La proteína CAD (carbamoil-fosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa) es una enzima trifuncional de múltiples dominios involucrada en los primeros tres pasos de la biosíntesis de pirimidina . La síntesis de novo comienza con la carbamoilfosfato sintetasa II citosólica que utiliza glutamina , dióxido de carbono y ATP . Esta enzima es inhibida por el trifosfato de uridina ( inhibición por retroalimentación ).
CANALLA |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4BY3 , 4C6B , 4C6C , 4C6D , 4C6E , 4C6F , 4C6I , 4C6J , 4C6K , 4C6L , 4C6M , 4C6N , 4C6O , 4C6P , 4C6Q , 5G1P , 5G1O , 5G1N |
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Identificadores |
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Alias | CAD , CDG1Z, carbamoilfosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y dihidroorotasa, GATD4, EIEE50, DEE50 |
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Identificaciones externas | OMIM : 114010 MGI : 1916969 HomoloGene : 1412 GeneCards : CAD |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 2 (humano) [1] |
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| Banda | 2p23.3 | Comienzo | 27,217,369 pb [1] |
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Final | 27,243,943 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 5 (ratón) [2] |
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| Banda | 5 | 5 B1 | Comienzo | 31.054.780 pb [2] |
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Final | 31.078.479 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad de transferasa • actividad de proteína quinasa • unión de nucleótidos • unión amino ácido • unión aspartato • zinc ion de unión • actividad hidrolasa, que actúa sobre carbono-nitrógeno (pero no peptídicos) bonos, en amidas cíclicas • ion de metal de unión • actividad dihidroorotasa • actividad ligasa • actividad catalítica • actividad hidrolasa, que actúa sobre carbono-nitrógeno (pero no péptido) bonos • carboxilo o actividad carbamoiltransferasa • unión enzima • actividad hidrolasa • de unión de ATP • actividad aspartato carbamoiltransferasa • actividad carbamoil-fosfato sintasa (amoníaco) • carbamoil-fosfato Actividad sintasa (hidrolizante de glutamina) • Unión idéntica a proteínas
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Componente celular | • citoplasma • membrana • nuclear matriz • nucleoplasma • extracelular exosome • núcleo • citosol • proyección celular • cuerpo celular neuronal • botón terminal • contiene proteína de complejo
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Proceso biológico | • ácido amino celular proceso metabólico • pirimidina nucleósido proceso biosintético • glutamina proceso metabólico • proceso metabólico compuesto de nitrógeno • 'de novo' pirimidina nucleobase proceso biosintético • nucleótido de pirimidina proceso biosintético • proteína autofosforilación • metabolismo • peptidil-treonina fosforilación • 'de novo' UMP proceso biosintético • ciclo de la urea • arginina proceso biosintético • proceso metabólico de drogas • el desarrollo del hígado • UTP proceso biosintético • el desarrollo del corazón • embarazo hembra • lactancia • respuesta a amina • citrulina proceso biosintético • respuesta a la cafeína • la regeneración de órganos animales • respuesta a la insulina • respuesta a la testosterona • respuesta celular al fármaco • respuesta al hambre • respuesta al cortisol • proceso biosintético de carbamoil fosfato • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento epidérmico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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NM_001289522 NM_001289523 NM_023525 |
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RefSeq (proteína) | | |
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NP_001276451 NP_001276452 NP_076014 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 27,22 - 27,24 Mb | Crónicas 5: 31.05 - 31.08 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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En 2015, las primeras mutaciones patológicas observadas de CAD se encontraron en un niño de cuatro años. [5]
Se ha observado proteína CAD en la parte media de los espermatozoides de mamíferos, entre las mitocondrias. [6]
La proteína CAD tiene un peso molecular de 243 KDa. Es un polipéptido compuesto por cuatro dominios diferentes que forman una unidad multienzimática : glutaminasa (GLN), carbamoil fosfato sintetasa (CPS II), dihidroorotasa (DHO) y aspartato transcarbamoilasa (ATC). La proteína se ensambla en hexámeros de ~ 1,5 MDa. Más específicamente, el dominio DHO se ensambla en dímeros y los dominios ATC lo hacen en trímeros. Los hexámeros se forman luego por dimerización de DHO de dos trímeros ATC, y esta conexión no afecta las propiedades cinéticas. Además, se cree que tres dímeros GLN-CPS II bordean el complejo DHO-ATC. Esto se sugiere por el hecho de que CPS II no es estable a menos que sea parte del complejo. [7] DHO y ATC y se cree que son la parte principal de la formación de la proteína. El sitio activo está cubierto por una lisina carboxilada, que actúa como puente para dos iones de zinc (carga +2). Otro ion de zinc ayuda a estabilizar un ion histidinato. El zinc y la lisina están involucrados en la actividad de la enzima. [8]
Esta proteína inicia y controla la creación de pirimidinas en animales actuando como una enzima. Se sabe que CAD realiza múltiples reacciones. Por ejemplo, GLN y CPS II crean carbamoil fosfato a partir de bicarbonato, glutamina y dos moléculas de ATP. El ATC luego toma el carbamoil fosfato recién hecho y forma carbamoil aspartato al reaccionar con el aspartato. Luego, el DHO toma carbamoil aspartato y lo convierte en dihidroorotato. Esta molécula es un precursor de un anillo de pirimidina, y este proceso muestra la función de la proteína CAD en la síntesis de pirimidina a través de la actividad carbamoilfosfato sintasa y dihidroorotasa. [7]
Para funcionar, CAD requiere ciertos cofactores . Se necesita zinc (+2) para la actividad dihidroorotasa y, por lo tanto, tres moléculas de Zn + 2 se unen a cada subunidad. El magnesio y el manganeso también son necesarios, y cada elemento está unido con cuatro por subunidad. [8] La constante de Michaelis-Menten , Km, muestra la afinidad de dos moléculas entre sí. La Km de CAD para dihidroorotato es 28 μM y para N-carbamoil-L-aspartato es 241 μM. [9]
La proteína CAD está regulada por varias moléculas para aumentar o detener la actividad enzimática. La uridina-5′-trifosfato (UTP) es un producto final que inhibe alostéricamente el paso de CPS II mediante retroalimentación negativa . Además, UMP actúa como un inhibidor alostérico de la reacción de CPS II. Por otro lado, este paso es activado por el 5-fosforribosil-α-pirofosfato (PRPP), que también es un reactivo para la síntesis de purinas y pirimidinas. La actividad de CAD es estimulada por la fosforilación de CAD dependiente de la quinasa S6 en el sitio S1859 corriente abajo de la señalización de mTORC1 . [10] [11] La CAD también está regulada por mLST8, un componente de mTORC1 / 2. [12]
El trastorno congénito de la glicosilación, tipo Iz, es una enfermedad rara causada por mutaciones en el gen CAD. Esta enfermedad causa encefalopatía epiléptica, anemia normocítica , anisopoiquilocitosis y retraso en el desarrollo infantil. La enfermedad es hereditaria y autosómica recesiva y puede ser fatal en los primeros años de vida. [13]
También existe un uso potencial de la proteína CAD como objetivo para el tratamiento de ciertos tumores, ya que su función en la síntesis de pirimidina puede manipularse para destruir las células cancerosas que siempre están creciendo y necesitan nuevos nucleótidos. La CAD también se puede mejorar para aumentar ciertos tipos de células cancerosas a la quimioterapia. Se ha demostrado que esto es especialmente útil en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo (TNBC) in vitro e in vivo. [14]