La reducción de Corey-Itsuno , también conocida como reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) , es una reacción química en la que una cetona aquiral se reduce enantioselectivamente para producir el correspondiente alcohol quiral no racémico. El reactivo de oxazaborolidina que media la reducción enantioselectiva de cetonas fue desarrollado previamente por el laboratorio de Itsuno y, por lo tanto, esta transformación se puede llamar más propiamente reducción de oxazaborolidina de Itsuno-Corey. [1]
Reducción de Corey-Itsuno | |
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Lleva el nombre de | Elias James Corey Shinichi Itsuno |
Tipo de reacción | Reacción redox orgánica |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reducción de corey-bakshi-shibata |
En 1981, Itsuno y colaboradores informaron por primera vez del uso de complejos de alcoxi-amina-borano quirales para reducir cetonas aquirales a alcoholes quirales enantioselectivamente y con alto rendimiento. [1] Varios años después, en 1987, EJ Corey y colaboradores desarrollaron la reacción entre aminoalcoholes quirales y borano (BH 3 ), generando productos de oxazaborolidina que se demostró que catalizan rápidamente la reducción enantioselectiva de cetonas aquirales en presencia de BH 3 • THF . [2] [3]
Desde entonces, los químicos orgánicos han utilizado la reducción CBS como un método confiable para la reducción asimétrica de cetonas aquirales. En particular, ha encontrado un uso destacado no solo en una serie de síntesis de productos naturales, sino que se ha utilizado a gran escala en la industria (consulte el alcance a continuación). Se han publicado varias revisiones. [4] [5] [6]
Mecanismo
Corey y colaboradores propusieron originalmente el siguiente mecanismo de reacción para explicar la selectividad obtenida en la reducción catalítica. [2] [3]
El primer paso del mecanismo implica la coordinación de BH 3 con el átomo de nitrógeno del catalizador 1 de oxazaborolidina CBS . Esta coordinación sirve para activar el BH 3 como donante de hidruro y para mejorar la acidez de Lewis del boro endocíclico del catalizador. [5] de rayos X las estructuras de cristal y 11 análisis de la coordinada catalizador de complejo de borano B espectroscópicos de RMN 2 han prestado apoyo para este paso inicial. [5] [7] Posteriormente, el boro endocíclico del catalizador se coordina con la cetona en el par solitario de electrones estéricamente más accesible (es decir, el par solitario más cercano al sustituyente más pequeño, Rs). Esta unión preferencial en 3 actúa para minimizar las interacciones estéricas entre la cetona (el sustituyente grande R L dirigido hacia fuera) y el grupo R 'del catalizador, y alinea el carbonilo y el borano coordinado para una transferencia de hidruro favorable y selectiva a través de la cara. un estado de transición de seis miembros 4 . [8] [9] La transferencia de hidruro produce el alcoxiborano quiral 5 , que tras el tratamiento ácido produce el alcohol quiral 6 . El último paso para regenerar el catalizador puede tener lugar por dos vías diferentes ( Ruta 1 o 2 ). [10] [11] [12]
La fuerza impulsora predominante para esta transferencia de hidruro intramolecular selectiva de caras es la activación simultánea del reactivo de borano por coordinación con el nitrógeno básico de Lewis y la mejora de la acidez de Lewis del átomo de boro endocíclico para la coordinación con la cetona. [5]
Alcance y limitaciones
Estéreo y quimioselectividad
La reducción de CBS ha demostrado ser un método eficaz y poderoso para reducir una amplia gama de diferentes tipos de cetonas de manera estereoselectiva y quimioselectiva . Los sustratos incluyen una gran variedad de sistemas aril-alifáticos, dialifáticos, di-arilos, α, β insaturados enona e inona , así como cetonas que contienen heteroátomos . [5] [13] Se han empleado combinaciones de diferentes derivados del catalizador CBS y agentes reductores de borano para optimizar la enantioselectividad.
Vale la pena señalar varios casos interesantes en esta selección de sustratos. En primer lugar, en el caso del sistema diario 9 , se consigue una estereoselectividad relativamente alta a pesar de la naturaleza isostérica de los sustituyentes cetónicos, lo que sugiere que la electrónica además de los estéricos puede desempeñar un papel en la estereoselectividad de la reducción de CBS. [5] Las diferencias en la sustitución de los restos alquino en las ynonas 11 y 12 dan como resultado un cambio de selectividad para que el alquino funcione como el sustituyente más voluminoso estéricamente en lugar de como el más pequeño. Para el α, ß sistemas insaturados 10 - 12 , la reducción eficiente de la cetona se produce a pesar de la posible reacción secundaria de hidroboración del enlace insaturado CC. También se ha demostrado que la reducción de CBS tolera la presencia de heteroátomos como en la cetona 13 , que es capaz de coordinarse con el borano.
Consideraciones y limitaciones experimentales
Se ha demostrado que la presencia de agua en la mezcla de reacción tiene un efecto significativo sobre los excesos enantioméricos y, por tanto, la reducción de CBS debe realizarse en condiciones anhidras. [14] La temperatura también juega un papel crítico en la estereoselectividad observada. En general, a temperaturas más bajas se obtienen excesos enantioméricos (ee). Sin embargo, cuando se aumenta la temperatura, los valores de ee alcanzan un valor máximo que depende de la estructura del catalizador y del agente reductor de borano utilizado. [15] El uso del reactivo de borano catecolborano, que ha demostrado participar en reducciones de CBS realizadas a temperaturas tan bajas como -126 ° C con marcada enantioselectividad, ofrece una solución potencial para mejorar los valores de ee disminuidos obtenidos a temperaturas más bajas. [16] [17]
Se han informado problemas de enantioselectividad asociados con el uso de BH 3 como agente reductor para la reducción de CBS. Soluciones disponibles comercialmente de BH 3 • THF evaluadas por Nettles et al. se demostró que contenían trazas de especies de borohidruro, que participan en reducciones no selectivas que conducen a la disminución de la enantioselectividad. [18] Aunque la vía de reducción catalizada por borohidruro es mucho más lenta que la reducción catalizada por CBS, la reacción secundaria todavía presenta un desafío potencial para optimizar la estereoselectividad.
En 2012, Mahale et al. desarrolló un procedimiento seguro y económico para la reducción asimétrica de cetonas utilizando catalizador de N , N -dietilanilina - borano y oxazaborolidina preparado in situ a partir de borohidruro de sodio, clorhidrato de N , N -dietilanilina y (S) -α, α-difenilprolinol [19]
Variaciones
Aunque el catalizador CBS 1 desarrollado por Corey se ha utilizado comúnmente en la reacción de reducción CBS, se han desarrollado y utilizado con éxito otros derivados del catalizador. El grupo R 'del catalizador CBS juega un papel importante en la enantioselectividad de la reducción y, como se ilustra anteriormente en la sección Alcance, se han empleado varias variaciones del grupo CBS R' para optimizar la selectividad. [5] [13]
Aplicaciones
Durante las últimas dos décadas, la reducción de CBS ha ganado una utilidad sintética significativa en la síntesis de una cantidad significativa de productos naturales, que incluyen lactonas, terpenoides, alcaloides, esteroides y biotinas. [5] [6] [20] La reducción selectiva de enantiones también se ha empleado a gran escala en la industria. Jones y col. utilizó la reducción de CBS en la síntesis total de MK-0417, un inhibidor de la anhidrasa carbónica soluble en agua que se ha utilizado terapéuticamente para reducir la presión intraocular. [14] La reducción asimétrica de un intermedio sulfona bicíclico clave se logró con el catalizador de oxazaborolidina CBS que contenía Me como grupo R '.
La reducción asimétrica de un compuesto 1,1,1-tricloro-2-ceto es la primera etapa de la reacción Corey-Link para la síntesis de aminoácidos y estructuras relacionadas con una selección de estereoquímica natural o no natural y varias cadenas laterales. .
La reducción asimétrica de 7- (benciloxi) hept-1-en-3-ona conduce a (S) -7- (benciloxi) hept-1-en-3-ol, un alcohol quiral que conduce directamente a la síntesis de kanamienamidas , que actualmente se investigan como enamidas que contienen enol éteres que muestran una potente inhibición de las células cancerosas. La formación selectiva del producto quiral se logra mediante el catalizador (R) -CBS con un rendimiento del 89% y con un exceso enantiomérico del 91%. [21]
Ver también
- Reducción de borano alpino de Midland
- Hidrogenación asimétrica de Noyori
Referencias
- ^ a b Hirao, A .; Itsuno, S .; Nakahama, S .; Yamazaki, N. (1981), "Reducción asimétrica de cetonas aromáticas con complejos de alcoxi-aminaborano quirales", Journal of the Chemical Society, Chemical Communications , 7 (7): 315, doi : 10.1039 / C39810000315
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