Cenderitide (también conocido como péptido natriurético quimérico o CD-NP ) es un péptido natriurético desarrollado por la Clínica Mayo como un tratamiento potencial para la insuficiencia cardíaca . [1] [2] [3] Cenderitide se crea mediante la fusión del extremo C-terminal de 15 aminoácidos del péptido natriurético dendroaspis (DNP) con la estructura completa del péptido natriurético tipo C (CNP) [2] ambos péptidos son endógenos a humanos. Este péptido quimera es un activador dual de los receptores de péptidos natriuréticos NPR-A y NPR-B y, por lo tanto, exhibe los efectos natriurético y diurético.propiedades del DNP, así como las propiedades antiproliferativas y antifibróticas del CNP. [1] [3]
Cuando se enfrenta a una sobrecarga de presión, el corazón intenta compensar con una serie de alteraciones estructurales, incluida la hipertrofia de los cardiomiocitos y el aumento de las proteínas de la matriz extracelular (MEC). [4] [5] La acumulación rápida de proteínas ECM causa una fibrosis excesiva que da como resultado una disminución de la distensibilidad del miocardio y un aumento de la rigidez del miocardio. [5] [6] Los mecanismos exactos involucrados en la fibrosis excesiva no se comprenden completamente, pero hay evidencia que respalda la participación de los factores de crecimiento local FGF-2 , TGF-beta y factor de crecimiento derivado de plaquetas. [7] [8] [9]TGF-β1 juega un papel importante en la remodelación cardíaca a través de la estimulación de la proliferación de fibroblastos, la deposición de ECM y la hipertrofia de miocitos. [10] [11] [12] El aumento en la expresión de TGF-beta 1 en un corazón con sobrecarga de presión se correlaciona con el grado de fibrosis, lo que sugiere una participación de TGF-beta 1 en la progresión de una hipertrofia compensada a insuficiencia. [13] [14] A través de un mecanismo autocrino, TGF-beta 1 actúa sobre los fibroblastos al unirse a los receptores TGF-beta 1 1 y 2. Tras la activación del receptor, el factor de transcripción asociado al receptor Smad se fosforila y se asocia con Co-Smad. [15]Este complejo Smad-Co-Smad recién formado ingresa al núcleo donde actúa como un factor de transcripción que modula la expresión génica. [15] La remodelación cardíaca de la ECM también está regulada por la vía CNP / NPR-B, como lo demuestran los resultados mejorados en ratones transgénicos con sobreexpresión de CNP sometidos a infarto de miocardio. [16] [17] La unión de CNP a NPR-B cataliza la síntesis de cGMP, que es responsable de mediar los efectos antifibróticos de CNP. [18] El tejido cardíaco fibrótico se asocia con un mayor riesgo de disfunción ventricular que, en última instancia, puede conducir a insuficiencia cardíaca . [5] [19]Por tanto, las estrategias antifibróticas son un enfoque prometedor en la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca .
Como cenderitida interactúa con NRP-A y NRP-B, este fármaco tiene potencial antifibrótico. [1] La unión de cenderitida a NRP-B provoca una respuesta antifibrótica al catalizar la formación de cGMP similar a la respuesta observada con CNP endógeno. Además, el estudio in vitro de fibroblastos humanos demuestra que la cenderitida reduce la producción de colágeno inducida por TGF-beta 1 . [1] [20] Estos dos mecanismos propuestos ilustran el potencial terapéutico para la reducción de la remodelación fibrótica en los hipertensos.corazón. A través de los efectos combinados de CNP y DNP, el tratamiento con cenderitida da como resultado una reducción del estrés en el corazón (a través de natriuresis / diuresis) y la inhibición de las vías de remodelación profibróticas. [1]