Las células asesinas naturales , también conocidas como células NK o linfocitos granulares grandes (LGL) , son un tipo de linfocitos citotóxicos fundamentales para el sistema inmunitario innato que pertenecen a la familia de células linfoides innatas (ILC) en rápida expansión y representan del 5 al 20% de todos los linfocitos circulantes en humanos. [1] El papel de las células NK es análogo al de las células T citotóxicas en la respuesta inmune adaptativa de los vertebrados . Las células NK proporcionan respuestas rápidas a las células infectadas por virus y otros patógenos intracelulares que actúan alrededor de 3 días después de la infección , y responden aformación de tumores . Normalmente, las células inmunes detectan el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que se presenta en las superficies de las células infectadas, lo que desencadena la liberación de citocinas y provoca la muerte de la célula infectada por lisis o apoptosis . Sin embargo, las células NK son únicas, ya que tienen la capacidad de reconocer y matar células estresadas en ausencia de anticuerpos y MHC, lo que permite una reacción inmunológica mucho más rápida. Fueron nombrados "asesinos naturales" debido a la noción de que no requieren activación para matar células que carecen de marcadores "propios" de MHC de clase 1 . [2] Esta función es especialmente importante porque las células dañinas a las que les faltan marcadores MHC I no pueden ser detectadas ni destruidas por otras células inmunitarias, como las células de linfocitos T.
Célula asesina natural | |
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Detalles | |
Sistema | Sistema inmune |
Función | Linfocito citotóxico |
Identificadores | |
Malla | D007694 |
FMA | 63147 |
Términos anatómicos de microanatomía [ editar en Wikidata ] |
Las células NK pueden identificarse por la presencia de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56 + , CD3 - ). [3] las células NK (que pertenece al grupo de células linfoides innatas ) son uno de los tres tipos de células diferenciadas a partir de la común progenitor linfoide , los otros dos son B y linfocitos T . [4] Se sabe que las células NK se diferencian y maduran en la médula ósea , los ganglios linfáticos , el bazo , las amígdalas y el timo , donde luego ingresan a la circulación. [5] Las células NK difieren de las células T asesinas naturales (NKT) fenotípicamente, por su origen y por sus respectivas funciones efectoras; a menudo, la actividad de las células NK promueve la actividad de las células NK al secretar interferón gamma . A diferencia de las células NKT, las células NK no expresan receptores de antígenos de células T (TCR) o marcadores pan T CD3 o receptores de células B de inmunoglobulinas de superficie (Ig) , pero generalmente expresan los marcadores de superficie CD16 (FcγRIII) y CD57 en humanos. NK1.1 o NK1.2 en 6 / C57BL ratones . El marcador de superficie celular NKp46 constituye, por el momento, otro marcador de células NK de preferencia que se expresa tanto en humanos, varias cepas de ratones (incluyendo ratones BALB / c ) y en tres especies de monos comunes. [6] [7]
Además de que las células asesinas naturales son efectoras de la inmunidad innata , tanto los receptores de células NK activadores como inhibidores desempeñan funciones funcionales importantes, incluida la auto tolerancia y el mantenimiento de la actividad de las células NK. Las células NK también juegan un papel en la respuesta inmune adaptativa : [8] numerosos experimentos han demostrado su capacidad para adaptarse fácilmente al entorno inmediato y formular una memoria inmunológica específica de antígeno , fundamental para responder a infecciones secundarias con el mismo antígeno. [9] El papel de las células NK en las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas se está volviendo cada vez más importante en la investigación que utiliza la actividad de las células NK como una posible terapia contra el cáncer .
Historia temprana
En los primeros experimentos sobre la citotoxicidad mediada por células contra las células diana tumorales, tanto en pacientes con cáncer como en modelos animales, los investigadores observaron consistentemente lo que se denominó una reactividad "natural"; es decir, una determinada población de células parecía ser capaz de lisar células tumorales sin haber sido previamente sensibilizadas a ellas. El primer estudio publicado para afirmar que las células linfoides no tratadas podían conferir una inmunidad natural a los tumores fue realizado por el Dr. Henry Smith de la Facultad de Medicina de la Universidad de Leeds en 1966, [10] lo que llevó a la conclusión de que el "fenómeno aparece [ ed] para ser una expresión de los mecanismos de defensa del crecimiento tumoral presentes en ratones normales ". Otros investigadores también habían hecho observaciones similares, pero como estos descubrimientos eran inconsistentes con el modelo establecido en ese momento, muchos inicialmente consideraron que estas observaciones eran artefactos. [11]
En 1973, la actividad de "destrucción natural" se estableció en una amplia variedad de especies, y se postuló la existencia de un linaje separado de células que poseían esta capacidad. El descubrimiento de que un tipo único de linfocito era responsable de la citotoxicidad "natural" o espontánea fue realizado a principios de la década de 1970 por el estudiante de doctorado Rolf Kiessling y el becario postdoctoral Hugh Pross, en el ratón, [12] y por Hugh Pross y el estudiante de doctorado Mikael Jondal en el humano. [13] [14] El trabajo con ratones y humanos se llevó a cabo bajo la supervisión de los profesores Eva Klein y Hans Wigzell, respectivamente, del Instituto Karolinska de Estocolmo. La investigación de Kiessling involucró la capacidad bien caracterizada de los linfocitos T para lisar las células tumorales contra las que habían sido inmunizados previamente. Pross y Jondal estaban estudiando la citotoxicidad mediada por células en sangre humana normal y el efecto de la eliminación de varias células portadoras de receptores sobre esta citotoxicidad. Más tarde ese mismo año, Ronald Herberman publicó datos similares con respecto a la naturaleza única de la célula efectora del ratón. [15] Los datos humanos fueron confirmados, en su mayor parte, por West et al. [16] utilizando técnicas similares y la misma línea celular diana eritroleucémica, K562 . K562 es muy sensible a la lisis por células NK humanas y, a lo largo de las décadas, el ensayo de liberación de cromo K562 51 se ha convertido en el ensayo más utilizado para detectar la actividad funcional NK humana. [17] Su uso casi universal ha significado que los datos experimentales pueden ser comparados fácilmente por diferentes laboratorios alrededor del mundo.
Usando centrifugación de densidad discontinua y más tarde anticuerpos monoclonales , la capacidad de destrucción natural se mapeó en el subconjunto de linfocitos granulares grandes conocidos hoy como células NK. La demostración de que los linfocitos granulares grandes aislados en gradiente de densidad eran responsables de la actividad NK humana, realizada por Timonen y Saksela en 1980, [18] fue la primera vez que las células NK se visualizaron microscópicamente y supuso un gran avance en este campo.
Subconjuntos de células NK
Las células NK se pueden clasificar como CD56 brillante o CD56 tenue . [19] [20] [3] Las células NK brillantes CD56 son similares a las células T auxiliares al ejercer su influencia al liberar citocinas . [20] Las células NK brillantes CD56 constituyen la mayoría de las células NK y se encuentran en la médula ósea, el tejido linfoide secundario, el hígado y la piel. [3] Las células CD56 dim NK se encuentran principalmente en la sangre periférica , [3] y se caracterizan por su capacidad de matar células. [20] Las células NK CD56 dim siempre son positivas para CD16 (CD16 es el mediador clave de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). [20] La CD56 brillante puede pasar a CD56 dim al adquirir CD16. [3]
Las células NK pueden eliminar las células infectadas por virus a través de ADCC mediada por CD16. [21] Todos los pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) muestran células NK brillantes CD56 agotadas , pero CD56 dim solo se agota en pacientes con COVID-19 grave. [21]
Receptores de células NK
Los receptores de células NK también se pueden diferenciar en función de su función. Los receptores de citotoxicidad natural inducen directamente la apoptosis (muerte celular) después de unirse al ligando Fas que indica directamente la infección de una célula. Los receptores independientes de MHC (descritos anteriormente) utilizan una vía alternativa para inducir la apoptosis en las células infectadas. La activación de las células asesinas naturales está determinada por el equilibrio de la estimulación del receptor inhibidor y activador. Por ejemplo, si la señalización del receptor inhibidor es más prominente, entonces se inhibirá la actividad de las células NK; de forma similar, si la señal de activación es dominante, se producirá la activación de las células NK. [22]
Los tipos de receptores de células NK (con inhibidores, así como algunos miembros activadores) se diferencian por estructura, con algunos ejemplos a continuación:
Activar receptores
- Ly49 (homodímeros),receptores de la familia de lectina de tipo C relativamente antiguos,tienen presencia multigénica en ratones, mientras que los seres humanos tienen solo unLy49 pseudogénico , el receptor demoléculas MHC I clásicas (polimórficas).
- Los NCR (receptores de citotoxicidad natural), proteínas transmembrana de tipo 1 de la superfamilia de inmunoglobulinas, tras la estimulación median la destrucción de NK y la liberación de IFNγ . Se unen a ligandos virales como hemaglutininas y neuraminidasas de hemaglutinina, algunos ligandos bacterianos y ligandos celulares relacionados con el crecimiento tumoral como el PCNA .
- CD16 ( FcγIIIA ) juega un papel en la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos ; en particular, se unen Inmunoglobulina G .
Receptores inhibidores
- Los receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) pertenecen a una familia multigénica de receptores de dominio extracelular de tipo Ig de evolución más reciente ; están presentes en primates no humanos y son los principales receptores para MHC I clásico ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ) y Mamu-G no clásico ( HLA-G ) en primates. Algunos KIR son específicos para ciertos subtipos de HLA. La mayoría de los KIR son inhibidores y dominantes. Las células regulares expresan MHC de clase 1, por lo que son reconocidas por los receptores KIR y se inhibe la muerte de las células NK. [5]
- CD94 / NKG2 (heterodímeros), un receptor de la familia de lectinas de tipo C, se conserva tanto en roedores como en primates e identifica moléculas de MHC I no clásicas (también no polimórficas) como el HLA-E . La expresión de HLA-E en la superficie celular depende de la presencia de un epítopo de péptido no mérico derivado de la secuencia señal de las moléculas clásicas del MHC de clase I, que se genera mediante la acción secuencial del péptido señal peptidasa y el proteasoma . Aunque indirecta, esta es una forma de examinar los niveles de moléculas HLA clásicas (polimórficas).
- ILT o LIR (receptor similar a inmunoglobulina): son miembros recientemente descubiertos de la familia de receptores de Ig.
- Ly49 (homodímeros) tienen isoformas tanto activantes como inhibidoras. Son muy polimórficos a nivel de población; aunque no están relacionados estructuralmente con los KIR, son los homólogos funcionales de los KIR en ratones, incluido el patrón de expresión. Los Ly49 son receptores de moléculas MHC I clásicas (polimórficas).
Función
Apoptosis celular mediada por gránulos citolíticos
Las células NK son citotóxicas ; pequeños gránulos en su citoplasma contienen proteínas como perforina y proteasas conocidas como granzimas . Tras su liberación en las proximidades de una célula programada para la muerte, la perforina forma poros en la membrana celular de la célula diana, creando un canal acuoso a través del cual las granzimas y moléculas asociadas pueden entrar, induciendo apoptosis o lisis celular osmótica. La distinción entre apoptosis y lisis celular es importante en inmunología : la lisis de una célula infectada por virus podría liberar potencialmente los viriones , mientras que la apoptosis conduce a la destrucción del virus en su interior. Las α-defensinas , moléculas antimicrobianas, también son secretadas por las células NK y matan directamente a las bacterias al alterar sus paredes celulares de una manera análoga a la de los neutrófilos . [5]
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC)
Las células infectadas se opsonizan rutinariamente con anticuerpos para su detección por células inmunes. Los anticuerpos que se unen a los antígenos pueden ser reconocidos por los receptores FcγRIII ( CD16 ) expresados en las células NK, lo que da como resultado la activación de las NK, la liberación de gránulos citolíticos y la consiguiente apoptosis celular . Este es un mecanismo de muerte importante de algunos anticuerpos monoclonales como rituximab (Rituxan) , ofatumumab (Azzera) y otros. La contribución de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos a la muerte de células tumorales se puede medir con una prueba específica que utiliza NK-92 , una línea inmortal de células similares a NK con licencia de NantKwest, Inc .: la respuesta de las células NK-92 que se han transfectado con un receptor Fc de alta afinidad se comparan con el del NK-92 "de tipo salvaje" que no expresa el receptor Fc. [23]
Activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) y NK inducida por citocinas
Las citocinas juegan un papel crucial en la activación de las células NK. Como estas son moléculas de estrés liberadas por las células tras una infección viral, sirven para señalar a las células NK la presencia de patógenos virales en el área afectada. Las citocinas involucradas en la activación de NK incluyen IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 y CCL5 . Las células NK se activan en respuesta a interferones o citocinas derivadas de macrófagos. Sirven para contener infecciones virales, mientras que la respuesta inmune adaptativa genera células T citotóxicas específicas de antígeno que pueden eliminar la infección. Las células NK actúan para controlar las infecciones virales secretando IFNγ y TNFα . El IFNγ activa los macrófagos para la fagocitosis y la lisis, y el TNFα actúa para promover la muerte directa de las células tumorales NK. Los pacientes con deficiencia de células NK demuestran ser muy susceptibles a las primeras fases de la infección por el virus del herpes.
Falta la hipótesis del 'yo'
Para que las células NK defiendan al cuerpo contra virus y otros patógenos , necesitan mecanismos que permitan determinar si una célula está infectada o no. Los mecanismos exactos siguen siendo el tema de la investigación actual, pero se cree que está involucrado el reconocimiento de un estado del "yo alterado". Para controlar su actividad citotóxica, las células NK poseen dos tipos de receptores de superficie : receptores activadores y receptores inhibidores, incluidos los receptores similares a las inmunoglobulinas de células asesinas . La mayoría de estos receptores no son exclusivos de las células NK y también pueden estar presentes en algunos subconjuntos de células T.
Los receptores inhibidores reconocen los alelos del MHC de clase I , lo que podría explicar por qué las células NK matan preferentemente a las células que poseen niveles bajos de moléculas del MHC de clase I. Este modo de interacción con el objetivo de las células NK se conoce como "auto-reconocimiento perdido", un término acuñado por Klas Kärre y sus colaboradores a finales de los noventa. Las moléculas de MHC de clase I son el mecanismo principal por el cual las células muestran antígenos virales o tumorales a las células T citotóxicas. Una adaptación evolutiva común a esto se observa tanto en microbios intracelulares como en tumores: la regulación negativa crónica de las moléculas MHC I, que hace que las células afectadas sean invisibles para las células T, lo que les permite evadir la inmunidad mediada por células T. Las células NK aparentemente evolucionaron como una respuesta evolutiva a esta adaptación (la pérdida del MHC elimina la acción de CD4 / CD8, por lo que otra célula inmunitaria evolucionó para cumplir la función). [24]
Vigilancia de células tumorales
Las células asesinas naturales a menudo carecen de receptores de superficie celular específicos de antígeno, por lo que forman parte de la inmunidad innata, es decir , pueden reaccionar inmediatamente sin exposición previa al patógeno. Tanto en ratones como en seres humanos, se puede observar que las NK desempeñan un papel en la inmunovigilancia tumoral al inducir directamente la muerte de las células tumorales (las NK actúan como linfocitos efectores citolíticos), incluso en ausencia de moléculas de adhesión a la superficie y péptidos antigénicos. Este papel de las células NK es fundamental para el éxito inmunológico, en particular porque las células T son incapaces de reconocer patógenos en ausencia de antígenos de superficie. [2] La detección de células tumorales da como resultado la activación de las células NK y la consiguiente producción y liberación de citocinas.
Si las células tumorales no causan inflamación, también se considerarán propias y no inducirán una respuesta de las células T. Las NK producen varias citocinas, incluido el factor de necrosis tumoral α ( TNFα ), IFNγ e interleucina ( IL-10 ). El TNFα y la IL-10 actúan como proinflamatorios e inmunosupresores, respectivamente. La activación de las células NK y la producción subsiguiente de células efectoras citolíticas impacta en los macrófagos , las células dendríticas y los neutrófilos , lo que posteriormente permite respuestas de células T y B específicas de antígeno. En lugar de actuar a través de receptores específicos de antígeno, la lisis de las células tumorales por las células NK está mediada por receptores alternativos, incluidos NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 y DNAM. [22] NKG2D es un homodímero unido por enlaces disulfuro que reconoce varios ligandos, incluidos ULBP y MICA , que se expresan típicamente en células tumorales. El papel de la interfase entre las células dendríticas y las células NK en inmunobiología ha sido estudiado y definido como crítico para la comprensión del sistema inmunológico complejo. [ cita requerida ]
Las células NK, junto con los macrófagos y varios otros tipos de células, expresan la molécula del receptor Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), un receptor bioquímico activador que se une a la porción Fc de los anticuerpos de clase IgG . Esto permite que las células NK se dirijan a las células contra las que ha pasado una respuesta humoral y lisar las células a través de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC). Esta respuesta depende de la afinidad del receptor Fc expresado en las células NK, que pueden tener una afinidad alta, intermedia y baja por la porción Fc del anticuerpo. Esta afinidad está determinada por el aminoácido en la posición 158 de la proteína, que puede ser fenilalanina (alelo F) o valina (alelo V). Los individuos con FcRgammRIII de alta afinidad (alelo 158 V / V) responden mejor a la terapia con anticuerpos. Esto se ha demostrado en pacientes con linfoma que recibieron el anticuerpo Rituxan. Los pacientes que expresan el alelo 158 V / V tuvieron una mejor respuesta antitumoral. Sólo el 15-25% de la población expresa el alelo 158 V / V. Para determinar la contribución de los anticuerpos monoclonales a la ADCC, se han transfectado células NK-92 (una línea celular NK "pura") con el gen del FcR de alta afinidad.
Aclaramiento de células senescentes
Las células asesinas naturales (células NK) y los macrófagos juegan un papel importante en la eliminación de las células senescentes . [25] Las células asesinas naturales matan directamente a las células senescentes y producen citocinas que activan los macrófagos que eliminan las células senescentes. [25]
Las células asesinas naturales pueden usar receptores NKG2D para detectar células senescentes y matar esas células usando la proteína citolítica formadora de poros de perforina . [26] Los linfocitos T citotóxicos CD8 + también utilizan receptores NKG2D para detectar células senescentes y promover la muerte de forma similar a las células NK. [26]
Características adaptativas de las células NK: células NK "similares a la memoria", "adaptativas" y de memoria
La capacidad de generar células de memoria después de una infección primaria y la consiguiente rápida activación inmunitaria y respuesta a infecciones sucesivas por el mismo antígeno es fundamental para el papel que desempeñan las células T y B en la respuesta inmunitaria adaptativa. Durante muchos años, se ha considerado que las células NK forman parte del sistema inmunológico innato. Sin embargo, la evidencia creciente recientemente sugiere que las células NK pueden mostrar varias características que generalmente se atribuyen a las células inmunes adaptativas (por ejemplo, respuestas de las células T) como la expansión dinámica y la contracción de subconjuntos, una mayor longevidad y una forma de memoria inmunológica, caracterizada por una mayor potencia respuesta tras la exposición secundaria con el mismo antígeno. [27] [28] En ratones, la mayor parte de la investigación se llevó a cabo con citomegalovirus murino (MCMV) y en modelos de reacciones de hipersensibilidad al hapteno. Especialmente, en el modelo MCMV, se descubrieron funciones de memoria protectora de células NK inducidas por MCMV [29] y se demostró que el reconocimiento directo del ligando MCMV m157 por el receptor Ly49 es crucial para la generación de respuestas adaptativas de células NK. [29] En humanos, la mayoría de los estudios se han centrado en la expansión de un subconjunto de células NK que llevan el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ). Estas expansiones se observaron principalmente en respuesta al citomegalovirus humano (HCMV), [30] pero también en otras infecciones como el hantavirus , el virus Chikungunya , el VIH o la hepatitis viral . Sin embargo, si estas infecciones por virus desencadenan la expansión de las células NK NKG2C + adaptativas o si otras infecciones dan como resultado la reactivación del HCMV latente (como se sugiere para la hepatitis [31] ), sigue siendo un campo de estudio. En particular, investigaciones recientes sugieren que las células NK adaptativas pueden usar el receptor activador NKG2C ( KLRC2 ) para unirse directamente a antígenos peptídicos derivados del citomegalovirus humano y responder al reconocimiento de péptidos con activación, expansión y diferenciación, [32] un mecanismo de respuesta al virus. infecciones que anteriormente solo se conocían por las células T del sistema inmunológico adaptativo .
Función de las células NK en el embarazo
Como la mayoría de los embarazos involucran a dos padres que no tienen el mismo tejido, un embarazo exitoso requiere que se suprima el sistema inmunológico de la madre . Se cree que las células NK son un tipo de célula importante en este proceso. [33] Estas células se conocen como " células NK uterinas " (células uNK) y se diferencian de las células NK periféricas. Están en el subconjunto de células NK brillantes CD56 , potentes en la secreción de citocinas, pero con baja capacidad citotóxica y relativamente similares a las células NK brillantes CD56 periféricas , con un perfil de receptor ligeramente diferente. [33] Estas células uNK son los leucocitos más abundantes presentes en el útero al comienzo del embarazo, representando alrededor del 70% de los leucocitos aquí, pero de dónde se originan sigue siendo controvertido. [34]
Estas células NK tienen la capacidad de provocar citotoxicidad celular in vitro , pero a un nivel más bajo que las células NK periféricas, a pesar de contener perforina . [35] La falta de citotoxicidad in vivo puede deberse a la presencia de ligandos para sus receptores inhibidores. Las células trofoblásticas regulan negativamente HLA-A y HLA-B para defenderse de la muerte mediada por células T citotóxicas . Esto normalmente desencadenaría células NK al faltar el auto-reconocimiento; sin embargo, estas células sobreviven. Se cree que la retención selectiva de HLA-E (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK NKG2A ) y HLA-G (que es un ligando para el receptor inhibidor de células NK KIR2DL4 ) por el trofoblasto lo defiende contra la muerte mediada por células NK. [33]
Las células NK uterinas no han mostrado diferencias significativas en las mujeres con aborto espontáneo recurrente en comparación con los controles. Sin embargo, los porcentajes de células NK periféricas más altos ocurren en mujeres con abortos espontáneos recurrentes que en los grupos de control. [36]
Las células NK secretan un alto nivel de citocinas que ayudan a mediar su función. Las células NK interactúan con HLA-C para producir citocinas necesarias para la proliferación trofoblástica. Algunas citocinas importantes que secretan incluyen TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF y TGF-β , entre otras. [33] Por ejemplo, el IFN-γ dilata y adelgaza las paredes de las arterias espirales maternas para mejorar el flujo sanguíneo al sitio de implantación. [37]
Evasión de células NK por células tumorales
Al deshacerse de los ligandos solubles NKG2D señuelo , las células tumorales pueden evitar las respuestas inmunes. Estos ligandos NKG2D solubles se unen a los receptores NKG2D de las células NK, activando una respuesta NK falsa y, en consecuencia, creando competencia por el sitio del receptor. [2] Este método de evasión ocurre en el cáncer de próstata . Además, los tumores de cáncer de próstata pueden evadir el reconocimiento de las células CD8 debido a su capacidad para regular a la baja la expresión de moléculas de MHC de clase 1. Este ejemplo de evasión inmune realmente resalta la importancia de las células NK en la vigilancia y respuesta tumoral, ya que las células CD8, en consecuencia, solo pueden actuar sobre las células tumorales en respuesta a la producción de citocinas iniciada por NK (respuesta inmune adaptativa). [38]
Células NK excesivas
Los tratamientos experimentales con células NK han provocado una producción excesiva de citocinas e incluso un shock séptico . El agotamiento de la citoquina inflamatoria interferón gamma revirtió el efecto. [ cita requerida ]
Aplicaciones
Terapia contra el cáncer
Dado que las células NK reconocen las células diana cuando expresan antígenos HLA no propios (pero no propios), las infusiones de células NK autólogas (propias del paciente) no han mostrado ningún efecto antitumoral. En cambio, los investigadores están trabajando en el uso de células alogénicas de sangre periférica, lo que requiere que se eliminen todas las células T antes de la infusión en los pacientes para eliminar el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped , que puede ser fatal. Esto se puede lograr utilizando una columna inmunomagnética (CliniMACS). Además, debido al número limitado de células NK en la sangre (solo el 10% de los linfocitos son células NK), su número debe expandirse en cultivo. Esto puede llevar algunas semanas y el rendimiento depende del donante. Una forma más sencilla de obtener un gran número de células NK puras es expandir las células NK-92 cuyas células crecen continuamente en cultivo y se pueden expandir a números de grado clínico en bolsas o biorreactores. [39] Los estudios clínicos han demostrado que se tolera bien y se han observado algunas respuestas antitumorales en pacientes con cáncer de pulmón, melanoma y linfoma. [40] [41] Sin embargo, existen limitaciones significativas asociadas con la inmunoterapia NK-92, ya que la línea celular se derivó de un paciente con linfoma no Hodgkin y, por lo tanto, debe irradiarse antes de la infusión, lo que limita la persistencia in vivo. Además, las células NK-92 carecen de CD-16, lo que las hace incapaces de realizar ADCC, lo que impide que esta terapia se use en combinación con terapias con anticuerpos monoclonales. [42] Sin embargo, pueden diseñarse para incluir CD16, lo que permite la función ADCC y amplía su potencial utilidad terapéutica.
Las infusiones de células T diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconoce una molécula de antígeno en las células leucémicas podrían inducir remisiones en pacientes con leucemia avanzada. Existen desafíos logísticos para la expansión de las células T y los investigadores están trabajando para aplicar la misma tecnología a las células NK de sangre periférica y NK-92. Las células NK-92 se pueden diseñar para incluir tanto CD16 como CAR para permitirles realizar tanto la destrucción mediada por ADCC a través de anticuerpos IgG1 como la destrucción mediada por CAR de la misma célula. Una de estas líneas celulares derivadas de NK-92 llamada t-haNK se ha diseñado tanto con CD16 como con un CAR anti-PD-L1 y actualmente se encuentra en desarrollo clínico para indicaciones oncológicas. NK-92 .
En un estudio realizado en el Boston Children's Hospital, en coordinación con el Dana-Farber Cancer Institute , en el que ratones inmunodeprimidos habían contraído linfomas por infección por VEB , se fusionó un receptor activador de NK llamado NKG2D con una porción Fc estimulante del anticuerpo del VEB. La fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los receptores. En un modelo de trasplante de linfomas alimentados con LMP1, la fusión NKG2D-Fc demostró ser capaz de reducir el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia de los receptores.
En el linfoma de Hodgkin, en el que las células malignas de Hodgkin Reed-Sternberg son típicamente deficientes en HLA de clase I, la evasión inmunitaria está mediada en parte por un sesgo hacia un fenotipo de células NK PD-1hi agotado, y la reactivación de estas células NK parece ser una mecanismo de acción inducido por bloqueo de puntos de control. [43]
Nuevos hallazgos
Resistencia innata al VIH
Investigaciones recientes sugieren que las interacciones genéticas específicas de KIR-MHC de clase I podrían controlar la resistencia genética innata a ciertas infecciones virales, incluido el VIH y su consecuente desarrollo de SIDA . [5] Se ha descubierto que ciertos alotipos de HLA determinan la progresión del VIH al SIDA; un ejemplo son los alelos HLA-B57 y HLA-B27, que se ha descubierto que retrasan la progresión del VIH al SIDA. Esto es evidente porque se observa que los pacientes que expresan estos alelos HLA tienen cargas virales más bajas y una disminución más gradual en el número de células T CD4 + . A pesar de la considerable investigación y los datos recopilados que miden la correlación genética de los alelos HLA y los alotipos KIR, aún no se ha llegado a una conclusión firme sobre qué combinación proporciona una menor susceptibilidad al VIH y al SIDA.
Las células NK pueden imponer una presión inmunitaria sobre el VIH, que se había descrito anteriormente solo para las células T y los anticuerpos. [44] El VIH muta para evitar la detección de células NK. [44]
Células NK residentes en tejidos
La mayor parte de nuestro conocimiento actual se deriva de investigaciones de células NK de sangre periférica humana y esplénica de ratón. Sin embargo, en los últimos años se han descrito poblaciones de células NK residentes en tejidos. [45] [46] Estas células NK residentes en tejidos comparten una similitud transcripcional con las células T de memoria residentes en tejidos descritas anteriormente. Sin embargo, las células NK residentes en tejido no son necesariamente del fenotipo de memoria y, de hecho, la mayoría de las células NK residentes en tejido son funcionalmente inmaduras. [47] Estos subconjuntos especializados de células NK pueden desempeñar un papel en la homeostasis de los órganos. Por ejemplo, las células NK se enriquecen en el hígado humano con un fenotipo específico y participan en el control de la fibrosis hepática. [48] [49] También se han identificado células NK residentes en tejidos en sitios como la médula ósea, el bazo y, más recientemente, en los pulmones, los intestinos y los ganglios linfáticos. En estos sitios, las células NK residentes en tejidos pueden actuar como reservorios para mantener las células NK inmaduras en los seres humanos durante toda la vida. [47]
Ver también
- Compuesto activo correlacionado con hexosa
- Granzimas
- Hematopoyesis
- Sistema inmune
- Interleucina
- Sistema linfático
Referencias
- ↑ Perera Molligoda Arachchige, Arosh Shavinda (24 de marzo de 2021). "Células NK humanas: desde el desarrollo hasta las funciones efectoras" . Inmunidad innata : 17534259211001512. doi : 10.1177 / 17534259211001512 . ISSN 1753-4259 .
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Otras lecturas
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- Inmunología celular y molecular por Abbul K. Abbas y Andrew Lichtman Saunders Copyright 2003
- Cómo funciona el sistema inmunológico , segunda edición, por Lauren Sompayrac, PhD Blackwell Publishing 2003
- Inmunobiología: El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad por Janeway, Travers, Walport & Shlomchik Churchchill Livingstone Copyright 2005
- Kuby Immunology , sexta edición, por Thomas J. Kindt, Richard A. Goldsby y Barbara A. Osborne, WH Freeman and Company, Nueva York
enlaces externos
- Video de la célula asesina natural
- CopeWithCytoKines Portal a definiciones de NK-Cells y temas estrechamente relacionados
- https://web.archive.org/web/20100122025038/http://www.hfea.gov.uk/fertility-treatment-options-reproductive-immunology.html Inmunología reproductiva y tratamiento de fertilidad
- http://www.cambridgenetwork.co.uk/news/article/default.aspx?objid=58465
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- Natural + Killer + Cells en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Nkcells.info : plataforma de información basada en MediaWiki que se especializa en células asesinas naturales
- Entrada de linfocitos granulares grandes en el dominio público Diccionario de términos del cáncer del NCI