La cerliponasa alfa , comercializada como Brineura , es un tratamiento de reemplazo enzimático para la enfermedad de Batten , una enfermedad de almacenamiento lisosomal neurodegenerativa. Específicamente, la cerliponasa alfa está destinada a retardar la pérdida de la función motora en niños sintomáticos mayores de tres años con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía tipo 2 (CLN2). La enfermedad también se conoce como deficiencia de tripeptidil peptidasa-1 (TPP1) , una deficiencia de enzima lisosomal soluble. [1] Aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) el 27 de abril de 2017, este es el primer tratamiento para una lipofuscinosis ceroide neuronal.de este tipo, actúa para retardar la progresión de la enfermedad en lugar de tratar los síntomas de forma paliativa al administrar a los pacientes la enzima TPP1 que les falta. [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Brineura |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Intraventricular |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS |
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PubChem SID | |
DrugBank | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 2657 H 4042 N 734 O 793 S 11 |
Masa molar | 59308,2298 g · mol −1 |
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [3]
Historia
TPP1 se identificó como la enzima deficiente en la enfermedad de Batten CLN2 en 1997, mediante un análisis bioquímico que identificó proteínas a las que les faltaba una secuencia de dirección lisosomal manosa-6-fosfato. [4] Se realizó una electroforesis en gel para proteínas cerebrales conocidas con secuencias de dirección lisosomal para ver si faltaba una banda, lo que indica una deficiencia en esa proteína. Parecía que faltaba una banda a aproximadamente 46 kDa, lo que confirma su papel en la enfermedad CLN2, y se secuenció casi todo el gen de esta proteína desconocida. El gen se encuentra en el cromosoma 11 . [5] En la actualidad, se sabe que se producen diversos tipos de mutación en varias ubicaciones del gen, incluida la región proenzimática, la región enzimática madura o las regiones de secuencia señal. [6] Después del descubrimiento, la forma recombinante de TPP1, cerliponasa alfa, se produjo por primera vez en 2000, seguida de pruebas en modelos animales hasta 2014. [7] En 2012, BioMarin comenzó el primer ensayo clínico en pacientes afectados utilizando su tecnología de ADN recombinante. cerliponasa alfa que se sintetiza utilizando líneas celulares de ovario de hámster chino (CHO) . [1]
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Después del éxito de este ensayo clínico, la FDA de EE. UU. Aprobó la comercialización de cerliponasa alfa para pacientes con enfermedad CLN2. La aprobación solo se aplicó a pacientes de tres años o más, ya que la FDA quiere tener más datos disponibles sobre niños menores de tres años antes de aprobarla para pacientes más jóvenes. [2] Se está realizando un estudio de diez años [ ¿cuándo? ] para evaluar los efectos a largo plazo del uso continuado de este fármaco. [2] [8] La cerliponasa alfa es desarrollada por BioMarin Pharmaceutical y la solicitud de medicamento recibió la designación de medicamento huérfano para proporcionar incentivos para la investigación de enfermedades raras y el décimo bono de revisión prioritaria de enfermedades pediátricas raras. [2] La Cerliponasa alfa también fue aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 30 de mayo de 2017. [9] En el Reino Unido, NICE evaluó la cerliponasa alfa para el tratamiento de CLN2 y consideró que no era rentable. [10] [11] BioMarin anunció que el precio por infusión es de $ 27,000, llegando a $ 702,000 por año para el tratamiento, aunque el uso de Medicaid puede disminuir el costo. [12]
En marzo de 2018, se aprobó la cerliponasa alfa en los Estados Unidos como tratamiento para una forma específica de la enfermedad de Batten. [2] [13] La cerliponasa alfa es el primer tratamiento aprobado por la FDA para retrasar la pérdida de la capacidad para caminar (deambular) en pacientes pediátricos sintomáticos de tres años de edad y mayores con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía tipo 2 (CLN2), también conocida como tripeptidil deficiencia de peptidasa-1 (TPP1). [2]
La eficacia de la cerliponasa alfa se estableció en un estudio clínico no aleatorizado de escalada de dosis de un solo brazo en 22 pacientes pediátricos sintomáticos con enfermedad CLN2 y en comparación con 42 pacientes no tratados con enfermedad CLN2 de una cohorte de historia natural (un grupo de control histórico independiente) que tenían al menos tres años y presentaban síntomas motores o del lenguaje. [2] Teniendo en cuenta la edad, la capacidad para caminar al inicio y el genotipo, los pacientes tratados con cerliponasa alfa demostraron menos disminuciones en la capacidad para caminar en comparación con los pacientes no tratados en la cohorte de historia natural. [2]
La seguridad de cerliponasa alfa se evaluó en 24 pacientes con enfermedad CLN2 de entre tres y ocho años que recibieron al menos una dosis de cerliponasa alfa en estudios clínicos. [2] El ensayo se llevó a cabo en Estados Unidos, Reino Unido, Alemania e Italia. [13] No se ha establecido la seguridad y eficacia de la cerliponasa alfa en pacientes menores de tres años. [2]
Los pacientes tratados con Brineura se compararon con los pacientes no tratados de una cohorte de historia natural mediante la evaluación de la progresión de la enfermedad hasta la Semana 96 de tratamiento. [13] Los investigadores midieron la pérdida de la capacidad para caminar o gatear utilizando el dominio motor de la CLN2 Clinical Rating Scale. [13] Las puntuaciones del dominio motor de la escala van de 3 (muy normal) a 0 (profundamente deteriorado). [13]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) requiere que el fabricante de cerliponasa alfa evalúe más a fondo la seguridad de la cerliponasa alfa en pacientes con CLN2 menores de dos años, incluidos los eventos adversos relacionados con el dispositivo y las complicaciones con el uso de rutina. [2] Además, un estudio de seguridad a largo plazo evaluará a los pacientes con CLN2 tratados con cerliponasa alfa durante un mínimo de diez años. [2]
La solicitud de cerliponasa alfa recibió la designación de revisión prioritaria , la designación de terapia innovadora , la designación de fármaco huérfano y un vale de revisión prioritaria de enfermedad pediátrica rara. [2] La FDA otorgó la aprobación de Brineura a BioMarin Pharmaceutical Inc. [2]
Estructura y mecanismo biomolecular
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La cerliponasa alfa es una molécula de aproximadamente 59 kDa que codifica 544 aminoácidos en su forma de proenzima, mientras que la enzima madura activada solo codifica 368 aminoácidos. Cinco residuos de aminoácidos tienen sitios de glicosilación unidos a N. [14] Estos cinco residuos tienen secuencias adicionales de direccionamiento de manosa-6-fosfato (M6P) que funcionan para dirigir enzimas al lisosoma . Cuando la proenzima cerliponasa alfa alcanza las neuronas diana durante la administración, se une a los receptores de manosa-6-fosfato en la superficie celular para desencadenar la formación de vesículas alrededor del complejo receptor-proenzima. [15] [16] El pH más neutro del citosol promueve la unión de las secuencias de dirección M6P de la proenzima a sus receptores. Una vez introducida en la célula, la vesícula del complejo receptor-proenzima se transporta al lisosoma donde el pH más bajo promueve tanto la disociación de la proenzima del receptor como la activación de la proenzima a su forma catalítica activa mediante la escisión de la secuencia de la proenzima. [15] [17]
Al igual que la TPP1 natural, la cerliponasa alfa funciona como una serina proteasa , escindiendo los tripéptidos N-terminales de una amplia gama de sustratos proteicos. La enzima utiliza un sitio activo de tríada catalítica compuesto por los tres aminoácidos, ácido aspártico , ácido glutámico y serina . La serina funciona como el aminoácido que realiza el ataque nucleofílico durante la actividad catalítica de ping pong de una serina proteasa. [18] Los productos de esta reacción son un tripéptido y la longitud restante del sustrato proteico con un nuevo extremo N-terminal que se puede escindir nuevamente. En la enfermedad CLN2, TPP1 es deficiente o no se produce en absoluto, lo que significa que las proteínas no pueden degradarse en el lisosoma y acumularse, lo que daña los nervios. Como proteína, la cerliponasa alfa se degrada mediante proteólisis . [14] Por lo tanto, Cerliponase alfa se administra repetidamente para mantener niveles suficientes de la enzima TPP1 recombinante en lugar de la forma deficiente para degradar las proteínas y prevenir una mayor acumulación. La cerliponasa alfa es un tratamiento que potencialmente puede retardar la progresión de la enfermedad, pero no cura la enfermedad en sí. [15]
Administración
La cerliponasa alfa se administra mediante perfusión intracerebroventricular directamente en el líquido cefalorraquídeo mediante un catéter implantado. [14] El sistema de catéter utilizado en los EE. UU. Es un catéter ventricular Codman con una bomba de infusión espacial B Braun Perfusor. [1] El catéter debe ser implantado quirúrgicamente por un profesional capacitado. Se administra una dosis de 300 mg a los pacientes cada dos semanas seguida de una infusión de electrolitos para eliminar el fármaco residual del tubo del catéter. La dosis se introduce lentamente por goteo, por lo que cada infusión dura aproximadamente 4,5 horas. Los pacientes son tratados regularmente con corticosteroides o antihistamínicos antes de cada infusión. [14]
La cerliponasa alfa se administra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante infusión a través de un reservorio específico implantado quirúrgicamente y un catéter en la cabeza (dispositivo de acceso intraventricular). [2] Brineura debe administrarse en condiciones estériles para reducir el riesgo de infecciones, y el tratamiento debe ser administrado por un profesional de la salud con conocimientos en la administración intraventricular. [2] La dosis recomendada de Brineura en pacientes pediátricos de 3 años y mayores es de 300 mg administrados una vez cada dos semanas mediante infusión intraventricular, seguida de una infusión de electrolitos. [2] La infusión completa de Brineura, incluida la infusión necesaria de electrolitos intraventriculares, dura aproximadamente 4,5 horas. [2] Se recomienda el pretratamiento de pacientes con antihistamínicos con o sin antipiréticos (medicamentos para la prevención o el tratamiento de la fiebre) o corticosteroides 30 a 60 minutos antes del inicio de la infusión. [2]
No se debe administrar cerliponasa alfa a los pacientes si hay signos de complicaciones agudas relacionadas con el dispositivo de acceso intraventricular (p. Ej., Fuga, falla del dispositivo o signos de infección relacionada con el dispositivo, como hinchazón, eritema del cuero cabelludo, extravasación de líquido o abultamiento de el cuero cabelludo alrededor o por encima del dispositivo de acceso intraventricular). [2] En caso de complicaciones del dispositivo de acceso intraventricular, los proveedores de atención médica deben interrumpir la infusión de Brineura y consultar la etiqueta del fabricante del dispositivo para obtener más instrucciones. [2] Además, los proveedores de atención médica deben analizar de forma rutinaria las muestras de LCR de los pacientes para detectar infecciones del dispositivo. [2] Brineura tampoco debe usarse en pacientes con derivaciones ventriculoperitoneales (dispositivos médicos que alivian la presión en el cerebro causada por la acumulación de líquido). [2]
Los proveedores de atención médica también deben controlar los signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, etc.) antes de que comience la infusión, periódicamente durante la infusión y después de la infusión en un entorno de atención médica. [2] Los proveedores de atención médica deben realizar una monitorización del electrocardiograma (ECG) durante la infusión en pacientes con antecedentes de frecuencia cardíaca lenta (bradicardia), trastorno de la conducción (progresión deficiente de los impulsos eléctricos a través del corazón) o enfermedad cardíaca estructural (defecto o anomalía del corazón), ya que algunos pacientes con enfermedad CLN2 pueden desarrollar trastornos de conducción o enfermedad cardíaca. [2] También se han informado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con Brineura. [2] Debido al potencial de anafilaxia, el apoyo médico apropiado debe estar disponible cuando se administra Brineura. [2] Si ocurre anafilaxia, la infusión debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento apropiado. [2]
Referencias
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Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
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enlaces externos
- "Cerliponasa alfa" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.