La enfermedad de Batten es una enfermedad fatal del sistema nervioso que generalmente comienza en la niñez. [1] Los síntomas suelen aparecer entre los 5 y los 10 años de edad. [1] A menudo, es autosómico recesivo . Es el nombre común de un grupo de trastornos llamados lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL). [1]
Enfermedad de Batten | |
---|---|
Otros nombres | Enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjögren-Batten, enfermedad de Batten-Mayou, enfermedad de Vogt-Spielmeyer |
Especialidad | Endocrinología |
Inicio habitual | 5 a 10 años [1] |
Causas | Genético [1] |
Frecuencia | 2 a 4 por cada 100.000 nacimientos en los EE . UU. [1] |
Aunque la enfermedad de Batten generalmente se considera la forma juvenil de NCL (o "tipo 3"), algunos médicos usan el término enfermedad de Batten para describir todas las formas de NCL. Históricamente, los NCL se clasificaron por edad de inicio de la enfermedad como NCL infantil (INCL), NCL infantil tardío (LINCL), NCL juvenil (JNCL) o NCL adulto (ANCL). [2] Se han identificado al menos 20 genes en asociación con la enfermedad de Batten, pero la NCL juvenil, la forma más prevalente de la enfermedad de Batten, se ha relacionado con mutaciones en el gen CLN3 . [3] [4] Fue descrito por primera vez en 1903. [1]
Signos y síntomas
Los primeros signos y síntomas del trastorno suelen aparecer alrededor de los 2 a los 10 años de edad, con aparición gradual de problemas de visión o convulsiones . Los primeros signos pueden ser cambios sutiles de personalidad y comportamiento, aprendizaje lento o regresión, habla repetitiva o ecolalia , torpeza o tropiezos. Puede producirse un crecimiento lento de la cabeza en la forma infantil, mala circulación en las extremidades inferiores (piernas y pies), disminución de la grasa corporal y masa muscular, curvatura de la columna vertebral, hiperventilación y / o episodios de contención de la respiración, rechinar los dientes y estreñimiento. [ cita requerida ]
Con el tiempo, los niños afectados sufren deterioro mental, empeoramiento de las convulsiones y pérdida progresiva de la vista, el habla y las habilidades motoras. La enfermedad de Batten es una enfermedad terminal; la esperanza de vida varía según el tipo o variación. [ cita requerida ]
Las hembras con la enfermedad de Batten juvenil muestran los primeros síntomas un año después que los machos, pero en promedio mueren un año antes. [5]
Causa
Las NCL son una familia de enfermedades que se heredan de manera autosómica recesiva. Denominada colectivamente enfermedad de Batten, las NCL son responsables de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas pediátricas . El tipo específico de NCL se caracteriza por la edad de inicio sintomático y la mutación genética involucrada. Actualmente, se cree que las mutaciones en diez genes conducen al desarrollo de la enfermedad de Batten; "la incidencia llega a uno de cada 12.500 nacidos vivos". [6]
Enfermedades NCL
- Ceroide neuronal infantil (INCL): CLN1 codifica la proteína PPT1 que funciona como una enzima lisosomal. [7]
- NCL infantil tardía (LINCL): CLN2 codifica la proteína TPP1 que actúa como enzima lisosomal. [7] La esperanza de vida se sitúa entre los ocho y los doce años. [8]
- NCL juvenil (JNCL): CLN3 codifica CLN3 , una proteína transmembrana lisosomal. [7]
- Adultos NCL: CLN4 no tiene ninguna proteína asociada conocida. [7]
- Variante finlandesa de NCL infantil tardía (fLINCL): CLN5 codifica CLN5 , una proteína lisosomal soluble. [7]
- Variante de la NCL infantil tardía: CLN6 codifica la proteína CLN6 , que sirve como proteína transmembrana del retículo endoplásmico. [7]
- Variante turca de NCL infantil tardía: CLN7 o MFSD8 , codifica MFSD8 , que funciona como una proteína transmembrana lisosomal. [7]
- Epilepsia del norte: CLN8 codifica CLN8 , una proteína transmembrana del retículo endoplásmico. [7]
- NCL infantil tardía: CLN10 o CTSD codifica CTSD , que es una proteína lisosomal que tiene una variedad de funciones. [7]
- Osteopetrosis infantil: CLCN7 codifica CLCN7 . [7]
NCL juvenil: mutación CLN3
El gen CLN3 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 16 en la posición del gen 12.1 (16p12.1), y las mutaciones dentro de este gen son la principal causa de NCL juvenil. Más específicamente, el 73% de los casos de enfermedad de Batten se deben a una deleción de 1.02 kb dentro de este gen, CLN3 , que causa un desplazamiento del marco de lectura que produce un producto génico mutante truncado de solo 181 aminoácidos de longitud en comparación con el producto génico de tipo salvaje. de 438 aminoácidos de longitud. CLN3 de funcionamiento normal codifica una proteína transmembrana hidrófoba que se localiza principalmente en el lisosoma; sin embargo, se descubrió que el producto del gen mutante de 181 aminoácidos se localiza principalmente en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. La función precisa del producto del gen CLN3 sigue siendo desconocida. [6]
Diagnóstico
La enfermedad de Batten es rara; un diagnóstico erróneo puede conducir a un aumento de los gastos médicos, estrés familiar y la posibilidad de utilizar formas incorrectas de tratamiento, lo que puede exacerbar la condición del paciente. Sin embargo, la enfermedad de Batten se puede diagnosticar si se detecta correctamente. La discapacidad visual es el síntoma observable más común de la enfermedad. Las incidencias en niños son más frecuentes que las incidencias en adolescentes o adultos. [ cita requerida ] Los niños o adultos sospechosos de tener la enfermedad de Batten deben consultar inicialmente a un optometrista u oftalmólogo. Se realizará un examen del fondo de ojo que ayuda en la detección de anomalías comunes en el deterioro de la visión, como la granularidad del epitelio pigmentario de la retina en la mácula central. [ cita requerida ] Aunque también se observa en una variedad de otras enfermedades, la pérdida de células oculares es una señal de advertencia de la enfermedad de Batten. Si se sospecha que la enfermedad de Batten es el diagnóstico, se realizan una variedad de pruebas para ayudar a confirmar con precisión el diagnóstico, que incluyen:
- Los análisis de sangre u orina pueden ayudar a detectar anomalías que pueden indicar la enfermedad de Batten. Por ejemplo, se han encontrado niveles elevados de dolicol en la orina en muchas personas con NCL. La presencia de linfocitos vacuolados, glóbulos blancos que contienen orificios o cavidades (observados por análisis microscópico de frotis de sangre), cuando se combina con otros hallazgos que indican NCL, sugiere la forma juvenil causada por mutaciones CLN3 . [9]
- El muestreo de piel o tejido se realiza extrayendo un pequeño trozo de tejido, que luego se examina con un microscopio electrónico. Esto puede permitir a los médicos detectar depósitos típicos de NCL. Estos depósitos son comunes en tejidos como la piel, los músculos, la conjuntiva y el recto. [9] Esta técnica de diagnóstico es útil, pero otras pruebas invasivas son más confiables para diagnosticar la enfermedad de Batten.
- El electroencefalograma (EEG) es una técnica que utiliza sondas especiales adheridas al cuero cabelludo del individuo. Registra corrientes / señales eléctricas, que permiten a los expertos médicos analizar la actividad de patrones eléctricos en el cerebro. El EEG ayuda a observar si el paciente tiene convulsiones. [9]
- Se utilizan estudios eléctricos de los ojos porque, como se mencionó, la pérdida de visión es la característica más común de la enfermedad de Batten. Las respuestas evocadas visuales y los electrorretinogramas son pruebas efectivas para detectar diversas afecciones oculares comunes en las NCL infantiles.
- La tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM) son pruebas de diagnóstico por imágenes que permiten a los médicos visualizar mejor la apariencia del cerebro. La prueba de imágenes por resonancia magnética utiliza campos magnéticos y ondas de radio para ayudar a crear imágenes del cerebro. La tomografía computarizada utiliza rayos X y computadoras para crear una imagen detallada de los tejidos y estructuras del cerebro. Ambas pruebas de diagnóstico por imágenes pueden ayudar a revelar áreas del cerebro que están en descomposición o atróficas en personas con NCL. [9]
- La medición de la actividad enzimática específica de la enfermedad de Batten puede ayudar a confirmar ciertos diagnósticos causados por diferentes mutaciones. Niveles elevados de palmitoil-proteína tioesterasa están involucrados en CLN1 . La proteasa ácida está involucrada en CLN2 . La catepsina D está involucrada en CLN10 . [9]
- El análisis de ADN se puede utilizar para ayudar a confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Batten. Cuando se conoce la mutación, el análisis de ADN también se puede utilizar para detectar portadores no afectados de esta afección para asesoramiento genético. Si no se ha identificado previamente una mutación familiar o si las mutaciones comunes no están presentes, los recientes avances moleculares han hecho posible secuenciar todos los genes NCL conocidos, aumentando las posibilidades de encontrar la mutación o las mutaciones responsables. [9]
Tratamiento
La enfermedad de Batten es una enfermedad terminal; la FDA ha aprobado Brineura ( cerliponase alfa ) como tratamiento para una forma específica de la enfermedad de Batten. Brineura es el primer tratamiento aprobado por la FDA para retrasar la pérdida de la capacidad para caminar (deambulación) en pacientes pediátricos sintomáticos de 3 años de edad y mayores con lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía tipo 2 (CLN2), también conocida como deficiencia de tripptidil peptidasa-1 (TPP1) . El tratamiento paliativo es sintomático y de apoyo. Se cree que un fármaco, un oligonucleótido antisentido , milasen, [10] descrito en The New England Journal of Medicine, [11] es el primer tratamiento "personalizado" para una enfermedad genética. Lleva el nombre de Mila Makovec, la única paciente que puede tomarlo. (Podría ayudar a otro paciente extremadamente raro que tenga la misma mutación que Mila). [ Cita requerida ]
Historia
La enfermedad de Batten lleva el nombre del pediatra británico Frederick Batten , quien la describió por primera vez en 1903. [12] [13] También conocida como enfermedad de Spielmeyer - Vogt - Sjögren- Batten, es la forma más común de un grupo de trastornos llamados ceroide neuronal lipofuscinosis (NCL). Aunque la enfermedad de Batten generalmente se considera como la forma juvenil de NCL, algunos médicos usan el término enfermedad de Batten para describir todas las formas de NCL. [ cita requerida ]
Investigar
En junio de 1987, se lanzó un ensayo clínico de fase I en Weill Cornell Medical College de la Universidad de Cornell para estudiar un método de terapia génica para el tratamiento de los signos y síntomas de LINCL. El fármaco experimental funciona mediante la entrega de un vector de transferencia genética llamado AAV2CUhCLN2 al cerebro. [14] Aunque el ensayo no es emparejado, aleatorizado o ciego y carecía de un grupo de control simulado / placebo contemporáneo, la evaluación de la variable de resultado primaria sugiere una desaceleración de la progresión de LINCL en los niños tratados. [15]
Los investigadores creen que los déficits neurológicos comunes en JNCL podrían deberse a receptores AMPA hiperactivos en el cerebelo. Para probar esta hipótesis, los investigadores administraron fármacos antagonistas de AMPA en ratones afectados. Las habilidades motoras de los ratones afectados mostraron una mejora significativa después del tratamiento con antagonistas, lo que apoyó la hipótesis de que los déficits neurológicos en JNCL se deben a receptores AMPA hiperactivos. Esta investigación podría eventualmente ayudar a aliviar los déficits neurológicos de JNCL en humanos. [dieciséis]
En noviembre de 2006, después de recibir la autorización de la FDA , el neurocirujano Nathan Selden, el pediatra Bob Steiner y sus colegas del Doernbecher Children's Hospital de la Oregon Health and Science University comenzaron un estudio clínico en el que se inyectaron células madre neurales purificadas en el cerebro de Daniel Kerner, un niño de seis años. niño de unos años con enfermedad de Batten, que había perdido la capacidad de caminar y hablar. Este paciente fue el primero de seis en recibir la inyección de un producto de células madre de StemCells Inc., una empresa de biotecnología de Palo Alto . Se cree que estos son los primeros trasplantes de células madre fetales en el cerebro humano. [17] A principios de diciembre, el niño se había recuperado lo suficientemente bien como para regresar a casa, y se informaron algunos signos de que el habla regresaba. [18] [19] Sin embargo, el objetivo principal de los ensayos clínicos de fase I era investigar la seguridad del trasplante. En general, los datos de la fase I demostraron que las altas dosis de células madre neurales humanas, administradas mediante un procedimiento de trasplante directo en múltiples sitios dentro del cerebro, seguido de 12 meses de inmunosupresión, fueron bien toleradas por los seis pacientes inscritos en el ensayo. Las condiciones médicas, neurológicas y neuropsicológicas de los pacientes, después del trasplante, parecían compatibles con el curso normal de la enfermedad. Daniel Kerner murió el 20 de agosto de 2009.
En 2010, Cherie y Jim Flores donaron $ 2 millones, el mayor regalo en la historia de la investigación de la enfermedad de Batten, y la Fundación Beyond Batten Disease Foundation contribuyó con $ 500,000 para establecer laboratorios para los investigadores italianos, los Dres. Ballabio, Sardiello y sus colegas del Instituto de Investigación Neurológica Jan and Dan Duncan del Texas Children's Hospital. [14]
Durante 2011, comenzaron los primeros ensayos clínicos controlados con la Universidad de Rochester para un tratamiento de la enfermedad de Batten. [15] El ensayo incluyó a 30 pacientes que estaban experimentando signos de la enfermedad con la esperanza de ralentizar su progreso.
En noviembre de 2013, Weill Medical College of Cornell University comenzó a reclutar participantes para un estudio de seguridad de un vector de transferencia genética, [16] descrito como un ensayo de eficacia y seguridad no aleatorizado. Como parte de un ensayo iniciado por la Universidad de Rochester en marzo de 2014. Se está probando el micofenolato de mofetilo para determinar su eficacia y seguridad utilizando un vector de transferencia genética.
En enfermedades complejas como Batten, las terapias que abordan múltiples aspectos de la enfermedad al mismo tiempo tienen el potencial de tener un mayor impacto que aquellas que se enfocan en un aspecto. “El uso de varias estrategias de tratamiento podría ofrecer beneficios adicionales a los pacientes con enfermedades neurodegenerativas, pero los beneficios de este enfoque deben sopesarse cuidadosamente frente a los efectos adversos adicionales que podrían traer los tratamientos combinados ”, escribieron los investigadores. El equipo médico también señaló que “durante las últimas dos décadas, los científicos y médicos de la comunidad de la enfermedad de Batten han trabajado para garantizar que existan herramientas que permitan avanzar hacia tratamientos efectivos a un ritmo sin precedentes. "Los avances recientes en la investigación de la enfermedad de Batten ofrecen la esperanza de que pronto estarán disponibles terapias eficientes y dirigidas", dijeron los investigadores, y señalaron que "la comunidad de investigación de la enfermedad de Batten se está convirtiendo en un modelo de cómo se puede lograr una investigación eficaz y eficiente de enfermedades raras trabajando juntos". "
Se cree que un fármaco, un oligonucleótido antisentido , milasen [10], descrito en The New England Journal of Medicine [11], es el primer tratamiento "personalizado" para una enfermedad genética. Lleva el nombre del paciente para el que fue diseñado y la única persona que puede tomarlo, Mila Makovec, que tiene Batten CLN7. Puede encontrar más información sobre esta historia en el sitio web de Mila's Miracle Foundation .
Ver también
- Enfermedades por almacenamiento lisosómico
Referencias
- ^ a b c d e f g "Hoja informativa sobre la enfermedad de Batten | Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares" . www.ninds.nih.gov . Consultado el 30 de noviembre de 2020 .
- ^ Hobert JA, Dawson G (octubre de 2006). "Estrategias terapéuticas de las lipofuscinosis ceroides neuronales: pasado, presente y futuro" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1762 (10): 945–53. doi : 10.1016 / j.bbadis.2006.08.004 . PMID 17049436 .
- ^ Rakheja D, Narayan SB, Bennett MJ (septiembre de 2007). "Lipofuscinosis ceroide neuronal juvenil (enfermedad de Batten): una breve revisión y actualización". Medicina molecular actual . 7 (6): 603–8. doi : 10.2174 / 156652407781695729 . PMID 17896996 .
- ^ Cooper JD (junio de 2008). "¿Avanzando hacia terapias para la enfermedad de Batten juvenil?". Neurología experimental . 211 (2): 329–31. doi : 10.1016 / j.expneurol.2008.02.016 . PMID 18400221 . S2CID 32126291 .
- ^ Cialone J, Adams H, Augustine EF, et al. (Mayo de 2012). "Las mujeres experimentan un curso de enfermedad más severo en la enfermedad de Batten" . Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 35 (3): 549–55. doi : 10.1007 / s10545-011-9421-6 . PMC 3320704 . PMID 22167274 .
- ^ a b Jill M. Weimer; Elizabeth Kriscenski-Perry; Yasser Elshatory; David A. Pearce (2002). "Las lipofuscinosis neuroides Ceroides: mutaciones en diferentes proteínas dan como resultado una enfermedad similar". Medicina NeuroMolecular . 1 (2): 111-124. doi : 10.1385 / nmm: 1: 2: 111 . PMID 12025857 . S2CID 33921126 .
- ^ a b c d e f g h yo j Jalanko, Anu; Braulke, Thomas (2009). "Lipofuscinosis ceroides neuronales". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1793 (4): 697–709. doi : 10.1016 / j.bbamcr.2008.11.004 . PMID 19084560 .
- ^ "Warren reconoce el día de concientización sobre la enfermedad de Batten" . 4 de junio de 2018 . Consultado el 30 de mayo de 2020 .
- ^ a b c d e f "Esperanza de Noé: causas y síntomas de la enfermedad de Batten" . www.noahshope.com . Archivado desde el original el 23 de noviembre de 2016 . Consultado el 22 de noviembre de 2016 .
- ^ Chen, Angus (15 de octubre de 2019). "Se hizo un medicamento para un solo niño, lo que genera esperanzas sobre el futuro de la medicina a medida" . Consultado el 30 de mayo de 2020 .
- ^ Kim, Jinkuk; Hu, Chunguang; Moufawad El Achkar, Christelle; Black, Lauren E .; Douville, Julie; Larson, Austin; Pendergast, Mary K .; Goldkind, Sara F .; Lee, Eunjung A .; Kuniholm, Ashley; Soucy, Aubrie; Vaze, Jai; Belur, Nandkishore R .; Fredriksen, Kristina; Stojkovska, Iva; Tsytsykova, Alla; Armant, Myriam; Didonato, Renata L .; Choi, Jaejoon; Cornelissen, Laura; Pereira, Luis M .; Augustine, Erika F .; Genetti, Casie A .; Muere, Kira; Barton, Brenda; Williams, Lucinda; Goodlett, Benjamin D .; Riley, Bobbie L .; Pasternak, Amy; et al. (2019). "Terapia con oligonucleótidos personalizada por el paciente para una enfermedad genética rara" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 381 (17): 1644–1652. doi : 10.1056 / NEJMoa1813279 . PMC 6961983 . PMID 31597037 .
- ^ synd / 7 en ¿Quién lo nombró?
- ^ Batten FE (1902). "Degeneración cerebral con cambios simétricos en las máculas en dos miembros de una familia". Transacciones de las Sociedades Oftalmológicas del Reino Unido . 23 : 386–90.
- ^ Número de ensayo clínico NCT00151216 para "Estudio de seguridad de un vector de transferencia genética para niños con lipofuscinosis neuroide neuronal infantil tardía" en ClinicalTrials.gov
- ^ Worgall S, Sondhi D, Hackett NR y col. (Mayo de 2008). "Tratamiento de la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil tardía mediante la administración en el SNC de un virus adenoasociado de serotipo 2 que expresa ADNc de CLN2". Terapia de genes humanos . 19 (5): 463–74. CiteSeerX 10.1.1.553.872 . doi : 10.1089 / hum.2008.022 . PMID 18473686 .
- ^ Kovács, Attila D .; Pearce, David A. (1 de enero de 2008). "La atenuación de la actividad del receptor AMPA mejora las habilidades motoras en un modelo de ratón de la enfermedad de Batten juvenil" . Neurología experimental . El papel de la α-sinucleína en la patogenia de la enfermedad de Parkinson / Terapia génica para el Parkinson. 209 (1): 288-291. doi : 10.1016 / j.expneurol.2007.09.012 . PMC 4418195 . PMID 17963751 .
- ^ " Una célula madre primero en OHSU Archivado el 6 de febrero de 2012 en la Wayback Machine " The Portland Tribune , 24 de noviembre de 2006
- ^ http://www.technologyreview.com/read_article.aspx?id=17888&ch=biotech [ se necesita cita completa ] [ enlace muerto permanente ]
- ^ "Copia archivada" . Archivado desde el original el 24 de octubre de 2015 . Consultado el 21 de septiembre de 2015 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
enlaces externos
- Enfermedad de Batten en NINDS
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre lipofuscinosis neuronal Ceroide
- Batten FE, Mayou MS (1915). "Degeneración cerebral familiar con cambios maculares" . Actas de la Royal Society of Medicine . 8 (Sect Ophthalmol): 70–90. doi : 10.1177 / 003591571500801624 . PMC 2003604 . PMID 19978990 .
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|