La insuficiencia venosa cerebroespinal crónica ( CCSVI o CCVI ) es un término inventado por el investigador italiano Paolo Zamboni en 2008 para describir el flujo sanguíneo comprometido en las venas que drenan el sistema nervioso central . [1] [2] Zamboni planteó la hipótesis de que podría desempeñar un papel en la causa o el desarrollo de la esclerosis múltiple (EM). [3] [4] Zamboni también ideó un procedimiento quirúrgico que los medios de comunicación apodaron procedimiento de liberación o terapia de liberación , que incluía venoplastia o colocación de stents.de ciertas venas. [5] Las ideas de Zamboni sobre CCSVI son muy controvertidas, con significativamente más detractores que partidarios, y cualquier tratamiento basado en sus ideas se considera experimental . [6] [7]
Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica | |
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Venas del cuello. Se propone que V.jugularis interna está estenosado o tiene una válvula malformada en los casos de CCSVI. | |
Especialidad | Cardiología |
No hay evidencia científica de que la CCSVI esté relacionada con la EM, y no existe una buena evidencia de que la cirugía ayude a los pacientes con EM. La primera investigación publicada de Zamboni no fue cegada ni contó con un grupo de comparación . [5] Zamboni tampoco reveló sus vínculos económicos con Esaote, el fabricante del ultrasonido utilizado específicamente en el diagnóstico CCSVI. [8] El "procedimiento de liberación" ha sido criticado por posiblemente resultar en complicaciones graves y muertes, mientras que sus supuestos beneficios no han sido probados. [5] [7] En 2012, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos afirma que no está claro si CCSVI existe como una entidad clínica y que estos tratamientos pueden causar más daño. [9] En 2017 enfatizaron que este uso de angioplastia con balón no es un uso aprobado. [10] En un estudio de 2017, Zamboni et al. declaró que "la PTA venosa no se puede recomendar para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente". [11] En 2018, un estudio en Neurología concluyó que "nuestros datos no respaldan el uso continuo de la venoplastia del estrechamiento venoso yugular extracraneal y / o ácigos para mejorar los resultados informados por los pacientes, los síntomas crónicos de la EM o el curso de la enfermedad". [12]
La investigación sobre CCSVI se aceleró, pero los investigadores no han podido encontrar una conexión entre CCSVI y MS. [13] Esto ha planteado serias objeciones a la hipótesis de que la CCSVI origina la esclerosis múltiple. [14] Se están realizando investigaciones adicionales que investigan la hipótesis CCSVI. [15] Un estudio de 2013 encontró que CCSVI es igualmente raro en personas con y sin EM, mientras que el estrechamiento de las venas cervicales es igualmente común. [16] [17]
Hipótesis
Consecuencias del síndrome propuestas incluyen ZIVADINOV intracraneal hipoxia , retraso en la perfusión , la reducción de drenaje de los catabolitos , el aumento de la presión transpulmonar , [18] y de hierro depósitos alrededor de las venas cerebrales . [19] [20] Se ha propuesto la esclerosis múltiple como un posible resultado de CCSVI.
Fisiopatología
Zamboni y sus colegas afirmaron que en los pacientes con EM diagnosticados con CCSVI, las venas ácigos y IJV son estenóticas (estrechamiento anormal) en alrededor del 90% de los casos. Zamboni teorizó que los vasos sanguíneos mal formados causan un mayor depósito de hierro en el cerebro, lo que a su vez desencadena la autoinmunidad y la degeneración de la vaina de mielina del nervio . [19] [21] Si bien el artículo inicial sobre CCSVI afirmó que los parámetros de función venosa anormales no se observaron en personas sanas, otros han señalado que este no es el caso. [21] En el informe de Zamboni, ninguno de los participantes sanos cumplió con los criterios para un diagnóstico de CCSVI, mientras que todos los pacientes sí lo hicieron. [1] [21] Estos resultados sobresalientes han levantado sospechas de un posible sesgo de espectro , que se origina en una prueba de diagnóstico que no se utiliza en condiciones clínicamente significativas. [21]
Otros estudios de la relación entre CCSVI y MS han tenido resultados variables, [13] y muchos no lograron reproducir la asociación entre MS y CCSVI. [22] [23] [24] Además, el mayor predictor de resultados positivos es la participación de los investigadores en la administración del "procedimiento de liberación". [22] [24] Este efecto llega hasta el punto de que, cuando solo se consideran estudios completamente independientes, no se encuentra asociación alguna. [24] La escasa reproducibilidad entre los estudios y las modalidades de diagnóstico ha llevado a algunos autores a concluir que CCVSI podría no ser más que una construcción ecográfica clínicamente irrelevante. [22]
Ya en 2010, había "un número creciente de artículos que plantean serias dudas sobre su validez (CCSVI) " , [14] aunque la evidencia había sido "tanto a favor como en contra de la controvertida hipótesis" . [25] Se acordó que era urgente realizar estudios epidemiológicos apropiados para definir la posible relación entre CCSVI y EM, aunque los datos existentes no respaldaban a CCSVI como causa de EM. [13]
Malformaciones venosas
Se ha informado que la mayoría de los problemas venosos en pacientes con EM son malformaciones venosas tronculares , que incluyen estenosis ácigos, válvulas yugulares defectuosas y aneurismas de la vena yugular . También se ha informado que los problemas con la vena innominada y la vena cava superior contribuyen a la CCSVI. [26] Anteriormente se había citado un componente vascular en la EM. [27] [28]
Varias características de las enfermedades venosas dificultan la inclusión de la EM en este grupo. [14] En su forma actual, CCSVI no puede explicar algunos de los hallazgos epidemiológicos en la EM. Estos incluyen factores de riesgo como la infección de Epstein-Barr , la ascendencia de los padres, la fecha de nacimiento y la ubicación geográfica. [14] [29] La EM también es más común en las mujeres, mientras que las enfermedades venosas son más comunes en los hombres. La patología venosa se asocia comúnmente con hipertensión , infartos , edema e isquemia transitoria , y ocurre con mayor frecuencia con la edad; sin embargo, estas afecciones casi nunca se observan en la EM y la enfermedad rara vez aparece después de los 50 años. visto en cualquier otro tipo de enfermedad venosa. [14]
Depósitos de hierro
La deposición de hierro como causa de la EM recibió apoyo cuando se encontró una relación entre la presión venosa y las deposiciones de hierro en pacientes con EM en un estudio de neuroimagen , y se criticó que otros investigadores encontraron niveles normales de ferritina en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM. [13] [30] Además, la deposición de hierro ocurre en diferentes enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson que no están asociadas con CCSVI. [1] [21] Se carece de evidencia que relacione la CCSVI y la deposición de hierro, y la desregulación del metabolismo del hierro en la EM es más compleja que la simple acumulación de hierro en el tejido cerebral. [31]
Genética
Un pequeño estudio genético observó a quince pacientes con EM que también tenían CCSVI. Encontró 234 variaciones específicas del número de copias en el foco del antígeno leucocitario humano . De estos, se encontró que GRB2 , HSPA1L y HSPA1A estaban específicamente conectados tanto con la EM como con la angiogénesis , el TAF11 estaba conectado tanto con la EM como con el pasaje arterial, y HLA-DQA2 sugirió tener una implicación para la angiogénesis ya que interactúa con CD4 . [32] Un estudio en 268 pacientes con EM y 155 controles informó una mayor frecuencia de CCSVI en el grupo de EM que fue más del doble que en el grupo de control y también fue más alta en el grupo de EM progresiva que en el grupo de EM no progresiva grupo. Este estudio no encontró relación entre CCSVI y HLA DRB1 * 1501 , una variación genética que se ha relacionado constantemente con la EM. [33]
Diagnóstico
CCSVI se describió por primera vez mediante ecografía Doppler extracraneal y transcraneal especializada . [1] [21] Se han propuesto cinco criterios ecográficos de drenaje venoso como característicos del síndrome, aunque dos se consideran suficientes para el diagnóstico de CCSVI: [1] [21] [34]
- reflujo en las venas yugular interna y vertebral,
- reflujo en las venas cerebrales profundas ,
- ecografía de alta resolución en modo B, evidencia de estenosis de la vena yugular interna,
- ausencia de flujo en las venas yugulares internas o vertebrales en la ecografía Doppler, y
- control postural revertido de las principales vías de salida de las venas cerebrales.
Todavía no está claro si la venografía por resonancia magnética , la angiografía venosa o la ecografía Doppler deben considerarse el estándar de oro para el diagnóstico de CCSVI. [13] Algunos han propuesto que el uso de la venografía por resonancia magnética para el diagnóstico de CCSVI en pacientes con EM tiene un valor limitado y debe usarse sólo en combinación con otras técnicas. [35] Otros han declarado que la venografía por resonancia magnética es una medida válida que tiene ventajas sobre el Doppler, incluido el hecho de que los resultados son más independientes del operador. [36]
Se han criticado los criterios diagnósticos. Tanto el número de criterios como la necesidad de ser positivo para dos de ellos como suficiente para el diagnóstico son ideas arbitrarias. [36] Además, grupos experimentados en el uso de ultrasonido no han podido mostrar reflujo intracraneal o extracraneal en pacientes con EM o incluso controles sanos, mientras que el criterio de ausencia de flujo y el criterio de estenosis se consideran no válidos por estar relacionados con procesos fisiológicos normales y no patología. [36] Estos problemas en los criterios han llevado a algunos investigadores a considerar los criterios inadecuados y, en general, el concepto de CCSVI defectuoso. [36]
Tratamiento
Todos los tratamientos propuestos son experimentales
El tratamiento basado en la idea de CCSVI se considera experimental . [6]
Se requieren más ensayos para determinar si los beneficios, si los hay, del procedimiento superan sus riesgos. [21] La mayoría de los expertos y las organizaciones médicas y de pacientes, incluida la Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple de EE. UU. O la Sociedad de Radiología Cardiovascular e Intervencionista de Europa (CIRSE), recomiendan no utilizar el tratamiento propuesto fuera de los ensayos clínicos hasta que su eficacia sea confirmada por controles controlados. estudios. [3] [5] [7] [21] [37] [38] Además, el CIRSE ha declarado que la investigación del tratamiento debe comenzar con un pequeño ensayo aleatorizado prospectivo , controlado con placebo , que debe ser supervisado por una organización independiente. [38] Una excepción ha sido la Sociedad de Radiología Intervencionista de EE. UU. Y Canadá, que consideró que la investigación sobre la eficacia de la intervención CCSVI no era concluyente en 2010. [39] En marzo de 2013, un comunicado de prensa indicó que el primer estudio prospectivo, el placebo El estudio controlado de angioplastia con balón para la EM no mostró ningún beneficio de la terapia. El estudio, un ensayo clínico de fase II diseñado para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento endovascular, reclutó inicialmente a 10 pacientes que recibieron el tratamiento y 20 más después que fueron asignados para recibir angioplastia o una intervención con placebo. [40]
Kuwait se convirtió en el primer país del mundo donde el tratamiento de CCSVI, a partir de 2010, fue explícitamente permitido por las autoridades médicas y pagado por el sistema de salud estatal. [41] A partir de 2010, el procedimiento se realizó de forma privada en 40 países, [42] y, a pesar de las recomendaciones existentes, a partir de 2013 se cree que más de 30.000 pacientes se han sometido al procedimiento. [40]
Procedimientos
Se ha propuesto la angioplastia con balón y la colocación de stents como opciones de tratamiento para la CCSVI en la EM. El tratamiento propuesto se ha denominado "terapia de liberación", aunque el nombre ha sido criticado por sugerir resultados poco realistas. [14]
La angioplastia con balón en un estudio preliminar, no controlado y no ciego realizado por Zamboni mejoró los síntomas de la EM en una minoría de personas tratadas. [43] Aunque el procedimiento empuja la vena abierta temporalmente, el efecto no persiste, [21] los partidarios desaconsejan el uso de stents. [44]
La angioplastia transluminal percutánea venosa (PTA) ha demostrado ser segura, pero debido a su ineficacia no se recomienda. [15]
Efectos adversos
Si bien se ha informado que el procedimiento es generalmente seguro para los pacientes con EM, [13] [40] [45] las complicaciones graves relacionadas con la angioplastia y la colocación de un stent que se han informado incluyen hemorragia intracraneal , migración del stent a una vena renal , trombosis y compresión nerviosa síndrome de los nervios craneales XI y XII. [13] [14] [36] Un caso de muerte apareció en la literatura científica, mientras que otras 3 muertes se han relacionado con el tratamiento CCSVI en los medios de comunicación. [36] Algunos hospitales de los Estados Unidos han prohibido el procedimiento quirúrgico fuera de los ensayos clínicos debido a preocupaciones de seguridad hasta que haya más evidencia disponible que respalde su uso. [7] [46]
En mayo de 2012, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Emitió una comunicación de seguridad sobre CCSVI, indicando que los pacientes con EM sometidos a angioplastia y / o colocación de stents para tratar CCSVI corren el riesgo de sufrir lesiones graves o la muerte. Además, también señaló que los beneficios de estos procedimientos experimentales no han sido probados y que los estudios que exploran un vínculo entre MS y CCSVI no son concluyentes. [9]
Historia
La patología venosa se ha asociado con la EM desde hace más de un siglo. El patólogo Georg Eduard Rindfleisch señaló en 1863 que las lesiones asociadas a la inflamación se distribuían alrededor de las venas. [47] Más tarde, en 1935, Tracy Putnam pudo producir lesiones similares en perros bloqueando sus venas [48]
El término "insuficiencia venosa cerebroespinal crónica" fue acuñado en 2008 por Paolo Zamboni, quien lo describió en pacientes con esclerosis múltiple. Según Zamboni, CCSVI tenía una alta sensibilidad y especificidad que diferenciaba a los individuos sanos de aquellos con esclerosis múltiple . [1] [21] Los resultados de Zamboni fueron criticados porque su estudio no fue cegado y sus resultados debían ser verificados por estudios adicionales. [1] [21] Zamboni se interesó en CCSVI en 1999 cuando a su esposa le diagnosticaron EM. [49]
sociedad y Cultura
Conflicto de intereses
Paolo Zamboni tiene patentes relacionadas con los sistemas de diagnóstico por ultrasonidos de alta sensibilidad fabricados por Esaote que, propone, deberían usarse para diagnosticar CCSVI. [8] Además, el centro de investigación de Zamboni también ha recibido apoyo en forma de equipo y asistencia técnica de este fabricante. [8] Se trata de posibles conflictos de interés que nunca ha revelado al publicar artículos científicos, lo que iría en contra de las prácticas éticas de algunos países como Estados Unidos. [8]
Medios de comunicación
CCSVI ha recibido mucha atención en todos los medios, la literatura científica y en Internet. [14] Además, el caso CCSVI se ha considerado un buen ejemplo de cómo las nuevas tecnologías de la comunicación y las redes sociales están modificando la relación tradicional entre ciencia, política, medicina y público en general. [49] En este sentido, han jugado un papel clave en la promoción efectiva de la teoría. [49]
Algunos han percibido la cobertura de los medios como "exageración", con afirmaciones exageradas que han generado expectativas excesivas. [5] [50] Esto se ha atribuido parcialmente a algunos de los investigadores de la teoría. [5] Las aproximaciones iniciales de los principales medios de comunicación a la teoría de Zamboni fueron entusiastas y enfatizaron el esfuerzo de Zamboni por encontrar una cura para su esposa, junto con la mejora de algunos pacientes después de su supuesto tratamiento. [49] La dificultad inicial para reproducir los resultados que conectan la EM y la CCSVI, combinada con informes de los efectos secundarios del procedimiento quirúrgico, llevó a un discurso más cauteloso que proponía que se necesitaba más investigación en la relación entre la CCSVI y la EM. [49] La primera muerte relacionada con el tratamiento CCSVI fue un desarrollo fundamental en esta tendencia hacia una visión de los medios menos optimista de la teoría. [49]
Los grupos de pacientes han utilizado ampliamente Internet para obtener y difundir información sobre CCSVI. Las personas con EM a menudo leen mucho sobre la teoría CCSVI y su desarrollo en sitios de Internet, [51] y una búsqueda de "procedimiento de liberación" en Google en agosto de 2010 arrojó más de 2,5 millones de visitas. [14] Internet también se ha utilizado para anunciar lugares donde se realiza la colocación de stents para CCSVI, [14] y para difundir de manera más general toda la información sobre CCSVI. [49] Las redes sociales han servido a grupos de pacientes en su intento de presionar a los organismos oficiales para que tomen decisiones que favorezcan la financiación de ensayos clínicos o la cobertura pública de la colocación de stents y la venoplastia como tratamientos de la EM. [49] Asimismo, las redes sociales han sido acusadas de crear una división entre los partidarios de la CCSVI y quienes dicen que no funciona. [49] [50] De hecho, han sido utilizados repetidamente por los defensores de la teoría CCSVI para atacar a aquellos que eran más críticos o cautelosos, más comúnmente con acusaciones de estar contaminados debido a relaciones comerciales con compañías farmacéuticas . [49]
Muchos pacientes que se han sometido al procedimiento quirúrgico informan sus mejoras en los sitios web de las redes sociales, como bases de datos estructuradas de pacientes y YouTube. [36] [51] Tales historias son solo evidencia anecdótica de eficacia y no constituyen una prueba científica de la eficacia del tratamiento ya que, por ejemplo, aquellos que han tenido un resultado positivo son más propensos a publicar sus casos que aquellos que tuvo poca o ninguna mejoría, [51] y las mejoras notificadas en la condición de los pacientes pueden atribuirse al efecto placebo . [50] [52] [53] Las razones de los pacientes para no publicar resultados negativos pueden incluir vergüenza por el dinero gastado en el procedimiento sin efecto y la reacción negativa que esperan de otras personas con EM. [50] Se ha recomendado precaución con respecto a los autoinformes de los pacientes que se encuentran en la web. [50] [51] [52]
Los científicos y médicos transmitieron sus argumentos con respecto a CCSVI de manera inadecuada, especialmente después del surgimiento inicial de la hipótesis. Su comunicación se caracterizó por una vacilación excesiva y una falta de declaraciones claras, a diferencia de los defensores de la CCSVI, que "ganaron la batalla de la comunicación, al menos en las primeras rondas". [49] Un efecto positivo de la importante cobertura de los medios puede ser que obligue al mundo de la investigación médica a ser autocrítico y dar respuestas adecuadas a las preguntas que plantea la globalización de la teoría, especialmente entre los pacientes con EM. [50]
Recepción en Canadá
Si bien las razones no están completamente claras, la teoría CCSVI se recibió de manera diferente en Canadá que en otros lugares. El interés público y el número de apariciones en los medios fueron mucho mayores que en otros lugares, incluida Italia, y el debate sobre la financiación se ha calentado. [25] [49] Como ejemplo, a finales de 2009, una petición pública a las autoridades sanitarias del país en apoyo del "tratamiento de liberación" había recibido más de 17.000 firmas. [49] El debate sobre la financiación en Canadá se ha considerado especialmente informativo como un ejemplo de extrema implicación de la política, debido a la presión pública, en decisiones generalmente regidas por evidencia científica. [49]
En 2009, la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Canadá se comprometió a financiar la investigación sobre la conexión entre CCSVI y EM, [54] aunque más tarde en 2010 fue criticada por oponerse a los ensayos clínicos de la terapia CCSVI. [55] La Sociedad de EM de Canadá en septiembre de 2010 reservó un millón de dólares para la investigación CCSVI "cuando se justifica y se aprueba un ensayo terapéutico". [56]
A nivel político, ha habido posiciones contradictorias, con algunas provincias financiando ensayos, otras afirmando que, dado que la terapia no está probada, deben esperar, [57] [58] y otros instando a un ensayo pancanadiense. [59] Columbia Británica , Alberta y Terranova y Labrador financiaron estudios observacionales en los que se incluyeron pacientes que ya habían recibido el tratamiento. Se asignaron más de 2 millones de dólares a estos estudios. [49] La provincia de Saskatchewan fue más agresiva y proporcionó 2,2 millones de dólares para que algunos de sus residentes fueran incluidos en un ensayo clínico. [49]
Los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHR), la agencia federal responsable de financiar la investigación en salud, recomendaron en 2010 no financiar un ensayo pancanadiense de terapia de liberación porque faltaban pruebas sobre la seguridad o eficacia del procedimiento. Sugirió un grupo de trabajo de expertos científicos formado por los investigadores principales de los siete estudios patrocinados por la Sociedad de EM. [49] [60] El ministro de salud aceptó la recomendación de CIHR y dijo que Canadá no iba a financiar ensayos clínicos. [61] El panel de expertos se creó a finales de 2010 junto con el CIHR y la Sociedad de EM de Canadá. [49] Se ha propuesto que la creación de este panel de expertos estuvo dirigida en parte a hacer frente a los altos niveles de presión social que la teoría CCSVI había levantado y al mismo tiempo tratar de mantener una perspectiva científica en el financiamiento y la investigación de CCSVI. [49] La tarea principal del panel fue monitorear los resultados de los estudios en curso sobre la relación entre CCSVI y EM y recomendar la financiación de un ensayo clínico en caso de que hubiera evidencia de una verdadera relación entre los dos. [49] En 2011, el gobierno federal canadiense anunció que financiaría ensayos clínicos del procedimiento para ensanchar las venas, ya que el CIHR consideró que la evidencia de anomalías venosas en la EM era suficiente para ensayos de tratamiento pequeños. [49] [62] Se ha propuesto que la recomendación de financiar ensayos de fase I y II en lugar de un gran estudio fue un compromiso entre los altos niveles de presión social y política y el bajo nivel de evidencia sobre la teoría. [49]
Dos estudios cualitativos han investigado los motivos y las experiencias de los pacientes canadienses que viajan al extranjero para obtener el "procedimiento de liberación". [63] [64] Uno de los estudios identificó tres factores que contribuyen a que los pacientes vayan al extranjero en busca de tratamiento: una pérdida de fe en el sistema de salud canadiense cuando no proporcionó acceso al tratamiento CCSVI en Canadá, la esperanza en el nuevo tratamiento como solución por el empeoramiento de su salud y la confianza en la comunidad de EM y en las organizaciones, clínicas y médicos que facilitan o brindan la operación deseada. [63] Por el contrario, el otro estudio concluyó que el sentido de comunidad y cooperación (de la familia, los grupos de EM y la población en general) era un factor de motivación clave. [64] Otros factores motivadores fueron los informes de los medios, la percepción de aprobación de sus proveedores de salud, el aparente bajo riesgo de la operación o la accesibilidad del hospital que ofreció el procedimiento directamente oa través de una empresa de turismo médico. [64] Por otro lado, los factores de duda incluyeron el costo y el esfuerzo requeridos para la operación, la desconfianza de los sistemas de salud extranjeros, la justificación subyacente de la operación o el consejo contra el procedimiento de proveedores de salud confiables. [64]
En 2013, un estudio de casos y controles encontró evidencia en contra de la participación de anomalías venosas cerebroespinales crónicas en la EM. [65] Más adelante en 2013, un estudio encontró que el estrechamiento de las venas parece estar presente por igual en personas con y sin EM en la ecografía y la venografía con catéter . [66] Los resultados del estudio se describieron como una "sentencia de muerte" para la teoría de Zamboni. [67] Otro estudio publicado por la Universidad de Columbia Británica en 2017 se describió como una "desacreditación definitiva" de la terapia de liberación. [68]
Organizaciones
Se han creado varias organizaciones nacionales e internacionales para promover la investigación y difusión de la teoría CCSVI, como la Sociedad Internacional de Enfermedades Neurovasculares y la Sociedad Nacional CCSVI de Canadá . [69] Están trabajando junto con organizaciones ya existentes como la Unión Internacional de Flebología (Union internationale de phlébologie-UIP- en francés, su lengua de trabajo original) [70] de la que Zamboni es miembro. [71] La UIP, por ejemplo, propuso que las anomalías del desarrollo eran la causa principal de CCSVI. [72]
Investigar
Se realizaron más estudios destinados a aclarar si existe una relación entre la EM y la CCSVI. En particular, las sociedades de EM de EE. UU. Y Canadá lanzaron siete estudios de este tipo. [14] [73] Revisores recientes han demostrado que "no hay diferencias significativas en la prevalencia de CCSVI en personas con EM en comparación con personas sin EM". [36] En 2014, se publicaron criterios de diagnóstico por imágenes para anomalías venosas para ayudar con la investigación sobre este tema. [74]
Ver también
- Insuficiencia venosa crónica
- Fisiopatología de la esclerosis múltiple
- Mielopatía vascular
Referencias
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