La aminación de Buchwald-Hartwig es una reacción química utilizada en química orgánica para la síntesis de enlaces carbono-nitrógeno a través de reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio de aminas con haluros de arilo . [1] Aunque los acoplamientos CN catalizados por Pd se informaron ya en 1983, se ha acreditado a Stephen L. Buchwald y John F. Hartwig , cuyas publicaciones entre 1994 y finales de la década de 2000 establecieron el alcance de la transformación. La utilidad sintética de la reacción proviene principalmente de las deficiencias de los métodos típicos ( sustitución nucleófila , aminación reductora) ., etc.) para la síntesis de enlaces C-N aromáticos, y la mayoría de los métodos tienen un alcance de sustrato limitado y tolerancia de grupo funcional. [2] El desarrollo de la reacción de Buchwald-Hartwig permitió la síntesis fácil de arilaminas, reemplazando hasta cierto punto los métodos más duros (la reacción de Goldberg , la sustitución aromática nucleófila , etc.) mientras expandía significativamente el repertorio de posibles formaciones de enlaces C-N. . [ cita requerida ]
A lo largo de su desarrollo, se han desarrollado varias "generaciones" de sistemas catalíticos, y cada sistema permite un mayor alcance en términos de socios de acoplamiento y condiciones más suaves, lo que permite acoplar prácticamente cualquier amina con una amplia variedad de socios de acoplamiento de arilo. [ cita requerida ] Debido a la ubicuidad de los enlaces arilo CN en los productos farmacéuticos y naturales , la reacción ha ganado un amplio uso en la química orgánica sintética, con aplicación en muchas síntesis totales y la preparación industrial de numerosos productos farmacéuticos.
El primer ejemplo de una reacción de acoplamiento cruzado C-N catalizada por paladio fue publicado en 1983 por Migita y sus colaboradores y describió una reacción entre varios bromuros de arilo y N,N-dietilamino-tributil estaño usando 1% mol de PdCl 2 [P(o- tolilo) 3 ] 2 . Aunque se probaron varios bromuros de arilo, sólo los sustratos sin cargas estéricamente neutrales electrónicamente dieron buenos a excelentes rendimientos. [3]
En 1984, Dale L. Boger y James S. Panek informaron de un ejemplo de formación de enlaces C–N mediada por Pd(0) en el contexto de su trabajo sobre la síntesis de lavendamicina que utilizaba Pd(PPh 3 ) 4 estequiométrico . Los intentos de catalizar la reacción no tuvieron éxito. [4]
Estos informes prácticamente no se citaron durante una década. En febrero de 1994, Hartwig informó sobre un estudio sistemático de los compuestos de paladio involucrados en el artículo original de Migita, y concluyó que el complejo d 10 Pd[P(o-Tolyl) 3 ] 2 era el catalizador activo. Se propuso un ciclo catalítico que implicaba la adición oxidativa del bromuro de arilo. [5]
En mayo de 1994, Buchwald publicó una extensión del artículo de Migita que ofrecía dos importantes mejoras con respecto al artículo original. Primero, la transaminación de Bu 3 SnNEt 2 seguida de una purga de argón para eliminar la dietilamina volátil permitió la extensión de la metodología a una variedad de aminas secundarias (tanto cíclicas como acíclicas) y anilinas primarias . En segundo lugar, el rendimiento de los arenos ricos y pobres en electrones se mejoró mediante modificaciones menores en el procedimiento de reacción (mayor carga de catalizador, mayor temperatura, mayor tiempo de reacción), aunque en esta publicación no se incluyeron grupos arilo sustituidos en orto . [6]