de 2015 . Consultado el 1 de junio de 2015 .
  8. ↑ a b c Rockwood CA (2009). Fracturas de Rockwood y Wilkins en niños (7ª ed.). Filadelfia, Pensilvania: Lippincott Williams & Wilkins. pag. 54. ISBN 978-1-58255-784-7. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  9. ↑ a b c d e f g Stefano GB, Ptáček R, Kuželová H, Kream RM (2012). "Morfina endógena: revisión actualizada 2011" (PDF) . Folia Biologica . 58 (2): 49–56. PMID 22578954 . Archivado desde el original (PDF) el 24 de agosto de 2016 . Consultado el 10 de octubre de 2016 . La presión evolutiva positiva aparentemente ha conservado la capacidad de sintetizar morfina químicamente auténtica, aunque en concentraciones homeopáticas, en todos los filos de los animales.  
  10. ↑ a b c Courtwright DT (2009). Fuerzas del hábito de las drogas y la creación del mundo moderno (1 ed.). Cambridge, Mass .: Harvard University Press. págs. 36–37. ISBN 978-0-674-02990-3. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  11. ^ a b Luch A, ed. (2009). Toxicología molecular, clínica y ambiental . Saltador. pag. 20. ISBN 978-3-7643-8335-0.
  12. ↑ a b c Mosher CJ (2013). Drogas y política de drogas: el control de la alteración de la conciencia . Publicaciones SAGE. pag. 123. ISBN 978-1-4833-2188-2. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  13. ^ Fisher GL (2009). Enciclopedia de prevención, tratamiento y recuperación del abuso de sustancias . Los Ángeles: SAGE. pag. 564. ISBN 978-1-4522-6601-5. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  14. ^ Estupefacientes Requisitos mundiales estimados para 2008, Estadísticas de 2006 . Nueva York: Publicaciones de las Naciones Unidas. 2008. p. 77. ISBN 9789210481199. Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  15. ^ a b c d Estupefacientes 2014 (PDF) . TARJETA INTERNACIONAL DE CONTROL DE NARCÓTICOS. 2015. págs. 21, 30. ISBN  9789210481571. Archivado (PDF) desde el original el 2 de junio de 2015.
  16. ↑ a b Triggle DJ (2006). Morfina . Nueva York: Chelsea House Publishers. págs. 20-21. ISBN 978-1-4381-0211-5.
  17. ^ Karch SB (2006). Manual de abuso de drogas (2ª ed.). Boca Ratón: CRC / Taylor & Francis. págs. 7-8. ISBN 978-1-4200-0346-8.
  18. ^ Macpherson G, ed. (2002). Diccionario médico de Black . Naturaleza . 87 (40ª ed.). pag. 162. Código Bibliográfico : 1911Natur..87R.313. . doi : 10.1038 / 087313b0 . ISBN 978-0-7136-5442-4. S2CID  3979058 . Archivado desde el original el 8 de septiembre de 2017.
  19. ^ Guía canadiense de drogas de Davis para enfermeras . FA Davis. 2014. p. 1409. ISBN 978-0-8036-4086-3.
  20. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ "El Top 300 de 2020" . ClinCalc . Consultado el 11 de abril de 2020 .
  22. ^ "Morfina - Estadísticas de uso de drogas" . ClinCalc . Consultado el 11 de abril de 2020 .
  23. ^ a b "Sulfato de morfina" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud. Archivado desde el original el 3 de marzo de 2011 . Consultado el 3 de abril de 2011 .
  24. ^ Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM, et al. (Junio ​​de 2005). "Asociación de uso de morfina intravenosa y resultados en síndromes coronarios agudos: resultados de la iniciativa de mejora de la calidad CRUSADE". American Heart Journal . 149 (6): 1043–9. doi : 10.1016 / j.ahj.2005.02.010 . PMID 15976786 . 
  25. ^ Sosnowski MA. "BestBets: ¿La aplicación de opiáceos, durante un ataque de Oedma Pulmonar Cardiogénico Agudo, reduce la mortalidad y morbilidad de los pacientes?" . BestBets . Mejores temas de evidencia. Archivado desde el original el 16 de junio de 2010 . Consultado el 6 de diciembre de 2008 .
  26. ^ Wiffen PJ, Wee B, Moore RA (abril de 2016). "Morfina oral para el dolor por cáncer" . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 4 : CD003868. doi : 10.1002 / 14651858.CD003868.pub4 . PMC 6540940 . PMID 27105021 .  
  27. ^ Schrijvers D, van Fraeyenhove F (2010). "Emergencias en cuidados paliativos". Revista de cáncer . 16 (5): 514-20. doi : 10.1097 / PPO.0b013e3181f28a8d . PMID 20890149 . 
  28. ^ Naqvi F, Cervo F, Fields S (agosto de 2009). "Revisión basada en evidencia de intervenciones para mejorar la paliación del dolor, disnea, depresión". Geriatría . 64 (8): 8-10, 12-4. PMID 20722311 . 
  29. ^ Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, et al. (Febrero de 2012). "Una declaración oficial de la American Thoracic Society: actualización sobre los mecanismos, evaluación y manejo de la disnea" . Revista estadounidense de medicina respiratoria y de cuidados intensivos . 185 (4): 435–52. doi : 10.1164 / rccm.201111-2042ST . PMC 5448624 . PMID 22336677 .  
  30. ^ Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, et al. (Marzo de 2010). "Declaración de consenso del American College of Chest Physicians sobre el manejo de la disnea en pacientes con enfermedad pulmonar o cardíaca avanzada" . Pecho . 137 (3): 674–91. doi : 10.1378 / cofre.09-1543 . PMID 20202949 . S2CID 26739450 .  
  31. ^ Mattick RP, Digiusto E, Doran C, O'Brien S, Kimber J, Henderson N, Breen B, Shearer J, Gates J, Shakeshaft A, NEPOD Trial Investigators (2004). Evaluación nacional de farmacoterapias para la dependencia de opioides (NEPOD): Informe de resultados y recomendaciones (PDF) . Serie Monográfica No. 52 . Gobierno de Australia. ISBN  978-0-642-82459-2. Archivado desde el original (PDF) el 10 de octubre de 2012.
  32. ^ Thompson DR (abril de 2001). "Efectos analgésicos narcóticos sobre el esfínter de Oddi: una revisión de los datos y las implicaciones terapéuticas en el tratamiento de la pancreatitis". La Revista Estadounidense de Gastroenterología . 96 (4): 1266–72. PMID 11316181 . 
  33. ↑ a b c d e f Furlan AD, Sandoval JA, Mailis-Gagnon A, Tunks E (mayo de 2006). "Opioides para el dolor crónico no canceroso: un metanálisis de efectividad y efectos secundarios" . CMAJ . 174 (11): 1589–94. doi : 10.1503 / cmaj.051528 . PMC 1459894 . PMID 16717269 .  
  34. ^ Stefano GB, Zhu W, Cadet P, Bilfinger TV, Mantione K (marzo de 2004). "La morfina mejora la liberación de óxido nítrico en el tracto gastrointestinal de los mamíferos a través del subtipo de receptor micro (3) opiáceo: una función hormonal de la morfina endógena". Revista de Fisiología y Farmacología . 55 (1 Pt 2): 279–88. PMID 15082884 . 
  35. ^ Calignano A, Moncada S, Di Rosa M (diciembre de 1991). "El óxido nítrico endógeno modula el estreñimiento inducido por morfina". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 181 (2): 889–93. doi : 10.1016 / 0006-291X (91) 91274-G . PMID 1755865 . 
  36. ^ Brennan MJ (marzo de 2013). "El efecto de la terapia con opioides sobre la función endocrina". La Revista Estadounidense de Medicina . 126 (3 Suppl 1): S12-8. doi : 10.1016 / j.amjmed.2012.12.001 . PMID 23414717 . 
  37. ^ Colameco S, Coren JS (enero de 2009). "Endocrinopatía inducida por opioides". La Revista de la Asociación Estadounidense de Osteopáticos . 109 (1): 20–5. PMID 19193821 . 
  38. ^ Kerr B, Hill H, Coda B, Calogero M, Chapman CR, Hunt E, et al. (Noviembre de 1991). "Efectos relacionados con la concentración de la morfina en la cognición y el control motor en sujetos humanos". Neuropsicofarmacología . 5 (3): 157–66. PMID 1755931 . 
  39. ^ Friswell J, Phillips C, Holding J, Morgan CJ, Brandner B, Curran HV (junio de 2008). "Efectos agudos de los opioides sobre las funciones de la memoria de hombres y mujeres sanos". Psicofarmacología . 198 (2): 243–50. doi : 10.1007 / s00213-008-1123-x . PMID 18379759 . S2CID 2126631 .  
  40. ^ Galski T, Williams JB, Ehle HT (marzo de 2000). "Efectos de los opioides sobre la capacidad de conducción" . Revista de manejo del dolor y los síntomas . 19 (3): 200–8. doi : 10.1016 / S0885-3924 (99) 00158-X . PMID 10760625 . 
  41. ↑ a b c Martin WR, Fraser HF (septiembre de 1961). "Un estudio comparativo de los efectos fisiológicos y subjetivos de la heroína y la morfina administradas por vía intravenosa en postadictos". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 133 : 388–99. PMID 13767429 . 
  42. ^ a b Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) (abril de 2013). "Heroína" . DrugFacts . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Archivado desde el original el 30 de noviembre de 2005 . Consultado el 29 de abril de 2008 .
  43. ^ Roshanpour M, Ghasemi M, Riazi K, Rafiei-Tabatabaei N, Ghahremani MH, Dehpour AR (febrero de 2009). "Tolerancia al efecto anticonvulsivo de la morfina en ratones: bloqueo por dosis ultrabaja de naltrexona". Investigación sobre la epilepsia . 83 (2–3): 261–4. doi : 10.1016 / j.eplepsyres.2008.10.011 . PMID 19059761 . S2CID 21651602 .  
  44. ^ Koch T, Höllt V (febrero de 2008). "Papel de la internalización del receptor en la tolerancia y dependencia de opioides". Farmacología y terapéutica . 117 (2): 199–206. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2007.10.003 . PMID 18076994 . 
  45. ^ "¿Por qué dejamos de 'Cold Turkey'?" . Archivado desde el original el 21 de noviembre de 2016 . Consultado el 21 de noviembre de 2016 .
  46. ^ "Etapas de abstinencia de opiáceos" . Archivado desde el original el 5 de junio de 2014 . Consultado el 13 de junio de 2014 .
  47. ^ Chan R, Irvine R, White J (febrero de 1999). "Cambios cardiovasculares durante la administración de morfina y abstinencia espontánea en la rata". Revista europea de farmacología . 368 (1): 25–33. doi : 10.1016 / S0014-2999 (98) 00984-4 . PMID 10096766 . 
  48. ^ "Morfina (y heroína)" . Hojas de datos sobre drogas y desempeño humano . Administración Nacional de Seguridad del Tráfico de EE. UU. Archivado desde el original el 3 de octubre de 2006 . Consultado el 17 de mayo de 2007 .
  49. ^ "Narcóticos" . Resumen y antecedentes de la DEA, Drogas y abuso de drogas, Descripciones de drogas . Administración de Control de Drogas de EE. UU. Archivado desde el original el 14 de enero de 2012.CS1 maint: unfit URL (link)
  50. ^ Dalrymple T (2006). Opiáceos romances: mentiras farmacológicas y la burocracia de las adicciones . Encuentro. págs.  160 . ISBN 978-1-59403-087-1.
  51. ^ O'Neil MJ (2006). El índice Merck: una enciclopedia de productos químicos, fármacos y biológicos . Estación de Whitehouse, Nueva Jersey: Merck. ISBN 978-0-911910-00-1.
  52. ^ a b c d e Lide DR, ed. (2004). Manual CRC de química y física: un libro de referencia de datos químicos y físicos (85 ed.). Boca Ratan Florida: CRC Press. ISBN 978-0-8493-0485-9.
  53. ^ a b MedlinePlus - Sobredosis de morfina Archivado el 24 de mayo de 2016 en la Wayback Machine Fecha de actualización: 2 de marzo de 2009. Actualizado por: John E. Duldner, Jr., MD
  54. ^ DrugBank - Morphine Archivado el 11 de julio de 2017 en lafecha de actualización de Wayback Machine : 11 de julio de 2017.
  55. ^ Macchiarelli L, Arbarello Cave Bondi P, Di Luca NM, Feola T (2002). Medicina Legale (compendio) (II ed.). Italia, Turín: Publicaciones de Minerva Medica.
  56. ^ PDF de las Naciones Unidas [1] cubre las cuatro clases
  57. ^ Corbett AD, Paterson SJ, Kosterlitz HW (1993). Opioides . Manual de farmacología experimental. 104 / 1. Berlín, Heidelberg: Springer. págs. 645–679. doi : 10.1007 / 978-3-642-77460-7_26 . ISBN 978-3-642-77462-1. ISSN  0171-2004 .
  58. ↑ a b Codd EE, Shank RP, Schupsky JJ, Raffa RB (septiembre de 1995). "Actividad inhibidora de la captación de serotonina y norepinefrina de analgésicos de acción central: determinantes estructurales y papel en la antinocicepción". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 274 (3): 1263–70. PMID 7562497 . 
  59. ^ King TL, Brucker MC (25 de octubre de 2010). Farmacología para la salud de la mujer . Editores Jones & Bartlett. págs. 332–. ISBN 978-1-4496-1073-9.
  60. ^ Flood P, Aleshi P (28 de febrero de 2014). "Dolor postoperatorio y crónico: técnicas de dolor sistémico y regional" . En Chestnut DH, Wong CA, Tsen KC, Ngan Kee WD, Beilin Y, Mhyre J (eds.). Anestesia obstétrica de Chestnut: libro electrónico de principios y práctica . Ciencias de la salud de Elsevier. págs. 611–. ISBN 978-0-323-11374-8.
  61. ^ Tiziani AP (1 de junio de 2013). Guía de enfermería de drogas de Havard . Ciencias de la salud de Elsevier. págs. 933–. ISBN 978-0-7295-8162-2.
  62. ^ Ogura T, Egan TD (2013). "Capítulo 15 - Agonistas y antagonistas de opioides". Farmacología y fisiología de la anestesia: fundamentos y aplicación clínica . Filadelfia, PA: Elsevier / Saunders. doi : 10.1016 / B978-1-4377-1679-5.00015-6 . ISBN 978-1-4377-1679-5.
  63. ^ Yekkirala AS, Kalyuzhny AE, Portoghese PS (febrero de 2010). "Los agonistas opioides estándar activan los receptores opioides heteroméricos: evidencia de morfina y [d-Ala (2) -MePhe (4) -Glyol (5)] encefalina como agonistas selectivos μ-δ" . Neurociencia Química ACS . 1 (2): 146–54. doi : 10.1021 / cn9000236 . PMC 3398540 . PMID 22816017 .  
  64. ^ Yekkirala AS, Banks ML, Lunzer MM, Negus SS, Rice KC, Portoghese PS (septiembre de 2012). "Los analgésicos opioides empleados clínicamente producen antinocicepción a través de heterómeros del receptor opioide μ-δ en monos Rhesus" . Neurociencia Química ACS . 3 (9): 720–7. doi : 10.1021 / cn300049m . PMC 3447399 . PMID 23019498 .  
  65. ^ a b "Información del fármaco MS-Contin (liberación controlada de sulfato de morfina): farmacología clínica" . Información de prescripción . RxList. Archivado desde el original el 15 de mayo de 2007.
  66. ^ Kelly E (agosto de 2013). "Eficacia y sesgo de ligando en el receptor opioide μ" . Revista británica de farmacología . 169 (7): 1430–46. doi : 10.1111 / bph.12222 . PMC 3724102 . PMID 23646826 .  
  67. ^ Chien CC, Pasternak GW (mayo de 1995). "Los antagonistas de Sigma potencian la analgesia opioide en ratas". Cartas de neurociencia . 190 (2): 137–9. doi : 10.1016 / 0304-3940 (95) 11504-P . PMID 7644123 . S2CID 10033780 .  
  68. ^ Herman BH, Vocci F, Bridge P (diciembre de 1995). "Los efectos de los antagonistas del receptor NMDA y los inhibidores de la sintasa de óxido nítrico en la tolerancia y abstinencia de opioides. Problemas de desarrollo de medicamentos para la adicción a los opiáceos" . Neuropsicofarmacología . 13 (4): 269–93. doi : 10.1016 / 0893-133X (95) 00140-9 . PMID 8747752 . 
  69. ^ Loguinov AV, Anderson LM, Crosby GJ, Yukhananov RY (agosto de 2001). "Expresión génica tras la administración aguda de morfina" . Genómica fisiológica . 6 (3): 169–81. doi : 10.1152 / fisiolgenómica.2001.6.3.169 . PMID 11526201 . S2CID 9296949 .  
  70. ^ Messmer D, Hatsukari I, Hitosugi N, Schmidt-Wolf IG, Singhal PC (2006). "La morfina regula recíprocamente la producción de IL-10 e IL-12 por células dendríticas humanas derivadas de monocitos y mejora la activación de las células T" . Medicina molecular . 12 (11-12): 284-90. doi : 10.2119 / 2006-00043.Messmer . PMC 1829197 . PMID 17380193 .  
  71. ^ Clark JD, Shi X, Li X, Qiao Y, Liang D, Angst MS, Yeomans DC (octubre de 2007). "La morfina reduce la expresión de citocinas locales y la infiltración de neutrófilos después de la incisión" . Dolor molecular . 3 : 1744-8069–3-28. doi : 10.1186 / 1744-8069-3-28 . PMC 2096620 . PMID 17908329 .  
  72. ^ Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H (marzo de 2008). "Farmacología de opioides". Médico del dolor . 11 (2 supl.): S133-53. PMID 18443637 . 
  73. ^ Kilpatrick GJ, Smith TW (septiembre de 2005). "Morfina-6-glucurónido: acciones y mecanismos". Revisiones de investigaciones medicinales . 25 (5): 521–44. doi : 10.1002 / med.20035 . PMID 15952175 . S2CID 20887610 .  
  74. ↑ a b van Dorp EL, Romberg R, Sarton E, Bovill JG, Dahan A (junio de 2006). "Morfina-6-glucurónido: ¿sucesor de la morfina para el alivio del dolor posoperatorio?" . Anestesia y Analgesia . 102 (6): 1789–97. doi : 10.1213 / 01.ane.0000217197.96784.c3 . PMID 16717327 . S2CID 18890026 . Archivado desde el original el 1 de diciembre de 2008.  
  75. ^ a b Jenkins AJ (2008) Farmacocinética de fármacos específicos. En Karch SB ( Ed ), Farmacocinética y farmacodinamia de las drogas de abuso . Prensa CRC: Boca Raton.
  76. ^ a b c "Morfina, liberación lenta (por la boca)" . Centro Médico de la Universidad de Maryland . Archivado desde el original el 22 de diciembre de 2015.
  77. ^ Pedersen L, Fredheim O (febrero de 2015). "Opioides para el dolor crónico no canceroso: aún no hay evidencia de superioridad de los opioides de liberación sostenida". Farmacología clínica y terapéutica . 97 (2): 114–5. doi : 10.1002 / cpt.26 . PMID 25670511 . S2CID 5603973 .   Última revisión 18 de noviembre de 2015
  78. ^ a b "Dosificación y usos" . Medscape . Archivado desde el original el 31 de octubre de 2015 . Consultado el 21 de diciembre de 2015 .
  79. ^ a b "EndLink: un programa educativo de atención al final de la vida basado en Internet: dosificación de morfina" (PDF) . Universidad de Northwestern . Archivado (PDF) desde el original el 4 de marzo de 2016.
  80. ^ Baselt RC (2008). Disposición de sustancias químicas y drogas tóxicas en el hombre (8ª ed.). Foster City, CA: Publicaciones biomédicas. págs. 1057–1062. ISBN 978-0-9626523-7-0.
  81. ^ Vandevenne M, Vandenbussche H, Verstraete A (2000). "Tiempo de detección de drogas de abuso en orina". Acta Clinica Belgica . 55 (6): 323–33. doi : 10.1080 / 17843286.2000.11754319 . PMID 11484423 . S2CID 43808583 .  
  82. ^ Verstraete AG (abril de 2004). "Tiempos de detección de drogas de abuso en sangre, orina y fluidos bucales" . Monitoreo de fármacos terapéuticos . 26 (2): 200–5. doi : 10.1097 / 00007691-200404000-00020 . PMID 15228165 . S2CID 385874 .  
  83. ^ Kapoor L (1995). Adormidera: botánica, química y farmacología . Estados Unidos: CRC Press. pag. 164. ISBN 978-1-56024-923-8.
  84. ^ Vincent PG, Bare CE, Gentner WA (diciembre de 1977). "Contenido de tebaína de selecciones de Papaver bracteatum Lindl. A diferentes edades". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 66 (12): 1716–9. doi : 10.1002 / jps.2600661215 . PMID 925935 . 
  85. ^ Stewart O (2000). Neurociencia funcional . Nueva York: Springer. pag. 116. ISBN 978-0-387-98543-5.
  86. ^ "receptor μ" . Guía IUPHAR / BPS de FARMACOLOGÍA . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. 15 de marzo de 2017. Archivado desde el original el 7 de noviembre de 2017 . Consultado el 28 de diciembre de 2017 . La morfina se produce de forma endógena [ 117 ].
  87. ↑ a b Poeaknapo C, Schmidt J, Brandsch M, Dräger B, Zenk MH (septiembre de 2004). "Formación endógena de morfina en células humanas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (39): 14091–6. Código bibliográfico : 2004PNAS..10114091P . doi : 10.1073 / pnas.0405430101 . PMC 521124 . PMID 15383669 . Sin duda, las células humanas pueden producir el alcaloide morfina.  
  88. ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (febrero de 2014). "Los sustratos endógenos del cerebro CYP2D". Revista europea de farmacología . 724 : 211–8. doi : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . Además, CYP2D participa en la síntesis de morfina endógena a partir de varios precursores, como L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), reticulina, tetrahidropapaverolina (THP) y tiramina (Kulkarni, 2001; Mantione et al., 2008; Zhu, 2008). 
  89. ^ Novak B, Hudlicky T, Reed J, Mulzer J, Trauner D (marzo de 2000). "Síntesis de morfina y biosíntesis: una actualización" (PDF) . Química Orgánica Actual . 4 (3): 343–362. CiteSeerX 10.1.1.515.9096 . doi : 10.2174 / 1385272003376292 . Archivado (PDF) desde el original el 19 de junio de 2012.  
  90. ^ Le Page M (18 de mayo de 2015). "Heroína casera: pronto cualquiera podrá fabricar drogas ilegales" . Nuevo científico . Archivado desde el original el 13 de abril de 2016.
  91. ^ Servicio RF (25 de junio de 2015). "Paso final en la conversión de azúcar en morfina descifrado" . Ciencias. Archivado desde el original el 21 de agosto de 2015.
  92. ^ Galanie S, Thodey K, Trenchard IJ, Filsinger Interrante M, Smolke CD (septiembre de 2015). "Biosíntesis completa de opioides en levadura" . Ciencia . 349 (6252): 1095–100. Código Bibliográfico : 2015Sci ... 349.1095G . doi : 10.1126 / science.aac9373 . PMC 4924617 . PMID 26272907 .  
  93. ^ "Producción de opioides a base de levadura completada" . 13 de agosto de 2015. Archivado desde el original el 7 de septiembre de 2015 . Consultado el 15 de agosto de 2015 .
  94. ^ DeRuiter J (otoño de 2000). "Analgésicos narcóticos: morfina y análogos de morfina" modificados periféricamente " (PDF) . Principios de acción de las drogas 2 . Universidad de Auburn. Archivado (PDF) desde el original el 11 de enero de 2012.
  95. ^ La heroína (diacetato de morfina) es una sustancia controlada de Lista I, por lo que no se usa clínicamente en los Estados Unidos; [ cita requerida ] es un medicamento autorizado en el Reino Unido y en Canadá y algunos países de Europa continental, siendo su uso particularmente común (casi al grado de la sal de clorhidrato) [ aclaración necesaria ] en el Reino Unido. [ cita requerida ]
  96. ^ El valerato de morfina era un ingrediente de un medicamento disponible para administración oral y parenteral popular hace muchos años en Europa y en otros lugares llamado Trivalin, que no debe confundirse con la preparación herbal actual, no relacionada, del mismo nombre, que también incluía los valeratos de cafeína. y cocaína . [ cita requerida ] Una versión que contiene valerato de codeína como cuarto ingrediente se distribuye bajo el nombre de tetravalina. [ cita requerida ]
  97. ^ Gates M, Tschudi G (abril de 1956). "La síntesis de morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 78 (7): 1380-1393. doi : 10.1021 / ja01588a033 .
  98. ^ Rice KC (julio de 1980). "Alcaloides sintéticos del opio y derivados. Una breve síntesis total de (±) -dihidrotebainona, (±) -dihidrocodeinona y (±) -nordihidrocodeinona como método para una síntesis práctica de morfina, codeína y congéneres". La Revista de Química Orgánica . 45 (15): 3135–3137. doi : 10.1021 / jo01303a045 .
  99. ^ Evans DA, Mitch CH (enero de 1982). "Estudios dirigidos a la síntesis total de alcaloides morfínicos". Letras de tetraedro . 23 (3): 285–288. doi : 10.1016 / S0040-4039 (00) 86810-0 .
  100. ^ Toth JE, Hamann PR, Fuchs PL (septiembre de 1988). "Estudios que culminaron en la síntesis total de (dl) -morfina". La Revista de Química Orgánica . 53 (20): 4694–4708. doi : 10.1021 / jo00255a008 .
  101. ^ Parker KA, Fokas D (noviembre de 1992). "Síntesis convergente de (±) -dihidroisocodeína en 11 pasos por la estrategia de ciclación radical en tándem. Una síntesis total formal de (±) -morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 114 (24): 9688–9689. doi : 10.1021 / ja00050a075 .
  102. ^ Hong CY, Kado N, Overman LE (noviembre de 1993). "Síntesis asimétrica de cualquier enantiómero de alcaloides del opio y morfinanos. Síntesis total de (-) - y (+) - dihidrocodeinona y (-) - y (+) - morfina". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 115 (23): 11028-11029. doi : 10.1021 / ja00076a086 .
  103. ^ Mulzer J, Dürner G, Trauner D (diciembre de 1996). "Síntesis total formal de (-) - morfina por adición conjugada de cuprato". Angewandte Chemie International Edition en inglés . 35 (2324): 2830–2832. doi : 10.1002 / anie.199628301 .
  104. ^ White JD, Hrnciar P, Stappenbeck F (octubre de 1999). "Síntesis total asimétrica de (+) - codeína mediante inserción de carbenoides intramolecular". La Revista de Química Orgánica . 64 (21): 7871–7884. doi : 10.1021 / jo990905z .
  105. ^ Taber DF, Neubert TD, Rheingold AL (octubre de 2002). "Síntesis de (-) - morfina" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (42): 12416–7. doi : 10.1021 / ja027882h . PMID 12381175 . S2CID 32048193 .  
  106. ^ Trost BM, Tang W (diciembre de 2002). "Síntesis enantioselectiva de (-) - codeína y (-) - morfina" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 124 (49): 14542–3. doi : 10.1021 / ja0283394 . PMID 12465957 . 
  107. ^ Uchida K, Yokoshima S, Kan T, Fukuyama T (noviembre de 2006). "Síntesis total de (+/-) - morfina". Letras orgánicas . 8 (23): 5311–3. doi : 10.1021 / ol062112m . PMID 17078705 . 
  108. ^ Varin M, Barré E, Iorga B, Guillou C (2008). "Síntesis total diastereoselectiva de (+/-) - codeína". Química . 14 (22): 6606–8. doi : 10.1002 / quím.200800744 . PMID 18561354 . 
  109. ^ Stork G, Yamashita A, Adams J, Schulte GR, Chesworth R, Miyazaki Y, Farmer JJ (agosto de 2009). "Síntesis regioespecífica y estereoselectiva de (+/-) morfina, codeína y tebaína a través de una cicloadición intramolecular 4 + 2 altamente estereocontrolada que conduce a un sistema de fenantrofurano" . Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 131 (32): 11402–6. doi : 10.1021 / ja9038505 . PMID 19624126 . 
  110. ^ Freemantle M (20 de junio de 2005). "Los mejores productos farmacéuticos que cambiaron el mundo-morfina" . Noticias de Química e Ingeniería.
  111. ^ "Narcóticos (opioides) | DEA" . www.dea.gov . Consultado el 21 de enero de 2021 .
  112. ^ Crews JC, Denson DD (diciembre de 1990). "Recuperación de morfina de una preparación de liberación controlada. Una fuente de abuso de opioides" . Cáncer . 66 (12): 2642–4. doi : 10.1002 / 1097-0142 (19901215) 66:12 <2642 :: AID-CNCR2820661229> 3.0.CO; 2-B . PMID 2249204 . 
  113. ^ Ramoutsaki IA, Askitopoulou H, Konsolaki E (diciembre de 2002). "Alivio del dolor y sedación en textos bizantinos romanos: Mandragoras officinarum , Hyoscyamos niger y Atropa belladonna ". Serie de congresos internacionales . 1242 : 43–50. doi : 10.1016 / S0531-5131 (02) 00699-4 .
  114. ↑ Sigerist, HE (1941). "Láudano en las obras de Paracelso" (PDF) . Toro. Hist. Med . 9 : 530–544 . Consultado el 5 de septiembre de 2018 .
  115. ^ Friedrich Sertürner (1805) (Carta sin título al editor) Archivado el 17 de agosto de 2016 en Wayback Machine , Journal der Pharmacie für Aerzte, Apotheker und Chemisten (Revista de farmacia para médicos, boticarios y químicos), 13  : 229–243; véanse especialmente "III. Säure im Opium" (ácido en el opio), págs. 234-235, y "I. Nachtrag zur Charakteristik der Säure im Opium" (Addendum sobre las características del ácido en el opio), págs. .
  116. ^ a b Dahan A, Aarts L, Smith TW (enero de 2010). "Incidencia, reversión y prevención de la depresión respiratoria inducida por opioides" . Anestesiología . 112 (1): 226–38. doi : 10.1097 / ALN.0b013e3181c38c25 . PMID 20010421 . 
  117. ↑ Sertürner acuñó el término morphium en: Sertuerner (1817) "Ueber das Morphium, eine neue salzfähige Grundlage, und die Mekonsäure, als Hauptbestandtheile des Opiums" (Sobre la morfina, una nueva sustancia salificable [es decir, precipitable], y ácido mecónico , como componentes principales del opio), Annalen der Physik , 55  : 56-89. Fue Gay-Lussac , un químico francés y editor de Annales de Chimie et de Physique , quien acuñó la palabra morfina en una traducción francesa del artículo alemán original de Sertuener: Sertuener (1817) "Analyse de l'opium: De la morphine et de l'acide méconique, considérés comme Parties essentielles de l 'opio"(Análisis del opio: sobre la morfina y el ácido mecónico, considerados como constituyentes esenciales del opio), Annales de Chimie et de Physique , segunda serie, 5  : 21–42. Desde p. 22: "... car il a pris pour cette substancia, que j'appelle morfina ( morphium ), ce qui n'en était qu'une combinaison avec l'acide de l'opium ." (... porque él [es decir, el químico y farmacéutico francés Charles Derosne (1780-1846)] tomó como esa sustancia [es decir, el ingrediente activo del opio], que yo llamo "morfina" (o morfio ), lo que era sólo un compuesto de él con ácido de opio .)
  118. ^ Offit P (marzo-abril de 2017). "La propia medicina de Dios". Investigador escéptico . 41 (2): 44.
  119. ^ Registro anual . J. Dodsley. 1824. p. 1 . Consultado el 1 de septiembre de 2015 . Edme.
  120. ^ Davenport-Hines R (2003). La búsqueda del olvido: una historia global de los narcóticos . WW Norton. pag. 68. ISBN 978-0-393-32545-4.
  121. ^ Vassallo SA (julio de 2004). "Conferencia en memoria de Lewis H. Wright" . Boletín de ASA . 68 (7): 9-10. Archivado desde el original el 2 de febrero de 2014.
  122. ^ "Narcóticos opiáceos" . Informe de la Comisión de Investigación del Gobierno Canadiense sobre el Uso de Drogas con fines no médicos . Comisión del Gobierno Canadiense. Archivado desde el original el 4 de abril de 2007.
  123. ^ Mandel J. "Raíces míticas de la política de drogas de Estados Unidos - enfermedad del soldado y adictos en la guerra civil" . Archivado desde el original el 5 de abril de 2007.
  124. ^ "¿La enfermedad de los soldados es un engaño histórico?" . iPromote Media Inc. 2006. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2007.
  125. ^ Winger G, Hursh SR, Casey KL, Woods JH (mayo de 2002). "Fuerza reforzante relativa de tres antagonistas de N-metil-D-aspartato con diferentes inicios de acción" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 301 (2): 690–7. doi : 10.1124 / jpet.301.2.690 . PMID 11961074 . S2CID 17860947 .  
  126. ^ "Cura casera fácil de morfina" . Overland Monthly . 35 (205): 14. 1900. Archivado desde el original el 1 de febrero de 2014.
  127. ^ Gulland JM, Robinson R (1925). "Constitución de codeína y tebaína". Memorias y actas de la Sociedad Literaria y Filosófica de Manchester . 69 : 79–86.
  128. ^ Dickman S (3 de octubre de 2003). "Marshall D. Gates, químico para sintetizar por primera vez la morfina, muere" . Comunicado de prensa . Universidad de Rochester. Archivado desde el original el 1 de diciembre de 2010.
  129. ^ Bayer I (julio de 1987). "[János Kabay y el proceso de la paja de adormidera. Conmemoración del 50 aniversario de su muerte]". Acta Pharmaceutica Hungarica . 57 (3–4): 105–10. PMID 3314338 . 
  130. ^ Zhu W, Cadet P, Baggerman G, Mantione KJ, Stefano GB (diciembre de 2005). "Los glóbulos blancos humanos sintetizan morfina: modulación CYP2D6" . Revista de inmunología . 175 (11): 7357–62. doi : 10.4049 / jimmunol.175.11.7357 . PMID 16301642 . 
  131. ^ Anlage III (zu § 1 Abs.1) verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel Archivado el 28 de abril de 2014 en la Wayback Machine.
  132. ^ 82 FR 51293
  133. ^ "Lista de estupefacientes sometidos a fiscalización internacional" (PDF) . Yellow List (PDF) (50ª ed.): 5. Marzo de 2011. Archivado (PDF) desde el original el 22 de diciembre de 2014.
  134. ^ "Morphia | Definición de Morphia por Lexico" . Diccionarios de Lexico | Ingles . Consultado el 14 de septiembre de 2019 .
  135. ^ Miller, Richard Lawrence (1 de enero de 2002). La enciclopedia de drogas adictivas . Grupo editorial Greenwood . pag. 306. ISBN 978-0-313-31807-8.
  136. ^ Milani B. Scholten (3.ª ed.). Suiza: Organización Mundial de la Salud. págs. 1–22. Archivado desde el original el 5 de junio de 2018 . Consultado el 17 de enero de 2018 .
  137. ^ Human Rights Watch (2011). "Estado global del tratamiento del dolor; acceso a los cuidados paliativos como derecho humano" . Human Rights Watch . Consultado el 27 de enero de 2020 .
  138. ^ McNeil Jr DG (10 de septiembre de 2007). "Drogas prohibidas, muchos de los pobres del mundo sufren dolor" . New York Times . Archivado desde el original el 11 de mayo de 2011 . Consultado el 11 de septiembre de 2007 .

Enlaces externos [ editar ]

  • "Morfina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Morfina y heroína en la tabla periódica de videos (Universidad de Nottingham)
  • Video: Carga intravenosa de morfina (Vimeo) (YouTube) : un breve video educativo que enseña a los profesionales de la salud los puntos principales sobre la carga intravenosa de analgésicos, en particular morfina.