Desarrollador (es) | Wei Tian, Chang Chen y Jieling Zhao |
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Tipo | software computacional |
Sitio web | Página de inicio de castp |
A partir de | 01 junio 2018 |
1. Introducción de CASTp Server
Computer Atlas of Surface Topography of Proteins ( CASTp ) [1] tiene como objetivo proporcionar una caracterización cuantitativa completa y detallada de las características topográficas de las proteínas, ahora está actualizado a la versión 3.0. Desde su lanzamiento en 2006, el servidor CASTp tiene ∼ 45 000 visitas y satisface ∼ 33 000 solicitudes de cálculo al año. [2] CASTp ha demostrado ser una herramienta confiable para una amplia gama de investigaciones, incluidas las investigaciones de receptores de señalización, descubrimientos de terapias contra el cáncer, comprensión del mecanismo de acción de los fármacos, estudios de enfermedades de trastornos inmunitarios, análisis de interacciones proteína-nanopartícula, inferencia de funciones de proteínas y desarrollo de herramientas computacionales de alto rendimiento. Este servidor es mantenido por el laboratorio de Jie Liang en la Universidad de Illinois en Chicago .
2. Principios de modelado geométrico
Para la estrategia de cálculo de CASTp, se aplican métodos de forma alfa y de flujo discreto al sitio de unión de proteínas, también la medición del tamaño de la bolsa por el programa de CAST de Liang et al en 1998, [3] [4] luego actualizado por Tian et al en 2018. En primer lugar, CAST identifica los átomos que forman la bolsa de proteína, luego calcula el volumen y el área, identifica los átomos que forman los bordes de la boca de la bolsa, calcula cuántas aberturas bucales para cada bolsillo, predice el área y la circunferencia de la boca aberturas, finalmente localiza las cavidades y calcula su tamaño. Las estructuras secundarias fueron calculadas por DSSP. Las anotaciones de un solo aminoácido se obtuvieron de la base de datos UniProt, [5] luego se asignaron a estructuras PDB siguiendo la información de nivel de residuos de la base de datos SIFTS. [6]
3. Instrucciones para el cálculo de la bolsa de proteínas
3.1 Entrada
Estructuras proteicas en formato PDB y radio de sonda.
3.2 Buscando
Los usuarios pueden buscar resultados precalculados por ID PDB de 4 letras o cargar su propio archivo PDB para un cálculo personalizado. El algoritmo central ayuda a encontrar la cavidad o cavidad con capacidad para albergar un solvente, con un diámetro predeterminado o ajustado.
3.3 Salida
CASTp identifica todas las cavidades superficiales, cavidades interiores y canales transversales, proporciona una delimitación detallada de todos los átomos que participan en su formación, incluida el área y el volumen de la cavidad o vacío, así como la medición del número de aperturas de la boca de una identificación de bolsillo en particular mediante la superficie accesible al solvente modelo (superficie de Richards) [7] y por modelo de superficie molecular ( superficie de Connolly ), [8] todos calculados analíticamente. El algoritmo central ayuda a encontrar el bolsillo o cavidad con capacidad para albergar un disolvente con un diámetro de 1,4 Å. [9] Esta herramienta en línea también es compatible con el complemento PyMOL y UCSF Chimera para visualización molecular.
4. ¿Por qué CASTp es útil?
4.1 La ciencia de las proteínas, de un aminoácido a secuencias y estructuras
Las proteínas son moléculas grandes y complejas que desempeñan un papel fundamental para mantener el funcionamiento normal del cuerpo humano. Son esenciales no solo para la estructura y función, sino también para la regulación entre los tejidos y órganos del cuerpo. Las proteínas están formadas por cientos de unidades más pequeñas llamadas aminoácidos que se unen entre sí mediante enlaces peptídicos, formando una cadena larga.
4.2 Sitios activos proteicos
Por lo general, el sitio activo de una proteína se ubica en su centro de acción y es la clave de su función. El primer paso es la detección de sitios activos en la superficie de la proteína y una descripción exacta de sus características y límites. Estas especificaciones son insumos vitales para la predicción o la comparación de la farmacología objetivo subsiguiente. La mayoría de los algoritmos para la detección de sitios activos se basan en modelos geométricos o cálculos basados en características energéticas.
4.3 El papel de las bolsas de proteínas
La forma y las propiedades de la superficie de la proteína determinan qué interacciones son posibles con ligandos y otras macromoléculas. Los bolsillos son una característica importante pero ambigua de esta superficie. Durante el proceso de descubrimiento de fármacos, el primer paso en la detección de compuestos principales y moléculas potenciales como fármacos suele ser una selección de la forma de la bolsa de unión. La forma juega un papel en muchos métodos farmacológicos computacionales. Con base en los resultados existentes, la mayoría de las características importantes para predecir la unión al fármaco dependían del tamaño y la forma de la bolsa de unión, con las propiedades químicas de importancia secundaria. La forma de la superficie también es importante para las interacciones entre proteínas y agua. Sin embargo, la definición de bolsillos discretos o posibles sitios de interacción aún no está clara, debido a que la forma y ubicación de los bolsillos cercanos afectaron la promiscuidad y diversidad de sitios de unión. Dado que la mayoría de las bolsas están abiertas al disolvente, definir el borde de una bolsa es la principal dificultad. A los cerrados al disolvente nos referimos como cavidades enterradas. Con el beneficio de una extensión, área y volumen bien definidos, las cavidades enterradas son más sencillas de ubicar. Por el contrario, el borde de un bolsillo abierto define su boca y proporciona el punto de corte para determinar el área de la superficie y el volumen. Incluso definir el bolsillo como un conjunto de residuos no define el volumen ni la boca del bolsillo.
4.4 Predicción del papel de la farmacibilidad
En la industria farmacéutica, la estrategia prioritaria actual para la evaluación de objetivos es el cribado de alto rendimiento (HTS). Los cribados de RMN se aplican a grandes conjuntos de datos compuestos. Se miden las características químicas de los compuestos que se unen contra objetivos específicos, por lo que qué tan bien se unen los conjuntos de compuestos al espacio químico decidirá la eficiencia de la unión. Las tasas de éxito del acoplamiento virtual de los ligandos similares a fármacos en los sitios activos de las proteínas diana se detectarían para priorizar, mientras que la mayoría de los sitios activos se ubicarían en los bolsillos.
Con los beneficios de una gran cantidad de datos estructurales, durante los últimos 30 años se han introducido métodos computacionales desde diferentes perspectivas para la predicción de la drogadicción con resultados positivos, como un instrumento vital para acelerar la accesibilidad de la predicción. Desde entonces, muchos candidatos se han integrado en el proceso de descubrimiento de fármacos.
5. Nuevas funciones en CASTp 3.0
5.1 Resultados precalculados para conjuntos biológicos
Para muchas proteínas depositadas en Protein Data Bank, la unidad asimétrica podría ser diferente de la unidad biológica, lo que haría que el resultado computacional fuera biológicamente irrelevante. Entonces, el nuevo CASTp 3.0 calculó las características topológicas de los ensamblajes biológicos, superó las barreras entre la unidad asimétrica y los ensamblajes biológicos.
5.2 Huellas de volúmenes negativos de características topológicas
En la primera versión del servidor CASTp en 2006, solo las características geométricas y topológicas de esos átomos de superficie participaron en la formación de bolsas, cavidades y canales de proteínas. El nuevo CASTp agregó el “volumen negativo” del espacio, referido al espacio abarcado por los átomos que forman estas características geométricas y topológicas.
5.3 Anotación completa sobre polimorfismo de un solo aminoácido
Las últimas anotaciones de proteínas integradas CASTp alineadas con la secuencia, incluida la breve característica, posiciones, descripción y referencia de los dominios, motivos y polimorfismos de un solo aminoácido.
5.4 Interfaz de usuario mejorada y visualización conveniente
El nuevo CASTp ahora incorporó 3Dmol.js para visualización estructural, hizo que los usuarios pudieran navegar, interactuar con el modelo 3D de proteínas y examinar los resultados computacionales en los últimos navegadores web, incluidos Chrome, Firefox, Safari, et al. Los usuarios pueden elegir su propio estilo de representación de los átomos que forman cada característica topográfica y editar los colores según sus propias preferencias.
Referencias
- ^ Tian, Wei; Chen, Chang; Lei, Xue; Zhao, Jieling; Liang, Jie (1 de junio de 2018). "CASTp 3.0: atlas calculado de topografía superficial de proteínas" . Investigación de ácidos nucleicos . 46 (W1): W363 – W367. doi : 10.1093 / nar / gky473 . ISSN 0305-1048 . PMC 6031066 . PMID 29860391 .
- ^ Dundas, J .; Ouyang, Z .; Tseng, J .; Binkowski, A .; Turpaz, Y .; Liang, J. (1 de julio de 2006). "CASTp: atlas calculado de topografía de superficie de proteínas con mapeo estructural y topográfico de residuos anotados funcionalmente" . Investigación de ácidos nucleicos . 34 (servidor web): W116 – W118. doi : 10.1093 / nar / gkl282 . ISSN 0305-1048 . PMC 1538779 . PMID 16844972 .
- ^ Edelsbrunner, Herbert; Facello, Michael; Liang, Jie (noviembre de 1998). "Sobre la definición y construcción de bolsas en macromoléculas" . Matemáticas aplicadas discretas . 88 (1-3): 83-102. doi : 10.1016 / s0166-218x (98) 00067-5 . ISSN 0166-218X . PMID 9390238 .
- ^ Liang, Jie; Woodward, Clare; Edelsbrunner, Herbert (septiembre de 1998). "Anatomía de cavidades y bolsas de proteínas: medición de la geometría del sitio de unión e implicaciones para el diseño de ligandos" . Ciencia de las proteínas . 7 (9): 1884–1897. doi : 10.1002 / pro.5560070905 . ISSN 0961-8368 . PMC 2144175 . PMID 9761470 .
- ^ Consorcio UniProt, The (2018-02-07). "UniProt: la base de conocimientos de proteínas universal" . Investigación de ácidos nucleicos . 46 (5): 2699. doi : 10.1093 / nar / gky092 . ISSN 0305-1048 . PMC 5861450 . PMID 29425356 .
- ^ Velankar, Sameer; Dana, José M .; Jacobsen, Julius; van Ginkel, Glen; Gane, Paul J .; Luo, Jie; Oldfield, Thomas J .; O'Donovan, Claire; Martín, María Jesús (29 de noviembre de 2012). "SIFTS: Recurso de Integración de Estructura con Función, Taxonomía y Secuencias" . Investigación de ácidos nucleicos . 41 (D1): D483 – D489. doi : 10.1093 / nar / gks1258 . ISSN 0305-1048 . PMC 3531078 . PMID 23203869 .
- ^ Lee, B .; Richards, FM (febrero de 1971). "La interpretación de las estructuras de proteínas: estimación de la accesibilidad estática". Revista de Biología Molecular . 55 (3): 379 – IN4. doi : 10.1016 / 0022-2836 (71) 90324-x . ISSN 0022-2836 . PMID 5551392 .
- ^ Connolly, M. (19 de agosto de 1983). "Superficies de proteínas y ácidos nucleicos accesibles a disolventes". Ciencia . 221 (4612): 709–713. Código bibliográfico : 1983Sci ... 221..709C . doi : 10.1126 / science.6879170 . ISSN 0036-8075 . PMID 6879170 .
- ^ Caracterización de estructuras de proteínas mediante el mapeo de superficies - Elaine Ellen Thompson - Google Books . ISBN 9780549688488. Consultado el 8 de septiembre de 2013 .