La cinarizina es un antihistamínico y bloqueador de los canales de calcio del grupo de la difenilmetilpiperazina . [1] Se prescribe para las náuseas y vómitos debido a la enfermedad de movimiento [2] o de otras fuentes, tales como la quimioterapia , [3] vértigo , [4] o la enfermedad de Ménière . [5]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Stugeron, Stunarone, Cinarin |
AHFS / Drugs.com | Nombres internacionales de medicamentos |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | 3-4 h |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.005.514 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 28 N 2 |
Masa molar | 368,524 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
La cinarizina fue sintetizada por primera vez como R1575 por Janssen Pharmaceutica en 1955. El nombre común se deriva del sustituyente cinamilo en uno de los átomos de nitrógeno, combinado con la terminación genérica "-rizina" para "antihistamínicos / vasodilatadores cerebrales (o periféricos)". [6] No está disponible en los Estados Unidos ni en Canadá. También se ha citado como una de las drogas más utilizadas para el mareo dentro de la Royal Navy británica . [7]
Usos médicos
La cinarizina se utiliza principalmente para tratar las náuseas y los vómitos asociados con
3. Enfermedad de Ménière , [5] o
4. Síndrome de Cogan . [8]
De hecho, es uno de los pocos medicamentos seleccionados que ha mostrado un efecto beneficioso en el tratamiento crónico del vértigo y el tinnitus , asociados con la enfermedad de Meniere. [9] Sin embargo, debido al aumento de los niveles de somnolencia causados por el medicamento, generalmente es de uso limitado en pilotos y tripulaciones, quienes deben estar alertas de manera confiable. [2] En un estudio clínico (n = 181), el tratamiento con cinarizina redujo la aparición de vértigo moderado en un 65,8% y vértigo extremo en un 89,8%. [4]
Actúa interfiriendo con la transmisión de señales entre el aparato vestibular del oído interno y el centro del vómito del hipotálamo al limitar la actividad de las células pilosas vestibulares que envían señales sobre el movimiento. [10] Se elimina la disparidad de procesamiento de señales entre los receptores de movimiento del oído interno y los sentidos visuales, de modo que se reduce la confusión del cerebro sobre si el individuo se está moviendo o de pie. El vómito en el mareo por movimiento podría ser un mecanismo compensatorio fisiológico del cerebro para evitar que el individuo se mueva para que pueda adaptarse a la percepción de la señal, pero actualmente se desconoce la verdadera razón evolutiva de esta enfermedad. [11]
Cuando se prescribe para problemas de equilibrio y vértigo, la cinarizina generalmente se toma dos o tres veces al día dependiendo de la cantidad de cada dosis y cuando se usa para tratar el mareo por movimiento, la píldora se toma al menos dos horas antes de viajar y luego nuevamente cada cuatro horas durante el viaje. . [12] Sin embargo, un estudio reciente de 2012 que comparó los efectos de la cinarizina con la escopolamina transdérmica para el tratamiento del mareo, concluyó que se informó que la escopolamina era significativamente más efectiva y tenía menos efectos secundarios adversos que la cinarizina. [13] Esto llevó a la conclusión de que la escopolamina transdérmica es probablemente una mejor opción para el tratamiento del mareo por movimiento en la tripulación naval y otros viajeros marítimos.
Más allá de un tratamiento contra el vértigo, la cinarizina también podría considerarse un fármaco nootrópico debido a sus capacidades vasorrelajantes (debido al bloqueo de los canales de calcio), que ocurren principalmente en el cerebro y al hecho de que también se usa como sedante laberíntico. [14] [15] La cinarizina inhibe el flujo de calcio a los glóbulos rojos, lo que aumenta la elasticidad de la pared celular, lo que aumenta su flexibilidad y hace que la sangre sea menos viscosa. [8] Esto permite que la sangre viaje de manera más eficiente y efectiva a través de vasos estrechos para llevar oxígeno al tejido dañado. [8] También se combina eficazmente con otros nootrópicos, principalmente piracetam ; en tal combinación, cada fármaco potencia al otro para aumentar el suministro de oxígeno al cerebro. [16] En un estudio en animales que comparó la eficacia de la cinarizina y la flunarizina (un derivado de la cinarizina que es 2,5-15 veces más fuerte [17] para el tratamiento de la isquemia cerebral global transitoria , se encontró que la cinarizina ayudó a mejorar las anomalías funcionales de la isquemia, pero no ayudó con el daño a las neuronas. [18] La flunarizina, por otro lado, ofreció más protección neuronal, pero fue menos efectiva en el tratamiento de cambios de comportamiento posteriores. [18]
Además, la cinarizina se puede usar en buceadores sin un mayor riesgo de toxicidad por oxígeno en el sistema nervioso central, que puede provocar convulsiones, y es un alto riesgo en el buceo con oxígeno en circuito cerrado. [19] Esto también es relevante para los buzos que potencialmente podrían tener que someterse a una terapia de descompresión hipobárica, que utiliza alta presión de oxígeno y también podría verse afectada por cualquier riesgo de toxicidad por oxígeno del SNC inducido por cinarizina. Sin embargo, la cinarizina no aumenta el riesgo de toxicidad y, de hecho, la evidencia incluso parece sugerir que la cinarizina puede ser beneficiosa para ayudar a retrasar la toxicidad del O2 en el sistema nervioso central. [19] También existe evidencia de que la cinarizina puede usarse como un medicamento eficaz contra el asma cuando se toma con regularidad. [20]
También se ha descubierto que la cinarizina es un valioso tratamiento de segunda línea para la vasculitis urticariana idiopática . [21]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios experimentados al tomar cinarizina van desde leves hasta bastante graves. Los posibles efectos secundarios incluyen somnolencia, sudoración, sequedad de boca, dolor de cabeza, problemas de la piel, letargo, irritación gastrointestinal, reacciones de hipersensibilidad, así como problemas de movimiento / rigidez muscular y temblores. [12] Debido a que la cinarizina puede causar somnolencia y visión borrosa, es importante que los usuarios se aseguren de que sus reacciones sean normales antes de conducir, operar maquinaria o realizar cualquier otro trabajo que podría ser peligroso si no están completamente alerta o no pueden ver bien. [2]
También se sabe que la cinarizina causa parkinsonismo agudo y crónico [17] debido a su afinidad por los receptores D2, lo que contrarresta fuertemente su utilidad real para mejorar la salud neurológica. Los efectos antagonistas de la cinarizina de los receptores de dopamina D2 en el cuerpo estriado provocan síntomas de depresión, temblor, rigidez muscular, discinesia tardía y acatisia, que se caracterizan como la enfermedad de Parkinson inducida por fármacos y es la segunda causa principal de Parkinson. [17] La evidencia sugiere que es uno de los metabolitos de la cinarizina, C-2, el que tiene un papel activo en la contribución al desarrollo de la enfermedad de Parkinson inducida por fármacos. [22] También es de notar que aproximadamente 17 de 100 nuevos casos de Parkinson están relacionados con la administración de cinarizina o flunarizina, [1] lo que hace que la cinarizina y el Parkinson inducido por fármacos sean un problema grave. Las personas especialmente en riesgo son los pacientes de edad avanzada, en particular las mujeres, y los pacientes que han estado tomando el medicamento durante un período de tiempo más prolongado. [23] También hay evidencia que sugiere que los pacientes con antecedentes familiares de Parkinson o una predisposición genética a la enfermedad tienen más probabilidades de desarrollar la forma de esta enfermedad inducida por fármacos como resultado del tratamiento con cinarizina . [24]
Además de antagonizar los receptores D2, también se ha demostrado que el tratamiento con cinarizina conduce a una reducción de la dopamina presináptica y la serotonina, así como a alteraciones en el transporte vesicular de la dopamina. [1] Terland y col. [1] han demostrado que el tratamiento crónico con cinarizina genera concentraciones de fármaco lo suficientemente altas como para interferir con el gradiente electroquímico de protones necesario para empaquetar la dopamina en vesículas. La cinarizina, pKa = 7,4, actúa como protonóforo , lo que evita la producción dependiente de MgATP del gradiente electroquímico crucial para el transporte y almacenamiento de dopamina en las vesículas y, por lo tanto, reduce los niveles de dopamina en las neuronas de los ganglios basales y conduce a la enfermedad de Parkinson. síntomas. [1]
Además, se han informado varios casos de sobredosis de cinarizina en niños y adultos, con efectos que incluyen una variedad de síntomas como somnolencia , coma, vómitos, hipotonía , estupor y convulsiones. [25] Las complicaciones cognitivas probablemente son el resultado de los efectos antihistamínicos de la cinarizina, mientras que los efectos motores son producto de las propiedades antidopaminérgicas. En casos de sobredosis, el paciente debe ser trasladado y observado en un hospital por posibles complicaciones neurológicas.
Farmacocinética
La cinarizina se toma con mayor frecuencia por vía oral, en forma de tableta, y la frecuencia y la cantidad de dosis varían según la razón por la que se toma el medicamento. Una vez ingerida, la sustancia se absorbe con bastante rapidez y alcanza una concentración plasmática máxima en 1 a 3 horas después de la administración. [26] [27] [28] Cmax , el nivel máximo del fármaco en el área analizada (típicamente plasma sanguíneo), se ha medido en 275 +/- 36 ng / mL, donde tmax, la cantidad de tiempo que el el fármaco está presente en la cantidad máxima en la sangre, fue de 3,0 +/- 0,5 horas. [27] AUC ∞ , (el área bajo la curva extrapolada al infinito) que puede usarse para estimar la biodisponibilidad , fue 4437 +/- 948 (ng.h / mL). [27] La vida media de eliminación varía de 3.4 a 60 horas, según la edad. [28] Sin embargo, se encontró que la eliminación de la semivida terminal media para voluntarios jóvenes a los que se les administró 75 mg de cinarizina fue de 23,6 +/- 3,2 horas. [27]
Un estudio que administró dosis de 75 mg de cinarizina, dos veces al día durante doce días, a voluntarios sanos, observó que la cinarizina se acumulaba en el cuerpo, con un factor de acumulación en estado estable de 2,79 +/- 0,23. [27] Sin embargo, el AUC T para esta cantidad de tiempo (T = 12 días) no era significativamente diferente de la AUC∞, que se estima a partir de la administración de dosis única. Como compuesto muy débilmente básico y también lipófilo con baja solubilidad en agua, la cinarizina es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica por simple difusión. [29] [30] Es debido a esta propiedad que puede ejercer sus efectos sobre el flujo sanguíneo cerebral en el cerebro. [31]
La biodisponibilidad de la cinarizina administrada por vía oral es típicamente baja y variable debido a la alta incidencia de degradación. [30] Sin embargo, se ha encontrado que cuando se administra por vía intravenosa en emulsión lipídica, se logra una mejor farmacocinética y distribución tisular. [32] La administración de emulsión lipídica tuvo un AUC más alto y un aclaramiento más bajo que la forma de solución, lo que significó que hubo una mayor biodisponibilidad de cinarizina, lo que permitió un efecto terapéutico mejorado. [32] La farmacocinética plasmática de la cinarizina administrada por vía intravenosa sigue un modelo de tres compartimentos, primero con una fase de distribución rápida, seguida de una fase de distribución más lenta y que termina con una eliminación muy lenta. [32] El Vss (volumen aparente de distribución en estado estacionario) para la administración de emulsión lipídica fue 2 veces menor (6,871 +/- 1,432 L / kg) que el de cinarizina administrada en solución (14,018 +/- 5,598 L / kg) y fue descubrió que se absorbía significativamente menos cinarizina en el pulmón y el cerebro en la condición de emulsión de lípidos. [32] Esto es significativo porque reduciría la probabilidad de efectos secundarios tóxicos en el sistema nervioso central .
Farmacodinámica
La cinarizina se clasifica como un antagonista selectivo de los canales de iones de calcio operados por voltaje de tipo T, porque su unión bloquea los canales y los mantiene inertes. [8] [23] Tiene un valor de Ki (constante inhibitoria) de 22 nM. [33] También se sabe que tiene efectos antihistamínicos , antiserotoninérgicos y antidopaminérgicos , [23] que se une a los receptores de histamina H1 y a los receptores dopaminérgicos (D2). [22] La CI50 (concentración inhibidora media máxima) de cinarizina para la inhibición de la contracción del músculo liso es 60 mM [34] y se ha demostrado que este fármaco se une preferentemente a sus canales de calcio diana cuando están abiertos, en lugar de cerrados. conformación. [35] En el tratamiento de las náuseas y el mareo por movimiento, se planteó previamente la hipótesis de que la cinarizina ejerce sus efectos inhibiendo las corrientes de calcio en los canales activados por voltaje en las células ciliadas vestibulares tipo II dentro del oído interno. [5] Sin embargo, la evidencia más reciente respalda la idea de que a niveles farmacológicamente relevantes (0,3 µM – 0,5 µM), la cinarizina no reduce el vértigo vestibular al bloquear los canales de calcio, sino al inhibir las corrientes de potasio (K + ) que se activan al aumentar Presión hidrostática sobre las células ciliadas. [10] Es cierto que la cinarizina también elimina las corrientes de calcio en las células pilosas vestibulares; es solo que esto solo ocurre a concentraciones más altas de fármaco (3 µM). [10] La inhibición de estas corrientes actúa para disminuir el vértigo y las náuseas inducidas por el movimiento al amortiguar la sobrerreactividad de las células pilosas vestibulares, que envían información sobre el equilibrio y el movimiento al cerebro.
Acción de la cinarizina | Objetivo de acción |
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Antagonista de los canales de iones de calcio | Canales de calcio tipo T |
Antihistamínico | Receptores H1 |
Antiserotoninérgico | Receptores 5-HT 2 [36] |
Antidopaminérgico | Receptores D2 |
Eliminación
Después de la administración, la cinarizina se metaboliza completamente dentro del cuerpo y los metabolitos se eliminan en un tercio en la orina y dos tercios en los desechos sólidos. [8]
Ver también
- Ciclizina
Referencias
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