CD16, también conocido como FcγRIII, es un grupo de moléculas de diferenciación que se encuentran en la superficie de las células asesinas naturales , neutrófilos , monocitos y macrófagos . [1] CD16 se ha identificado como receptores Fc FcγRIIIa (CD16a) y FcγRIIIb (CD16b), que participan en la transducción de señales. [2] El receptor de membrana mejor investigado implicado en el desencadenamiento de la lisis por las células NK, CD16, es una molécula de la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) involucrada en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). [3]Se puede utilizar para aislar poblaciones de células inmunitarias específicas mediante clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) o clasificación de células activadas magnéticamente , utilizando anticuerpos dirigidos hacia CD16.
Fragmento Fc de IgG, receptor IIIa de baja afinidad (CD16a) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | FCGR3A | |||||
Alt. simbolos | FCGR3, FCG3 | |||||
Gen NCBI | 2214 | |||||
HGNC | 3619 | |||||
OMIM | 146740 | |||||
RefSeq | NM_000569 | |||||
UniProt | P08637 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 q23 | |||||
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Fragmento Fc de IgG, receptor IIIb de baja afinidad (CD16b) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | FCGR3B | |||||
Alt. simbolos | FCGR3, FCG3 | |||||
Gen NCBI | 2215 | |||||
HGNC | 3620 | |||||
OMIM | 610665 | |||||
RefSeq | NM_000570 | |||||
UniProt | O75015 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 1 q23 | |||||
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Función
CD16 es el receptor Fcγ de tipo III . En los seres humanos, existe en dos formas diferentes: FcγRIIIa (CD16a) y FcγRIIIb (CD16b), que tienen una similitud de secuencia del 96% en las regiones de unión de inmunoglobulinas extracelulares. [4] Mientras que FcγRIIIa se expresa en mastocitos, macrófagos y células asesinas naturales como receptor transmembrana, FcγRIIIb solo se expresa en neutrófilos. [4] Además, FcγRIIIb es el único receptor Fc anclado a la membrana celular por un enlazador glicosil-fosfatidilinositol (GPI), y también juega un papel importante en el desencadenamiento de la movilización de calcio y la desgranulación de neutrófilos . FcγRIIIa y FcγRIIIb juntos pueden activar la desgranulación, la fagocitosis y el estallido oxidativo , lo que permite que los neutrófilos eliminen los patógenos opsonizados. [4]
Mecanismo y regulación
Estos receptores se unen a la porción Fc de los anticuerpos IgG, que luego activa la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) en células NK humanas. El CD16 es necesario para los procesos ADCC llevados a cabo por monocitos humanos. [5] En los seres humanos, los monocitos que expresan CD16 tienen una variedad de capacidades de ADCC en presencia de anticuerpos específicos y pueden matar células leucémicas primarias, líneas de células cancerosas y células infectadas con el virus de la hepatitis B. [5] Además, CD16 es capaz de mediar en la destrucción directa de algunas células cancerosas y infectadas por virus sin anticuerpos. [3]
Después de unirse a ligandos como la sección conservada de anticuerpos IgG, CD16 en células NK humanas inducen la transcripción génica de moléculas de activación de superficie como IL-2-R (CD25) y citocinas inflamatorias como IFN-gamma y TNF. [6] Esta expresión de ARNm de citocinas inducida por CD16 en células NK está mediada por el factor nuclear de células T activadas (NFATp), un factor sensible a ciclosporina A (CsA) que regula la transcripción de varias citocinas. La expresión regulada al alza de genes de citocinas específicas se produce a través de un mecanismo dependiente de calcio y sensible a CsA. [7]
Estructura
Las estructuras cristalinas de FcεRIα, FcγRIIa, FcγRIIb y FcγRIII se han determinado experimentalmente. Estas estructuras revelaron una estructura similar a inmunoglobulina (similar a Ig) conservada. [8] Además, las estructuras demostraron una característica común en todos los receptores Fc de la superfamilia de Ig conocidos: el ángulo de bisagra agudo entre los dominios de Ig N- y C-terminales. Específicamente, la estructura de CD16 (FcγRIIIb) consta de dos dominios similares a inmunoglobulinas, con un ángulo de bisagra entre dominios de alrededor de 50 °. [4] La región de unión de Fc del receptor también lleva una carga positiva neta, que complementa las regiones de unión de receptor con carga negativa en Fc. [4]
Significación clínica
CD16 juega un papel importante en la activación temprana de las células asesinas naturales (NK) después de la vacunación. Además, la regulación a la baja de CD16 representa una forma posible de moderar las respuestas de las células NK y mantener la homeostasis inmune en las vías de señalización dependientes de anticuerpos y de las células T. [9] En un individuo sano normal, la reticulación de CD16 (FcγRIII) por complejos inmunes induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) en células NK. Sin embargo, esta vía también puede dirigirse a células cancerosas o enfermas mediante inmunoterapia. Después de la vacunación contra la influenza, la regulación a la baja de CD16 se asoció con una regulación al alza significativa de los anticuerpos plasmáticos específicos de la influenza y se correlacionó positivamente con la desgranulación de las células NK. [9]
CD38 en los leucocitos que se unen a CD16 en las células endoteliales permite la unión de los leucocitos a las paredes de los vasos sanguíneos y el paso de los leucocitos a través de las paredes de los vasos sanguíneos . [10]
El CD16 se utiliza a menudo como marcador adicional para identificar de forma fiable diferentes subconjuntos de células inmunitarias humanas. [11] Varias otras moléculas de CD, como CD11b y CD33, se utilizan tradicionalmente como marcadores para las células supresoras derivadas de mieloides humanas (MDSC). [11] Sin embargo, dado que estos marcadores también se expresan en células NK y en todas las demás células derivadas de mielocitos, se requieren otros marcadores, como CD14 y CD15. Se encuentra que los neutrófilos son CD14low y CD15high, mientras que los monocitos son CD14high y CD15low. [12] Si bien estos dos marcadores son suficientes para diferenciar entre neutrófilos y monocitos, los eosinófilos tienen una expresión de CD15 similar a la de los neutrófilos. Por lo tanto, CD16 se usa como un marcador adicional para identificar neutrófilos: los neutrófilos maduros son CD16 alto, mientras que los eosinófilos y los monocitos son CD16 bajos. CD16 permite distinguir entre estos dos tipos de granulocitos. Además, la expresión de CD16 varía entre las diferentes etapas del desarrollo de los neutrófilos: los progenitores de neutrófilos que tienen capacidad de diferenciación son CD16low, con una expresión creciente de CD16 en metamielocitos, neutrófilos en bandas y maduros, respectivamente. [13]
Como objetivo de las drogas
Con su expresión en neutrófilos, CD16 representa un posible objetivo en la inmunoterapia contra el cáncer. Margetuximab , un anticuerpo monoclonal optimizado para Fc que reconoce el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) expresado en las células tumorales de mama, vejiga y otros cánceres de tumores sólidos, se dirige a CD16A con preferencia a CD16B. [14] Además, CD16 podría desempeñar un papel en las terapias contra el cáncer dirigidas a anticuerpos. Se ha demostrado que FcγRIV, un homólogo murino de CD16A, participa en la depleción mediada por anticuerpos de las células T reguladoras que infiltran el tumor en la inmunoterapia mediada por anticuerpos monoclonales. [15] Los fragmentos de anticuerpos biespecíficos, como los anti- CD19 / CD16, permiten dirigir fármacos inmunoterapéuticos a la célula cancerosa. Anti-CD19 / CD16 diacuerpos se han mostrado para mejorar la respuesta de las células asesinas naturales a células B linfomas . [16] Además, dirigir factores extrínsecos como FasL o TRAIL a la superficie de la célula tumoral desencadena receptores de muerte, induciendo apoptosis por procesos tanto autocrinos como paracrinos.
Referencias
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enlaces externos
- Antígenos CD16 + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .