Una reacción de acoplamiento cruzado en química orgánica es una reacción en la que dos fragmentos se unen con la ayuda de un catalizador metálico . En un tipo de reacción importante, un compuesto organometálico del grupo principal del tipo RM (R = fragmento orgánico, M = centro del grupo principal) reacciona con un haluro orgánico del tipo R'-X con la formación de un nuevo enlace carbono-carbono en el producto R-R '. [1] [2] [3] Las reacciones de acoplamiento cruzado son un subconjunto de reacciones de acoplamiento . Se utiliza a menudo en arilaciones .
Richard F. Heck , Ei-ichi Negishi y Akira Suzuki recibieron el Premio Nobel de Química 2010 por desarrollar reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio . [4] [5]
Mecanismo
El mecanismo generalmente implica la eliminación reductora de los sustituyentes orgánicos R y R 'en un complejo metálico del tipo L n MR (R') (donde L es un ligando espectador arbitrario ). El intermedio crucial L n MR (R ') se forma en un proceso de dos pasos a partir de un precursor de baja valencia L n . La adición oxidativa de un haluro orgánico (RX) a L n M da L n MR (X). Posteriormente, el segundo socio se somete a transmetalización con una fuente de R ' - . El paso final es la eliminación reductora de los dos fragmentos de acoplamiento para regenerar el catalizador y dar el producto orgánico. Los grupos orgánicos insaturados se acoplan más fácilmente en parte porque se agregan fácilmente. Los intermedios también son menos propensos a la eliminación de hidruro beta . [6]
Catalizadores
Los catalizadores a menudo se basan en paladio, que se selecciona con frecuencia debido a la alta tolerancia de grupos funcionales . Los compuestos de organopaladio son generalmente estables frente al agua y al aire. Los catalizadores de paladio pueden ser problemáticos para la industria farmacéutica, que se enfrenta a una amplia regulación con respecto a los metales pesados. Muchos químicos farmacéuticos intentan utilizar reacciones de acoplamiento al principio de la producción para minimizar las trazas de metal en el producto. [7] Los catalizadores heterogéneos basados en Pd también están bien desarrollados. [8]
Los catalizadores a base de cobre también son comunes, especialmente para acoplamientos que involucran enlaces heteroátomo-C. [9] [10]
Se han investigado catalizadores a base de hierro, [11] cobalto, [12] y níquel [13] .
Saliendo de grupos
El grupo saliente X en el socio orgánico suele ser un haluro , aunque se han utilizado triflato , tosilato y otros pseudohaluros . El cloruro es un grupo ideal debido al bajo costo de los compuestos organoclorados. Sin embargo, con frecuencia, los enlaces C-Cl son demasiado inertes y se requieren grupos salientes de bromuro o yoduro para tasas aceptables. El metal del grupo principal en el socio organometálico suele ser un elemento electropositivo como el estaño , zinc , silicio o boro .
Acoplamiento cruzado carbono-carbono
Muchos acoplamientos cruzados implican la formación de enlaces carbono-carbono.
Reacción | Año | Reactante A | Reactante B | Catalizador | Observación | ||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Acoplamiento Cadiot – Chodkiewicz | 1957 | RC≡CH | sp | RC≡CX | sp | Cu | requiere base |
Acoplamiento Castro-Stephens | 1963 | RC≡CH | sp | Ar-X | sp 2 | Cu | |
Síntesis de Corey – House | 1967 | R 2 CuLi o RMgX | sp 3 | RX | sp 2 , sp 3 | Cu | Versión catalizada por Cu de Kochi , 1971 |
Acoplamiento Kumada | 1972 | Ar-MgBr | sp 2 , sp 3 | Ar-X | sp 2 | Pd o Ni o Fe | |
Diablos reacción | 1972 | alqueno | sp 2 | Ar-X | sp 2 | Pd o Ni | requiere base |
Acoplamiento Sonogashira | 1975 | RC≡CH | sp | RX | sp 3 sp 2 | Pd y Cu | requiere base |
Acoplamiento Negishi | 1977 | R-Zn-X | sp 3 , sp 2 , sp | RX | sp 3 sp 2 | Pd o Ni | |
Acoplamiento cruzado Stille | 1978 | R-SnR 3 | sp 3 , sp 2 , sp | RX | sp 3 sp 2 | Pd o Ni | |
Reacción de Suzuki | 1979 | RB (O) 2 | sp 2 | RX | sp 3 sp 2 | Pd o Ni | requiere base |
Acoplamiento Murahashi [14] | 1979 | R-Li | sp 2 , sp 3 | RX | sp 2 | Pd o Ru | |
Acoplamiento Hiyama | 1988 | R-SiR 3 | sp 2 | RX | sp 3 sp 2 | Pd | requiere base |
Acoplamiento Fukuyama | 1998 | R-Zn-I | sp 3 | RCO (SEt) | sp 2 | Pd o Ni | ver acoplamiento de Liebeskind-Srogl, da cetonas |
Acoplamiento Liebeskind-Srogl | 2000 | RB (O) 2 | sp 3 , sp 2 | RCO (SEt) Ar-SMe | sp 2 | Pd | requiere CuTC , da cetonas |
Acoplamiento carbono-heteroátomo
Muchos acoplamientos cruzados implican la formación de enlaces carbono-heteroátomo (heteroátomo = S, N, O). Un método popular es la reacción de Buchwald-Hartwig :
( Ecuación 1 )
Reacción | Año | Reactante A | Reactante B | Catalizador | Observación | ||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Reacción tipo Ullmann | ArO-MM, ArNH 2 , RS-M, NC-M | sp 3 | Ar-X (X = OAr, N (H) Ar, SR, CN) | sp 2 | Cu | ||
Acoplamiento Chan – Lam [15] | Ar-B (OR) 2 | sp 2 | Ar-NH 2 | sp 2 | Cu | ||
Reacción de Buchwald-Hartwig [16] | 1994 | R 2 N-H | sp 3 | RX | sp 2 | Pd | Acoplamiento NC, amina libre de segunda generación |
Reacciones diversas
Keith Fagnou y colaboradores informaron de un método para reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio de haluros de arilo con arenos fluorados . Es inusual en el sentido de que implica la funcionalización C-H en un areno deficiente en electrones . [17]
Aplicaciones
Las reacciones de acoplamiento cruzado son importantes para la producción de fármacos, [3] ejemplos son montelukast , eletriptán , naproxeno , vareniclina y resveratrol . [18] Algunos polímeros y monómeros también se preparan de esta manera. [6]
Reseñas
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Referencias
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