Las sulfotransferasas de carbohidratos son enzimas sulfotransferasas que transfieren el sulfato a los grupos de carbohidratos en las glicoproteínas y glicolípidos . Las células utilizan los carbohidratos para una amplia gama de funciones, desde fines estructurales hasta la comunicación extracelular. Los carbohidratos son adecuados para una amplia variedad de funciones debido a la diversidad en la estructura generada a partir de la composición de los monosacáridos , las posiciones de los enlaces glicosídicos, la ramificación de la cadena y la modificación covalente . [2] Las posibles modificaciones covalentes incluyen acetilación , metilación ,fosforilación y sulfatación . [3] La sulfatación, realizada por sulfotransferasas de carbohidratos, genera ésteres de sulfato de carbohidratos. Estos ésteres de sulfato solo se localizan extracelularmente, ya sea por excreción en la matriz extracelular (MEC) o por presentación en la superficie celular. [4] Como compuestos extracelulares, los carbohidratos sulfatados son mediadores de la comunicación intercelular, la adhesión celular y el mantenimiento de la ECM.
Familia de carbohidratos sulfotransferasas 2 | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Sulfotransfer_2 | |||||||
Pfam | PF03567 | |||||||
InterPro | IPR005331 | |||||||
Membranome | 495 | |||||||
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Familia de carbohidratos sulfotransferasas 1 | |
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Identificadores | |
Símbolo | Sulfotransfer_1 |
InterPro | IPR016469 |
Membranome | 493 |
Mecanismo enzimático
Las sulfotransferasas catalizan la transferencia de un grupo sulfonilo de un donante de sulfato activado a un grupo hidroxilo (o un grupo amino , aunque esto es menos común) de una molécula aceptora. [4] En las células eucariotas , el donante de sulfato activado es 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) (Figura 1). [5]
El PAPS se sintetiza en el citosol a partir de ATP y sulfato mediante la acción secuencial de ATP sulfurilasa y APS quinasa . [6] La ATP sulfurilasa primero genera adenosina-5'-fosfosulfato (APS) y luego la APS quinasa transfiere un fosfato de ATP a APS para crear PAPS. La importancia del PAPS y la sulfatación se ha discernido en estudios previos mediante el uso de clorato , un análogo del sulfato, como inhibidor competitivo de la ATP sulfurilasa. [7] El PAPS es un cosustrato y una fuente de sulfato activado tanto para las sulfotransferasas citosólicas como para las sulfotransferasas de carbohidratos, que se encuentran en el Golgi . El PAPS se mueve entre el citosol y la luz de Golgi a través de la translocasa de PAPS / PAP ( 3'-fosfoadenosina-5'-fosfato ), un antiportador transmembrana . [8]
El mecanismo exacto utilizado por las sulfotransferasas todavía se está dilucidando, pero los estudios han indicado que las sulfotransferasas utilizan un mecanismo de transferencia de sulfonil en línea que es análogo al mecanismo de transferencia de fosforilo utilizado por muchas quinasas , lo cual es lógico dado el gran nivel de estructura y funcionalidad similitudes entre quinasas y sulfotransferasas (Figura 2). [9] En las sulfotransferasas de carbohidratos, se ha identificado una lisina conservada en el sitio de unión de PAPS activo, que es análoga a una lisina conservada en el sitio de unión de ATP activo de las quinasas. [10] [11] Los estudios de alineación de secuencias de proteínas indican que esta lisina también se conserva en las sulfotransferasas citosólicas. [4]
Además de la lisina conservada, las sulfotransferasas tienen una histidina muy conservada en el sitio activo. [12] Con base en la conservación de estos residuos, modelos teóricos y mediciones experimentales, se ha propuesto un estado de transición teórico para la sulfatación catalizada (Figura 3). [12]
Función biológica
Las sulfotransferasas de carbohidratos son enzimas transmembrana en el aparato de Golgi que modifican los carbohidratos en los glicolípidos o glicoproteínas a medida que se mueven a lo largo de la vía secretora. [4] Tienen un N-terminal citoplásmico corto, un dominio transmembrana y un gran dominio luminal de Golgi C-terminal. [6] Se diferencian de las sulfotransferasas citosólicas tanto en estructura como en función. Mientras que las sulfotransferasas citosólicas desempeñan un papel metabólico al modificar sustratos de moléculas pequeñas como esteroides , flavonoides , neurotransmisores y fenoles , las sulfotransferasas de carbohidratos tienen un papel fundamental en la señalización extracelular y la adhesión al generar ligandos únicos a través de la modificación de los andamios de carbohidratos. [4] [13] Dado que los sustratos de las sulfotransferasas de carbohidratos son más grandes, tienen sitios activos más grandes que las sulfotransferasas citosólicas.
Hay dos familias principales de carbohidratos sulfotransferasas: heparán sulfotransferasas y galactosa / N-acetilgalactosamina / N-acetilglucosamina 6- O- sulfotransferasas (GST). [14] [15]
Heparán sulfotransferasas
El sulfato de heprano es un glicosaminoglicano (GAG) que está unido por la xilosa a los residuos de serina de proteínas como el perlecano , el sindecano o el glipicano . [16] La sulfatación de los GAG de heparán sulfato ayuda a dar diversidad a las proteínas de la superficie celular y les proporciona un patrón de sulfatación único que les permite interactuar específicamente con otras proteínas. [12] Por ejemplo, en los mastocitos, la pentasaccharaide de unión a AT-III se sintetiza con pasos esenciales de sulfatación de heparán sulfato. La unión del heparán sulfato en este pentasacárido a AT-III inactiva los factores de coagulación sanguínea trombina y factor Xa . [17] También se sabe que los heparán sulfatos interactúan con factores de crecimiento , citocinas , quimiocinas , proteínas de unión a lípidos y membranas y moléculas de adhesión. [12]
GST
Las GST catalizan la sulfatación en el grupo 6-hidroxilo de la galactosa , N-acetilgalactosamina o N-acetilglucosamina . [15] Al igual que las heparán sulfotransferasas, las GST son responsables de la sulfatación de proteínas postraduccional que ayuda a la señalización celular. Las GST también son responsables de la sulfatación de las proteínas de la matriz extracelular (MEC) que ayudan a mantener la estructura entre las células [4] [18] Por ejemplo, las GST catalizan la sulfatación de las glicoproteínas que muestran el epítopo de unión a L-selectina 6-sulfo sialil Lewis x , que recluta leucocitos a áreas de inflamación crónica. [18] Las GST también son responsables del correcto funcionamiento del ECM en la córnea; La sulfatación inadecuada por GST puede conducir a córneas opacas. [18]
Relevancia de la enfermedad
Las sulfotransferasas de carbohidratos son de gran interés como dianas farmacológicas debido a sus funciones esenciales en la señalización, la adhesión y el mantenimiento de la ECM entre células. Sus funciones en la coagulación de la sangre, la inflamación crónica y el mantenimiento de la córnea que se mencionan en la sección Función biológica anterior son de interés para posibles propósitos terapéuticos. Además de estas funciones, las sulfotransferasas de carbohidratos son de interés farmacológico debido a sus funciones en la infección viral, incluido el virus del herpes simple 1 (HSV-1) y el virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1). [12] Se ha demostrado que los sitios de sulfato de heparán son esenciales para la unión del HSV-1 que hace que el virus entre en la célula. [19] En contraste, se ha demostrado que los complejos de heparán sulfato se unen al VIH-1 y evitan que ingrese a la célula a través de su objetivo previsto, el receptor CD4 . [12]
La mutación en los carbohidratos sulfotransferasas 6 ( CHST6 ) está asociada con la Distrofia Corneal Macular (MCD). Herencia: Autosómica recesiva. Locus genético: 16q22 Herencia mendeliana en línea en el hombre (OMIM) Entrada OMIM # 217800
Proteínas humanas de esta familia
- Carbohidrato sulfotransferasas 6 ( CHST6 ) Sulfotransferasa que utiliza 3'-fosfo-5'-adenilil sulfato (PAPS) como donante de sulfonato para catalizar la transferencia de sulfato a la posición 6 de los residuos de N-acetilglucosamina (GlcNAc) no reductores de queratán. Media la sulfatación del queratán en la córnea. El sulfato de queratán juega un papel central en el mantenimiento de la transparencia corneal.
- Carbohidrato sulfotransferasas 8 ( CHST8 ) y 9 ( CHST9 ), que transfieren el sulfato a la posición 4 de los residuos de N-acetilgalactosamina (GalNAc) no reductores tanto en N-glicanos como en O-glicanos. [20] Funcionan en la biosíntesis de las hormonas glicoproteicas lutropina y tirotropina, al mediar la sulfatación de sus estructuras de carbohidratos.
- Carbohidrato sulfotransferasa 10 ( CHST10 ), que transfiere el sulfato a la posición 3 del ácido glucurónico terminal en los oligosacáridos ligados a proteínas y lípidos. [21] Dirige la biosíntesis de la estructura de carbohidrato HNK-1, un residuo de glucuronil-lactosaminilo sulfatado transportado por muchas moléculas de reconocimiento neuronal, que participa en las interacciones celulares durante el desarrollo ontogenético y en la plasticidad sináptica en el adulto.
- Carbohidrato sulfotransferasas 11 - 13 ( CHST11 , CHST12 , CHST13 ), que catalizan la transferencia de sulfato a la posición 4 del residuo GalNAc de condroitina. [22] El condroitín sulfato constituye el proteoglicano predominante presente en el cartílago y se distribuye en las superficies de muchas células y matrices extracelulares. Algunas, aunque no todas, estas enzimas también transfieren sulfato al dermatan.
- Carbohidrato sulfotransferasa D4ST1 ( D4ST1 ), que transfiere el sulfato a la posición 4 del residuo GalNAc de dermatán sulfato. [23]
Referencias
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enlaces externos
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