Canal activado por liberación de calcio

Proteína 1 del canal de calcio activada por liberación de calcio (olf186-F)
Identificadores
Símbolo	Orai
Pfam	PF07856
InterPro	IPR012446
TCDB	1.A.52
Superfamilia OPM	234
Proteína OPM	4 horas
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

Los canales activados por liberación de calcio (CRAC) son canales de iones de Ca ^{2+ de} la membrana plasmática especializados . Cuando los iones de calcio (Ca ²⁺ ) se agotan del retículo endoplásmico (un depósito importante de Ca ²⁺ ) de las células de mamíferos , el canal CRAC se activa para reponer lentamente el nivel de calcio en el retículo endoplásmico . El Ca ²⁺ Release-activado Ca ^{2 +} (CRAC) Canal (CRAC-C) de la familia (TC # 1.A.52) es un miembro de la cationes Difusión Facilitador (CDF) Superfamilia. Estas proteínas tienen típicamente entre 4 y 6 llaves de hélice α transmembrana (TMS). Los 4 canales TMS CRAC surgieron por la pérdida de 2TMS de las portadoras 6TMS CDF, un ejemplo de evolución ' inversa '. ^[1]

Homologia

Hay varias proteínas que pertenecen a la familia CRAC-C. Se puede encontrar una lista de los miembros actualmente clasificados de la familia CRAC-C en la Base de datos de clasificación de transportadores . Esta clasificación se basa en la similitud de secuencia que también coincide con similitudes funcionales y estructurales entre homólogos.

Estructura

Casi todos los homólogos de CRAC tienen una longitud de aproximadamente 250 residuos, pero algunos son hasta 100 residuos más largos (por ejemplo, Drosophila melanogaster Olf186-F, TC # 1.A.52.1.5 ).

La proteína de la membrana plasmática "Orai" ( ORAI1 y ORAI2 en humanos) forma el poro del canal CRAC. La proteína ORAI1 es un componente estructural del canal de calcio CRAC . ORAI1 interactúa con la proteína STIM1 . STIM1 es una proteína transmembrana del retículo endoplásmico (RE). STIM1 puede detectar la concentración de Ca ²⁺ dentro del ER. Cuando la concentración de Ca ²⁺ dentro del RE se vuelve baja, las proteínas STIM1 se agregan e interactúan con ORAI1 ubicado en la membrana de la superficie celular. ^[2] Cuando la concentración de Ca ²⁺dentro del ER se acerca a un punto de ajuste superior, otra proteína, SARAF ( TMEM66 ) se asocia con STIM1 para inactivar el canal de calcio operado por la tienda (SOCE). ^[3]

La estructura cristalina de Orai de Drosophila melanogaster se ha determinado a una resolución de 3,35 angstrom ( PDB : 4HKR ). ^[4] El canal de calcio está compuesto por un ensamblaje hexamérico de subunidades de Orai dispuestas alrededor de un poro iónico central. El poro atraviesa la membrana y se extiende hacia el citosol. Un anillo de residuos de glutamato en su lado extracelular forma el filtro de selectividad. Una región básica cerca del lado intracelular puede unir aniones que pueden estabilizar el estado cerrado. La arquitectura del canal difiere notablemente de otros canales iónicos y proporciona información sobre los principios de la permeación y la compuerta selectivas del calcio. ^[4]

Función

En células eléctricamente no excitables (es decir, células sanguíneas), la afluencia de Ca ²⁺ es esencial para regular una serie de procesos cinéticamente distintos que involucran exocitosis, control enzimático, regulación génica, crecimiento y proliferación celular y apoptosis. La entrada capacitativa de calcio también parece ser un medio importante de transducción de señales . La principal Ca ²⁺ vía de entrada en estas células es la tienda que funciona con uno, en el que el vaciado de intracelular de Ca ²⁺ tiendas activa Ca ^{2 +} afluencia (la tienda que funciona Ca ²⁺ entrada, o capacitiva Ca ²⁺ entrada). Esto a menudo se conoce como corriente operada por la tienda o SOC. ^[5]

Un mecanismo común por el cual se generan tales señales de calcio citoplasmático involucra a los receptores que están acoplados a la activación de la fosfolipasa C.La fosfolipasa C genera inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que a su vez media la descarga de Ca ²⁺ desde el intracelular. almacena (componentes del retículo endoplásmico), lo que permite que el calcio se libere en el citosol. En la mayor parte de la célula, la disminución de la concentración de Ca ²⁺ dentro de la luz de los orgánulos que almacenan Ca ²⁺ activa posteriormente los canales de Ca ^{2+ de} la membrana plasmática .

Complejo STIM

STIM1 es una proteína sensora de Ca ²⁺ especializada para la señalización eléctrica en el retículo endoplásmico (RE). ^[6] Interactúa y media en la regulación dependiente de la tienda de los canales Orai1 y TRPC1. El SOC dependiente de TRPC1 + STIM1 requiere Orai1 funcional. ^[7] STIM1 es el "eslabón perdido" mecanicista entre el RE y la membrana plasmática. Las proteínas STIM detectan el agotamiento del Ca ²⁺ luminal del ER y desencadenan la activación de los canales CRAC en la membrana superficial después del agotamiento del almacenamiento de Ca ²⁺ . El proceso implica la oligomerización, luego la translocación a las uniones adyacentes a la membrana plasmática, mediante las cuales los canales CRAC se organizan en grupos y luego se abren para provocar la entrada de SOC. ^[8]

Linfocitos

El mecanismo principal de entrada de Ca ²⁺ extracelular en los linfocitos involucra los canales CRAC. STIM1 es un componente crucial del mecanismo de entrada de CRAC en los linfocitos, actuando como un sensor de baja concentración de Ca ²⁺ en el RE y un activador del canal selectivo de Ca ²⁺ ORAI1 en la membrana plasmática. Yarkoni y Cambier (2011) informaron que la expresión de STIM1 difiere en los linfocitos T y B murinos; Las células T maduras expresan aproximadamente 4 veces más STIM1 que las células B maduras. A través del rango fisiológico de expresión, los niveles de STIM1 determinan la magnitud de las respuestas de entrada de Ca ²⁺ que siguen al agotamiento del depósito intracelular inducido por BCR. ^[9]

SCID

La estimulación antigénica de las células inmunitarias desencadena la entrada de Ca ^{2+ a} través de los canales tetraméricos de Ca ²⁺ activados por liberación de Ca ²⁺ (CRAC), lo que promueve la respuesta inmunitaria a los patógenos mediante la activación del factor de transcripción NFAT. Las células de pacientes con una forma de síndrome de inmunodeficiencia combinada grave hereditaria (SCID) presentan defectos en la entrada de Ca ²⁺ operada por el almacén y en la función del canal CRAC. ^[10] El defecto genético en estos pacientes parece estar en ORAI1 (proteína TM 142A; TMEM142a), que contiene cuatro supuestos segmentos transmembrana. ^{[11] Los} pacientes con SCID son homocigotos para una sola mutación sin sentido en ORAI1, y la expresión de ORAI1 de tipo salvaje en las células T SCID restaura el Ca ²⁺ operado por almacenamiento afluencia y la corriente CRAC (ICRAC).

SOCE

La entrada de calcio operada por la tienda (SOCE) se utiliza para regular el calcio basal, rellenar las reservas de Ca ²⁺ intracelulares y ejecutar una amplia gama de actividades especializadas. STIM y Orai son los componentes esenciales que permiten la reconstitución de los ^canales de Ca ²⁺ activados por liberación de Ca ²⁺ (CRAC) que median SOCE. Palty y col. (2012) reportaron la identificación molecular de SARAF como regulador negativo de SOCE. Es una proteína residente en la membrana del retículo endoplásmico que se asocia con STIM para facilitar la inactivación lenta dependiente de Ca ²⁺ de SOCE. SARAF juega un papel clave en la configuración de las señales de Ca ²⁺ citosólico y en la determinación del contenido del Ca ²⁺ intracelular principalalmacena, un papel que probablemente sea importante en la protección de las células del sobrellenado de Ca ²⁺ . ^[3]

Ver también

• Facilitador de difusión de cationes
• ORAI1
• ORAI2
• STIM1
• STIM2
• TRPC1
• Base de datos de clasificación de transportadores

Referencias

1. Matias MG, Gomolplitinant KM, Tamang DG, Saier MH (junio de 2010). "Los canales de Ca2 + activados por liberación de Ca2 + animal (CRAC) parecen ser homólogos y derivados de los facilitadores de difusión de cationes ubicuos" . Notas de investigación de BMC . 3 : 158. doi : 10.1186 / 1756-0500-3-158 . PMC  2894845 . PMID  20525303 .
2. Feske S (julio de 2010). "Canalopatías CRAC" . Pflügers Archiv . 460 (2): 417–35. doi : 10.1007 / s00424-009-0777-5 . PMC 2885504 . PMID 20111871 .  
3. Palty R, Raveh A, Kaminsky I, Meller R, Reuveny E (abril de 2012). "SARAF inactiva la maquinaria de entrada de calcio operada por la tienda para evitar el llenado excesivo de calcio" . Celular . 149 (2): 425–38. doi : 10.1016 / j.cell.2012.01.055 . PMID 22464749 . 
4. Hou X, Pedi L, Diver MM, Long SB (diciembre de 2012). "Estructura cristalina del canal de calcio activado por liberación de calcio Orai" . Ciencia . 338 (6112): 1308-13. Código Bibliográfico : 2012Sci ... 338.1308H . doi : 10.1126 / science.1228757 . PMC 3695727 . PMID 23180775 .  
5. Parekh AB , Putney JW (abril de 2005). "Canales de calcio operados por tienda". Revisiones fisiológicas . 85 (2): 757–810. doi : 10.1152 / physrev.00057.2003 . PMID 15788710 . 
6. Bird GS, Hwang SY, Smyth JT, Fukushima M, Boyles RR, Putney JW (noviembre de 2009). "STIM1 es un sensor de calcio especializado en señalización digital" . Biología actual . 19 (20): 1724–9. doi : 10.1016 / j.cub.2009.08.022 . PMC 3552312 . PMID 19765994 .  
7. Cheng KT, Liu X, Ong HL, Ambudkar IS (mayo de 2008). "Requisito funcional para Orai1 en canales TRPC1-STIM1 operados en la tienda" . La revista de química biológica . 283 (19): 12935–40. doi : 10.1074 / jbc.C800008200 . PMC 2442339 . PMID 18326500 .  
8. Cahalan MD (junio de 2009). "Estimular la entrada de Ca (2+) operada por tiendas" . Biología celular de la naturaleza . 11 (6): 669–77. doi : 10.1038 / ncb0609-669 . PMC 2721799 . PMID 19488056 .  
9. Yarkoni Y, Cambier JC (septiembre de 2011). "La expresión diferencial de STIM1 en subconjuntos de células T y B sugiere un papel en la determinación de la amplitud de la señal del receptor de antígeno" . Inmunología molecular . 48 (15–16): 1851–8. doi : 10.1016 / j.molimm.2011.05.006 . PMC 3163766 . PMID 21663969 .  
10. Zhou Y, Ramachandran S, Oh-Hora M, Rao A, Hogan PG (marzo de 2010). "Arquitectura de poros del canal de calcio operado por la tienda ORAI1" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (11): 4896–901. Código Bibliográfico : 2010PNAS..107.4896Z . doi : 10.1073 / pnas.1001169107 . PMC 2841875 . PMID 20194792 .  
11. Hogan PG, Rao A (mayo de 2007). "Diseccionando ICRAC, una corriente de calcio operada por almacén". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 32 (5): 235–45. doi : 10.1016 / j.tibs.2007.03.009 . PMID 17434311 . 

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