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Fragmento Fc de IgG, receptor, transportador, alfa
Identificadores
SímboloFCGRT
Gen NCBI2217
HGNC3621
OMIM601437
RefSeqNM_004107
UniProtP55899
Otros datos
LugarChr. 19 q13.3
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El receptor de Fc neonatal (también FcRn , receptor de IgG FcRn de subunidad grande p51 o receptor de Brambell ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FCGRT . [1] [2] [3] Es un receptor Fc que tiene una estructura similar a la molécula del MHC de clase I y también se asocia con la beta-2-microglobulina . [4] Estudios posteriores revelaron un receptor similar en humanos, lo que llevó a su denominación como receptor Fc neonatal. En los seres humanos, sin embargo, se encuentra en la placenta para ayudar a facilitar el transporte de la IgG de la madre al feto en crecimiento. También se ha demostrado que desempeña un papel en el seguimiento de la IgG y el recambio de albúmina sérica . [4] [5] La expresión del receptor de Fc neonatal está regulada al alza por la citoquina proinflamatoria, TNF-α , y regulada a la baja por el IFN-γ . [6]

Interacciones con IgG y albúmina sérica [ editar ]

Se ha demostrado que FCGRT interactúa con la albúmina de suero humano . [7] La transcitosis de IgG mediada por FcRn a través de células epiteliales es posible porque FcRn se une a IgG a pH ácido (<6,5) pero no a pH neutro o superior. Por lo tanto, FcRn puede unirse a IgG del lumen intestinal ligeramente ácido y asegurar un transporte unidireccional eficiente al lado basolateral donde el pH es de neutro a ligeramente básico. [6]

Reciclaje de IgG y albúmina sérica [ editar ]

El FcRn prolonga la vida media de la IgG y la albúmina sérica al reducir la degradación lisosómica en las células endoteliales [8] y en las células derivadas de la médula ósea. [9] La IgG, la albúmina sérica y otras proteínas séricas se internalizan continuamente a través de la pinocitosis . Generalmente, las proteínas séricas se transportan desde los endosomas al lisosoma., donde se degradan. Las dos proteínas séricas más abundantes, la IgG y la albúmina sérica, se unen a FcRn a un pH ligeramente ácido (<6,5) y se reciclan a la superficie celular donde se liberan a un pH neutro (> 7,0) de la sangre. De esta forma, la IgG y la albúmina sérica evitan la degradación lisosomal. Este mecanismo proporciona una explicación de la mayor semivida de circulación sérica de IgG y albúmina sérica. [10] [11]

Papel en varios órganos [ editar ]

El FcRn se expresa en leucocitos presentadores de antígenos como las células dendríticas y también se expresa en neutrófilos para ayudar a eliminar las bacterias opsonizadas. [6] En los riñones, FcRn se expresa en células epiteliales llamadas podocitos para evitar que la IgG y la albúmina obstruyan la barrera de filtración glomerular. [12] [13] Los estudios actuales están investigando el FcRn en el hígado porque hay concentraciones relativamente bajas de IgG y albúmina en la bilis del hígado a pesar de las altas concentraciones en la sangre. [14] Los estudios han demostrado que la transcitosis mediada por FcRn está relacionada con el tráfico del virus VIH-1 a través del epitelio del tracto genital. [15]

Extensión de la vida media de las proteínas terapéuticas [ editar ]

Se ha demostrado que la conjugación de algunos fármacos con el dominio Fc de IgG o albúmina sérica aumenta significativamente su vida media. [16] [17]

Hay varios medicamentos en el mercado que tienen porciones de Fc fusionadas con las proteínas efectoras para aumentar sus vidas medias a través de FcRn. Ellos incluyen: Amevive ( alefacept ), Arcalyst ( rilonacept ), Enbrel ( etanercept ), Nplate ( romiplostim ), Orencia ( abatacept ) y Nulojix ( belatacept ) [ cita requerida ] . Enbrel ( etanercept ) fue el primer tratamiento terapéutico con receptor soluble ligado a Fc de IgG con éxito y actúa uniendo y neutralizando la citocina proinflamatoria, TNF-α. [18]

Potencial terapéutico [ editar ]

Varios trastornos autoinmunitarios son causados ​​por la reacción de la IgG a los autoantígenos. Dado que FcRn extiende la vida media de IgG en la circulación, también puede extender la vida media de estos anticuerpos patógenos y promover enfermedades autoinmunes. [19] Las nuevas terapias buscan interrumpir la interacción IgG-FcRn para aumentar la eliminación del cuerpo de los autoanticuerpos IgG que causan enfermedades. Una de estas terapias es la infusión de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) para saturar la capacidad de reciclaje de IgG de FcRn y reducir proporcionalmente los niveles de unión de autoanticuerpos IgG causantes de enfermedad a FcRn, aumentando así la eliminación de autoanticuerpos IgG causantes de enfermedad. [20] [21]Esta estrategia de bloquear la unión de autoanticuerpos a FcRn mediante la inyección de anticuerpos de mayor afinidad puede ayudar a prevenir la inflamación en respuesta al autoantígeno. [22]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Story CM, Mikulska JE, Simister NE (diciembre de 1994). "Un receptor Fc de clase I similar al complejo de histocompatibilidad principal clonado de placenta humana: posible papel en la transferencia de inmunoglobulina G de la madre al feto" . J. Exp. Med . 180 (6): 2377–81. doi : 10.1084 / jem.180.6.2377 . PMC  2191771 . PMID  7964511 .
  2. ^ Kandil E, Egashira M, Miyoshi O, Niikawa N, Ishibashi T, Kasahara M, Miyosi O (julio de 1996). "El gen humano que codifica la cadena pesada del receptor de Fc similar a clase I del complejo principal de histocompatibilidad (FCGRT) se asigna a 19q13.3". Cytogenet. Cell Genet . 73 (1–2): 97–8. doi : 10.1159 / 000134316 . PMID 8646894 . 
  3. ^ "Gen Entrez: fragmento FCGRT Fc de IgG, receptor, transportador, alfa" .
  4. ↑ a b Kuo TT, Aveson VG (1 de enero de 2011). "Receptor de Fc neonatal y terapias basadas en IgG" . mAbs . 3 (5): 422-30. doi : 10.4161 / mabs.3.5.16983 . PMC 3225846 . PMID 22048693 .  
  5. ^ Roopenian DC, Akilesh S (septiembre de 2007). "FcRn: el receptor de Fc neonatal alcanza la mayoría de edad". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 7 (9): 715-25. doi : 10.1038 / nri2155 . PMID 17703228 . S2CID 6980400 .  
  6. ^ a b c Kuo TT, Baker K, Yoshida M, Qiao SW, Aveson VG, Lencer WI, Blumberg RS (noviembre de 2010). "Receptor de Fc neonatal: de la inmunidad a la terapéutica" . Revista de inmunología clínica . 30 (6): 777–89. doi : 10.1007 / s10875-010-9468-4 . PMC 2970823 . PMID 20886282 .  
  7. ^ Chaudhury C, Mehnaz S, Robinson JM, Hayton WL, Pearl DK, Roopenian DC, Anderson CL (febrero de 2003). "El principal receptor de Fc relacionado con el complejo de histocompatibilidad para IgG (FcRn) se une a la albúmina y prolonga su vida útil" . J. Exp. Med . 197 (3): 315-22. doi : 10.1084 / jem.20021829 . PMC 2193842 . PMID 12566415 .  
  8. ^ Roopenian DC, Akilesh S (septiembre de 2007). "FcRn: el receptor de Fc neonatal alcanza la mayoría de edad". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 7 (9): 715-25. doi : 10.1038 / nri2155 . PMID 17703228 . S2CID 6980400 .  
  9. ^ Akilesh S, Christianson GJ, Roopenian DC, Shaw AS (octubre de 2007). "La expresión de FcR neonatal en células derivadas de la médula ósea funciona para proteger el suero IgG del catabolismo" . Revista de inmunología . 179 (7): 4580–8. doi : 10.4049 / jimmunol.179.7.4580 . PMID 17878355 . 
  10. ^ Goebl NA, Babbey CM, Datta-Mannan A, Witcher DR, Wroblewski VJ, Dunn KW (diciembre de 2008). "El receptor de Fc neonatal media la internalización de Fc en células endoteliales humanas transfectadas" . Biología molecular de la célula . 19 (12): 5490–505. doi : 10.1091 / mbc.E07-02-0101 . PMC 2592658 . PMID 18843053 .  
  11. ^ Roopenian DC, Akilesh S (septiembre de 2007). "FcRn: el receptor de Fc neonatal alcanza la mayoría de edad". Reseñas de la naturaleza. Inmunologia . 7 (9): 715-25. doi : 10.1038 / nri2155 . PMID 17703228 . S2CID 6980400 .  
  12. ^ Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB, Miner JH, Roopenian DC, Unanue ER, Shaw AS (enero de 2008). "Los podocitos utilizan FcRn para eliminar la IgG de la membrana basal glomerular" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (3): 967–72. doi : 10.1073 / pnas.0711515105 . PMC 2242706 . PMID 18198272 .  
  13. ^ Bern M, Sand KM, Nilsen J, Sandlie I, Andersen JT (agosto de 2015). "El papel de los receptores de albúmina en la regulación de la homeostasis de la albúmina: implicaciones para la administración de fármacos". Diario de liberación controlada . 211 : 144–62. doi : 10.1016 / j.jconrel.2015.06.006 . PMID 26055641 . 
  14. ↑ Sand KM, Bern M, Nilsen J, Noordzij HT, Sandlie I, Andersen JT (26 de enero de 2015). "Desentrañar la interacción entre FcRn y albúmina: oportunidades para el diseño de terapias basadas en albúmina" . Fronteras en inmunología . 5 : 682. doi : 10.3389 / fimmu.2014.00682 . PMC 4306297 . PMID 25674083 .  
  15. ^ Gupta S, Gach JS, Becerra JC, Phan TB, Pudney J, Moldoveanu Z, Joseph SB, Landucci G, Supnet MJ, Ping LH, Corti D, Moldt B, Hel Z, Lanzavecchia A, Ruprecht RM, Burton DR, Mestecky J, Anderson DJ, Forthal DN (1 de noviembre de 2013). "El receptor de Fc neonatal (FcRn) mejora la transcitosis del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) a través de las células epiteliales" . PLOS Patógenos . 9 (11): e1003776. doi : 10.1371 / journal.ppat.1003776 . PMC 3836734 . PMID 24278022 .  
  16. ^ Lee TY, Tjin Tham Sjin RM, Movahedi S, Ahmed B, Pravda EA, Lo KM, et al. (Marzo de 2008). "Vincular el dominio Fc del anticuerpo a la endostatina mejora significativamente la vida media y la eficacia de la endostatina" . Investigación clínica del cáncer . 14 (5): 1487–93. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-1530 . PMID 18316573 . 
  17. ^ Poznansky MJ, Halford J, Taylor D (octubre de 1988). "Conjugados de hormona de crecimiento-albúmina. Reducción de la toxicidad renal y alteración del aclaramiento plasmático". Cartas FEBS . 239 (1): 18-22. doi : 10.1016 / 0014-5793 (88) 80537-4 . PMID 3181423 . S2CID 38592689 .  
  18. ^ Huang C (diciembre de 2009). "Terapias de fusión receptor-Fc, trampas y tecnología MIMETIBODY". Opinión Actual en Biotecnología . 20 (6): 692–9. doi : 10.1016 / j.copbio.2009.10.010 . PMID 19889530 . 
  19. ^ Akilesh S, Petkova S, Sproule TJ, Shaffer DJ, Christianson GJ, Roopenian D (mayo de 2004). "El receptor Fc de tipo MHC de clase I promueve la enfermedad autoinmune mediada humoralmente" . La Revista de Investigación Clínica . 113 (9): 1328–33. doi : 10.1172 / JCI18838 . PMC 398424 . PMID 15124024 .  
  20. ^ Akilesh S, Petkova S, Sproule TJ, Shaffer DJ, Christianson GJ, Roopenian D (mayo de 2004). "El receptor Fc de tipo MHC de clase I promueve la enfermedad autoinmune mediada humoralmente" . La Revista de Investigación Clínica . 113 (9): 1328–33. doi : 10.1172 / JCI18838 . PMC 398424 . PMID 15124024 .  
  21. ^ Sockolosky JT, Szoka FC (agosto de 2015). "El receptor de Fc neonatal, FcRn, como objetivo para la administración y la terapia de fármacos" . Revisiones avanzadas de entrega de medicamentos . Colección del editor 2015. 91 : 109–24. doi : 10.1016 / j.addr.2015.02.005 . PMC 4544678 . PMID 25703189 .  
  22. ↑ Nimmerjahn F, Ravetch JV ( 1 de enero de 2008). "Acciones antiinflamatorias de la inmunoglobulina intravenosa". Revisión anual de inmunología . 26 (1): 513–33. doi : 10.1146 / annurev.immunol.26.021607.090232 . PMID 18370923 . 

Lectura adicional [ editar ]

  • Dürrbaum-Landmann I, Kaltenhäuser E, Flad HD, Ernst M (1994). "La proteína de la envoltura del VIH-1 gp120 afecta el fenotipo y la función de los monocitos in vitro". J. Leukoc. Biol . 55 (4): 545–51. doi : 10.1002 / jlb.55.4.545 . PMID  8145026 . S2CID  44412688 .
  • Leach JL, Sedmak DD, Osborne JM, Rahill B, Lairmore MD, Anderson CL (1996). "Aislamiento de la placenta humana del transportador de IgG, FcRn y localización del sincitiotrofoblasto: implicaciones para el transporte de anticuerpos materno-fetales". J. Immunol . 157 (8): 3317-22. PMID  8871627 .
  • Kivelä J, Parkkila S, Waheed A, Parkkila AK, Sly WS, Rajaniemi H (1997). "Isoenzima anhidrasa carbónica secretora (CA VI) en suero humano" . Clin. Chem . 43 (12): 2318-22. doi : 10.1093 / clinchem / 43.12.2318 . PMID  9439449 .
  • Vaughn DE, Bjorkman PJ (1998). "Base estructural de la unión del anticuerpo dependiente del pH por el receptor Fc neonatal". Estructura . 6 (1): 63–73. doi : 10.1016 / S0969-2126 (98) 00008-2 . PMID  9493268 .
  • West AP, Bjorkman PJ (2000). "Estructura cristalina y propiedades de unión de inmunoglobulina G del receptor de Fc relacionado con el complejo de histocompatibilidad principal humano (,)". Bioquímica . 39 (32): 9698–708. doi : 10.1021 / bi000749m . PMID  10933786 .
  • Mikulska JE, Pablo L, Canel J, Simister NE (2000). "Clonación y análisis del gen que codifica el receptor Fc neonatal humano". EUR. J. Immunogenet . 27 (4): 231–40. doi : 10.1046 / j.1365-2370.2000.00225.x . PMID  10998088 .
  • Zhu X, Meng G, Dickinson BL, Li X, Mizoguchi E, Miao L, Wang Y, Robert C, Wu B, Smith PD, Lencer WI, Blumberg RS (2001). "El receptor de Fc neonatal relacionado con el MHC de clase I para IgG se expresa funcionalmente en monocitos, macrófagos intestinales y células dendríticas" . J. Immunol . 166 (5): 3266–76. doi : 10.4049 / jimmunol.166.5.3266 . PMC  2827247 . PMID  11207281 .
  • Ober RJ, Radu CG, Ghetie V, Ward ES (2001). "Diferencias en la promiscuidad de las interacciones anticuerpo-FcRn entre especies: implicaciones para los anticuerpos terapéuticos" . En t. Immunol . 13 (12): 1551–9. doi : 10.1093 / intimm / 13.12.1551 . PMID  11717196 .
  • Praetor A, Hunziker W (2002). "La beta (2) -microglobulina es importante para la expresión de la superficie celular y la unión de IgG dependiente del pH del FcRn humano". J. Cell Sci . 115 (Pt 11): 2389–97. PMID  12006623 .
  • Claypool SM, Dickinson BL, Yoshida M, Lencer WI, Blumberg RS (2002). "La reconstitución funcional de FcRn humano en células de riñón canino Madin-Darby requiere microglobulina beta 2 humana coexpresada" . J. Biol. Chem . 277 (31): 28038–50. doi : 10.1074 / jbc.M202367200 . PMC  2825174 . PMID  12023961 .
  • Praetor A, Jones RM, Wong WL, Hunziker W (2002). "El FcRn humano anclado a la membrana puede oligomerizar en ausencia de IgG". J. Mol. Biol . 321 (2): 277–84. doi : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00626-5 . PMID  12144784 .
  • Shah U, Dickinson BL, Blumberg RS, Simister NE, Lencer WI, Walker WA (2003). "Distribución del receptor de IgG Fc, FcRn, en el intestino fetal humano" . Pediatr. Res . 53 (2): 295-301. doi : 10.1203 / 01.pdr.0000047663.81816.e3 . PMC  2819091 . PMID  12538789 .
  • Chaudhury C, Mehnaz S, Robinson JM, Hayton WL, Pearl DK, Roopenian DC, Anderson CL (2003). "El principal receptor de Fc relacionado con el complejo de histocompatibilidad para IgG (FcRn) se une a la albúmina y prolonga su vida útil" . J. Exp. Med . 197 (3): 315-22. doi : 10.1084 / jem.20021829 . PMC  2193842 . PMID  12566415 .
  • Schilling R, Ijaz S, Davidoff M, Lee JY, Locarnini S, Williams R, Naoumov NV (2003). "La endocitosis de la inmunoglobulina de la hepatitis B en los hepatocitos inhibe la secreción de viriones y antígeno de superficie del virus de la hepatitis B" . J. Virol . 77 (16): 8882–92. doi : 10.1128 / JVI.77.16.8882-8892.2003 . PMC  167249 . PMID  12885906 .
  • Zhou J, Johnson JE, Ghetie V, Ober RJ, Ward ES (2003). "Generación de variantes mutadas de la forma humana del receptor relacionado con MHC clase I, FcRn, con mayor afinidad por la inmunoglobulina G de ratón". J. Mol. Biol . 332 (4): 901-13. doi : 10.1016 / S0022-2836 (03) 00952-5 . PMID  12972260 .
  • Cianga P, Cianga C, Cozma L, Ward ES, Carasevici E (2003). "El receptor Fc relacionado con el MHC de clase I, FcRn, se expresa en las células epiteliales de la glándula mamaria humana". Tararear. Immunol . 64 (12): 1152–9. doi : 10.1016 / j.humimm.2003.08.025 . PMID  14630397 .
  • Ober RJ, Martínez C, Vaccaro C, Zhou J, Ward ES (2004). "Visualización del sitio y la dinámica de salvamento de IgG por el receptor relacionado con MHC clase I, FcRn" . J. Immunol . 172 (4): 2021–9. doi : 10.4049 / jimmunol.172.4.2021 . PMID  14764666 .

Enlaces externos [ editar ]

  • receptor neonatal + Fc + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .