Una célula tumoral circulante ( CTC ) es una célula que se ha desprendido de un tumor primario a la vasculatura o los vasos linfáticos [1] y se transporta por todo el cuerpo en la circulación sanguínea . Las CTC pueden extravasarse y convertirse en semillas para el crecimiento posterior de tumores adicionales ( metástasis ) en órganos distantes, un mecanismo que es responsable de la gran mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer. [2] La detección y el análisis de las CTC pueden ayudar en el pronóstico temprano de los pacientes y determinar los tratamientos personalizados adecuados. [3]Actualmente, existe un método aprobado por la FDA para la detección de CTC, CellSearch, que se utiliza para diagnosticar el cáncer de mama , colorrectal y de próstata . [4]
La detección de CTC, o biopsia líquida , presenta varias ventajas sobre las biopsias de tejidos tradicionales. No son invasivos, se pueden usar repetidamente y brindan información más útil sobre el riesgo de metástasis, la progresión de la enfermedad y la efectividad del tratamiento. [5] [6] Por ejemplo, el análisis de muestras de sangre de pacientes con cáncer ha encontrado una propensión a una mayor detección de CTC a medida que avanza la enfermedad. [7] Los análisis de sangre son fáciles y seguros de realizar y se pueden tomar varias muestras a lo largo del tiempo. Por el contrario, el análisis de tumores sólidos requiere procedimientos invasivos que podrían limitar el cumplimiento del paciente. La capacidad de controlar la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo podría facilitar la modificación adecuada de la terapia de un paciente, mejorando potencialmente su pronóstico y calidad de vida. El aspecto importante de la capacidad de pronosticar la progresión futura de la enfermedad es la eliminación (al menos temporalmente) de la necesidad de una cirugía cuando los recuentos repetidos de CTC son bajos y no aumentan; los beneficios obvios de evitar la cirugía incluyen evitar el riesgo relacionado con la genicidad tumoral innata de las cirugías de cáncer. Con este fin, se han desarrollado recientemente tecnologías con la sensibilidad y reproducibilidad necesarias para detectar CTC en pacientes con enfermedad metastásica. [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] Por otro lado, las CTC son muy raras, a menudo se presentan como unas pocas células por mililitro de sangre, lo que hace que se detecten bastante desafiante. Además, a menudo expresan una variedad de marcadores que varían de un paciente a otro, lo que dificulta el desarrollo de técnicas con alta sensibilidad y especificidad .
Tipos
Las CTC que se originan en carcinomas (cánceres de origen epitelial, que son los más prevalentes) pueden clasificarse según la expresión de marcadores epiteliales, así como su tamaño y si son apoptóticos. En general, los CTC son resistentes a los anoikis , lo que significa que pueden sobrevivir en el torrente sanguíneo sin adherirse a un sustrato. [dieciséis]
- Los CTC tradicionales se caracterizan por tener un núcleo viable intacto; la expresión de EpCAM y citoqueratinas , que demuestran origen epitelial; la ausencia de CD45, lo que indica que la célula no es de origen hematopoyético; y su mayor tamaño , forma irregular o morfología subcelular. [17]
- Las CTC citoqueratinas negativas se caracterizan por la falta de EpCAM o citoqueratinas, lo que puede indicar un fenotipo indiferenciado ( células madre cancerosas circulantes ) o la adquisición de un fenotipo mesenquimal (conocido como transición epitelial-mesenquimal o EMT). Estas poblaciones de CTC pueden ser las más resistentes y más propensas a la metástasis. También son más difíciles de aislar porque no expresan ni citoqueratinas ni CD45. De lo contrario, su morfología, expresión génica y genómica son similares a las de otras células cancerosas. [18]
- Las CTC apoptóticas son CTC tradicionales que están sufriendo apoptosis (muerte celular programada). Estos pueden usarse para monitorear la respuesta al tratamiento, como se hace experimentalmente con el método de Epic Sciences, que identifica la fragmentación nuclear o la formación de ampollas citoplasmáticas asociadas con la apoptosis. La medición de la proporción de CTC tradicionales a CTC apoptóticas, desde el inicio hasta la terapia, proporciona pistas sobre la eficacia del tratamiento para atacar y destruir las células cancerosas. [18]
- Las CTC pequeñas son positivas para citoqueratina y negativas para CD45, pero con tamaños y formas similares a los glóbulos blancos. Es importante destacar que las CTC pequeñas tienen biomarcadores específicos del cáncer que las identifican como CTC. Las pequeñas CTC se han implicado en la progresión de la enfermedad y la diferenciación en carcinomas de células pequeñas, que a menudo requieren un curso terapéutico diferente. [19]
Clústeres de CTC
Los grupos de CTC son dos o más CTC individuales unidos entre sí. El grupo de CTC puede contener CK-CTC tradicionales, pequeños o. Estos grupos tienen biomarcadores específicos del cáncer que los identifican como CTC. Varios estudios han informado que la presencia de estos grupos se asocia con un mayor riesgo de metástasis y un mal pronóstico. Por ejemplo, un estudio que involucró cáncer de próstata mostró una tasa de supervivencia media ocho veces mayor para pacientes con solo CTC individuales en comparación con aquellos con grupos de CTC, mientras que otros estudios han mostrado correlaciones similares para el cáncer de colon. [20] [21] Además, la enumeración de grupos de CTC puede proporcionar información de pronóstico útil para pacientes con niveles de CTC ya elevados. [22]
Sin embargo, un estudio ha informado que, contrariamente al consenso existente, al menos una población discreta de estos grupos no son malignos y, en cambio, derivan del endotelio del tumor. [23] Estos grupos de tumores-endoteliales circulantes también muestran marcadores epiteliales-mesenquimales, pero no reflejan la genética del tumor primario.
Anteriormente se suponía que los racimos de CTC no podían atravesar vasos estrechos, como capilares, debido a su tamaño total. Sin embargo, se ha demostrado que los grupos de CTC pueden "desenrollarse" a través de la "escisión selectiva de las adherencias intercelulares" para atravesar estas constricciones en una sola fila y luego revertir el proceso una vez que se aclaren. Este comportamiento podría ser un factor de por qué los grupos de CTC tienen un potencial metastásico tan significativo. [24]
Frecuencia
La detección de CTC puede tener importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas, pero debido a que su número puede ser muy pequeño, estas células no se detectan fácilmente. [25] Se estima que entre las células que se han desprendido del tumor primario, solo el 0.01% pueden formar metástasis. [26]
Las células tumorales circulantes se encuentran en frecuencias del orden de 1-10 CTC por ml de sangre total en pacientes con enfermedad metastásica. [27] A modo de comparación, un ml de sangre contiene unos pocos millones de glóbulos blancos y mil millones de glóbulos rojos. Esta baja frecuencia, asociada a la dificultad de identificar células cancerosas, significa que un componente clave para comprender las propiedades biológicas de las CTC requiere tecnologías y enfoques capaces de aislar 1 CTC por ml de sangre, ya sea por enriquecimiento, o mejor aún con ensayos sin enriquecimiento que identifiquen todos los subtipos de CTC en una definición suficientemente alta para satisfacer los requisitos de cantidad de imágenes de patología diagnóstica en pacientes con una variedad de tipos de cáncer. [18] Hasta la fecha, se han detectado CTC en varios cánceres epiteliales (mama, próstata, pulmón y colon) [28] [29] [30] [31] y las evidencias clínicas indican que los pacientes con lesiones metastásicas tienen más probabilidades de tener CTC aislado.
Las CTC se capturan generalmente (en 2011) de la vasculatura mediante el uso de anticuerpos específicos capaces de reconocer un marcador tumoral específico (generalmente EpCAM ); sin embargo, este enfoque está sesgado por la necesidad de una expresión suficiente de la proteína seleccionada en la superficie celular, evento necesario para la etapa de enriquecimiento. Además, dado que EpCAM y otras proteínas (por ejemplo, citoqueratinas ) no se expresan en algunos tumores y pueden regularse negativamente durante la transición epitelial a mesenquimatosa ( EMT ), se requieren nuevas estrategias de enriquecimiento. [32]
La primera evidencia indica que los marcadores de CTC aplicados en la medicina humana se conservan en otras especies. Cinco de los marcadores más comunes, incluido CK19, también son útiles para detectar CTC en la sangre de perros con tumores mamarios malignos. [33] [34] Los enfoques más nuevos pueden identificar más células de 7,5 ml de sangre, como IsofFux o Maintrac. [35] [36] En casos muy raros, los CTC están presentes en cantidades lo suficientemente grandes como para ser visibles en un frotis de sangre de rutina . Esto se conoce como carcinocitemia o leucemia de células de carcinoma y se asocia con un mal pronóstico. [37]
Métodos de detección
Hasta la fecha, se han desarrollado una variedad de métodos de investigación para aislar y enumerar las CTC. [38] La única metodología aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el recuento de CTC en sangre total es el sistema CellSearch. [39] Las pruebas clínicas exhaustivas realizadas con este método muestran que la presencia de CTC es un factor pronóstico importante para la supervivencia general en pacientes con cáncer de mama, colorrectal o de próstata metastásico. [7] [40] [41] [42] [43] [44] [45]
Las CTC son fundamentales para comprender la biología de la metástasis y prometen potencial como biomarcador para evaluar de forma no invasiva la progresión del tumor y la respuesta al tratamiento. Sin embargo, el aislamiento y la caracterización de las CTC representan un desafío tecnológico importante, ya que las CTC constituyen una cantidad mínima del total de células en la sangre circulante, de 1 a 10 CTC por ml de sangre completa en comparación con unos pocos millones de glóbulos blancos y mil millones de glóbulos rojos. células. [46] Por lo tanto, el principal desafío para los investigadores de CTC es la dificultad predominante de la purificación de CTC que permite la caracterización molecular de las CTC. Se han desarrollado varios métodos para aislar CTC en la sangre periférica y se dividen esencialmente en dos categorías: métodos biológicos y métodos físicos, así como métodos híbridos que combinan ambas estrategias. Las técnicas también pueden clasificarse en función de si seleccionan CTC para el aislamiento (selección positiva) o si excluyen todas las células sanguíneas (selección negativa).
Métodos biológicos
Los métodos biológicos aíslan las células basándose en la unión de antígenos altamente específicos, más comúnmente mediante anticuerpos monoclonales para la selección positiva. Se han utilizado anticuerpos contra biomarcadores específicos de tumores, incluidos EpCAM , HER2 y PSA . La técnica más común es la separación basada en nanopartículas magnéticas (ensayo inmunomagnético) como se usa en CellSearch o MACS . Otras técnicas en investigación incluyen la separación de microfluidos [47] y la combinación de ensayo inmunomagnético y separación de microfluidos. [48] [49] [50] [51] A medida que se desarrolla la tecnología de microfabricación, se implementan estructuras magnéticas a microescala para proporcionar un mejor control del campo magnético y ayudar a la detección de CTC. [52] [53] [54] Los virus oncolíticos como los virus vaccinia [55] se desarrollan para detectar e identificar CTC. Existen métodos alternativos que utilizan proteínas modificadas genéticamente en lugar de anticuerpos, como la proteína de la malaria VAR2CSA , que se une al sulfato de condroitina oncofetal en la superficie de las CTC. [56] Las CTC también pueden recuperarse directamente de la sangre mediante una técnica de Seldinger modificada , desarrollada por GILUPI GmbH. [57] [58] Se inserta un alambre de metal recubierto de anticuerpo en una vena periférica y permanece allí durante un período definido (30 min). Durante este tiempo, las CTC de la sangre pueden unirse a los anticuerpos (actualmente anti-EpCAM). Después del tiempo de incubación, se retira el alambre, se lava y se pueden analizar más las CTC nativas, aisladas de la sangre del paciente. Son posibles la genética molecular, así como la tinción inmunofluorescente y varios otros métodos. [59] [60] La ventaja de este método es el mayor volumen de sangre que se puede analizar para detectar CTC (aproximadamente 750 ml en 30 minutos en comparación con 7,5 ml de una muestra de sangre extraída).
Método CellSearch
CellSearch es la única plataforma aprobada por la FDA para el aislamiento de CTC. Este método se basa en el uso de nanopartículas de hierro recubiertas con una capa de polímero que lleva análogos de biotina y conjugadas con anticuerpos contra EpCAM para la captura de CTC. El aislamiento se acopla a un analizador para tomar imágenes de las células aisladas tras su tinción con conjugados de anticuerpos fluorescentes específicos. Se toman muestras de sangre en un tubo de EDTA con un conservante añadido. Al llegar al laboratorio, se centrifugan 7,5 ml de sangre y se colocan en un sistema de preparación. Este sistema primero enriquece inmunomagnéticamente las células tumorales mediante nanopartículas de ferrofluido y un imán. Posteriormente, las células recuperadas se permeabilizan y tiñen con una tinción nuclear, un anticuerpo fluorescente conjugado contra CD45 (marcador de leucocitos) y citoqueratinas 8 , 18 y 19 (marcadores epiteliales). Luego, la muestra se escanea en un analizador que toma imágenes de las tinciones nuclear, citoqueratina y CD45. [61] Para ser considerada una CTC, una célula debe contener un núcleo, ser positiva para la expresión citoplasmática de citoqueratina, así como negativa para la expresión del marcador CD45, y tener un diámetro superior a 5 µm. Si el número total de células tumorales que cumplen los criterios antes citados es 5 o más, una muestra de sangre es positiva. En estudios realizados en pacientes con cáncer de próstata, mama y colon, la supervivencia media de los pacientes metastásicos con muestras positivas es aproximadamente la mitad de la supervivencia media de los pacientes metastásicos con muestras negativas. Este sistema se caracteriza por una capacidad de recuperación del 93% y un límite de detección de una CTC por 7,5 ml de sangre total. Para tipos específicos de cáncer, métodos alternativos como IsoFlux han mostrado una mayor sensibilidad . [62]
Método Parsortix
Este método automatizado utiliza la filtración por tamaños para enriquecer las células tumorales circulantes más grandes y menos compresibles de otros componentes sanguíneos. El sistema Parsortix puede tomar muestras de sangre de 1 ml a 40 ml. Un casete de microfluidos desechable con un espacio alto de 6.5 micrones permite que la gran mayoría de glóbulos rojos y glóbulos blancos pasen, mientras que las células raras más grandes, incluidas las células tumorales circulantes y las células fetales, quedan atrapadas. Las células atrapadas pueden teñirse automáticamente con anticuerpos para su identificación o pueden liberarse del casete. Estas células liberadas / recolectadas están vivas y pueden analizarse mediante técnicas celulares y moleculares posteriores, así como cultivarse. El casete de filtración captura una gran cantidad de diferentes tipos de células cancerosas.
Método de ciencias épicas
Este método implica tecnología para separar las células nucleadas de los glóbulos rojos, que carecen de núcleo. Todas las células nucleadas, incluidos los glóbulos blancos normales y las CTC, están expuestas a anticuerpos marcados con fluorescencia específicos para biomarcadores de cáncer. Además, el sistema de imágenes de Epic captura imágenes de todas las células en el portaobjetos (aproximadamente 3 millones), registra las coordenadas precisas de cada célula y analiza cada célula para 90 parámetros diferentes, incluida la intensidad de fluorescencia de los cuatro marcadores fluorescentes y 86 diferentes. parámetros morfológicos. Epic también puede usar FISH y otras técnicas de tinción para buscar anomalías como duplicaciones, deleciones y reordenamientos. La tecnología de imágenes y análisis también permite que se conozcan las coordenadas de cada celda en un portaobjetos, de modo que se pueda recuperar una sola celda del portaobjetos para su análisis mediante secuenciación de próxima generación. Un algoritmo entrenado en hematopatología incorpora numerosas mediciones de morfología, así como la expresión de citoqueratina y CD45. Luego, el algoritmo propone CTC candidatos que un lector capacitado confirma. Las células de interés se analizan en busca de marcadores fenotípicos y genotípicos relevantes, con glóbulos blancos regionales incluidos como controles negativos. [63] Los ensayos moleculares de Epic miden la expresión de proteínas y también interrogan las anomalías genómicas en las CTC para más de 20 tipos diferentes de cáncer.
Maintrac
Maintrac es una plataforma de análisis de sangre de diagnóstico que aplica métodos microscópicos de diagnóstico in vitro para identificar células raras en los fluidos corporales y sus características moleculares. Se basa en la selección positiva utilizando anticuerpos específicos de EpCAM. [64] Maintrac utiliza un enfoque basado en la identificación microscópica de las células tumorales circulantes. Para evitar daños y pérdidas de las células durante el proceso, Maintrac utiliza solo dos pasos hacia la identificación. A diferencia de muchos otros métodos, maintrac no purifica las células ni las enriquece, sino que las identifica dentro del contexto de los otros compuestos sanguíneos. Para obtener células vitales y reducir el estrés de esas células, las células sanguíneas se preparan mediante un solo paso de centrifugación y lisis de eritrocitos. Al igual que CellSearch, maintrac utiliza un anticuerpo EpCAM. Sin embargo, no se utiliza para enriquecimiento sino más bien como marcador fluorescente para identificar esas células. Junto con la tinción nuclear con yoduro de propidio, el método maintrac puede distinguir entre células vivas y muertas. Solo las células vitales positivas para el propidio excluyendo EpCAM se cuentan como células tumorales potenciales. Solo las células vivas pueden convertirse en tumores, por lo tanto, las células positivas a EpCAM que mueren no pueden causar daño. La suspensión se analiza mediante microscopía de fluorescencia, que cuenta automáticamente los eventos. Se registran galerías de eventos simultáneos para verificar si el software encontró una verdadera célula viva y para diferenciar entre las células epiteliales de la piel, por ejemplo. La validación cercana del método mostró que los anticuerpos adicionales de citoqueratinas o CD45 no tenían ninguna ventaja. [36] [65]
A diferencia de otros métodos, maintrac no utiliza el recuento de células individuales como marcador de pronóstico, sino que Maintrac utiliza la dinámica del recuento de células. El aumento del número de células tumorales es un factor importante para que la actividad tumoral continúe. [66] La disminución del recuento de células es un signo de una terapia exitosa. Por lo tanto, maintrac se puede utilizar para verificar el éxito de una quimioterapia [36] [67] y para supervisar el tratamiento durante la terapia hormonal o de mantenimiento [68] [69] Maintrac se ha utilizado experimentalmente para controlar la recurrencia del cáncer. [70] [71] Los estudios que utilizan Maintrac han demostrado que se pueden encontrar células positivas para EpCAM en la sangre de pacientes sin cáncer. [72] Las afecciones inflamatorias como la enfermedad de Crohn también muestran niveles aumentados de células positivas para EpCAM. Los pacientes con quemaduras graves en la piel también pueden portar células positivas para EpCAM en la sangre. Por lo tanto, el uso de células positivas para EpCAM como herramienta para el diagnóstico temprano no es óptimo.
Métodos físicos
Los métodos físicos a menudo se basan en filtros, lo que permite la captura de CTC por tamaño en lugar de por epítopos específicos . [15] ScreenCell es un dispositivo basado en filtración que permite el aislamiento sensible y específico de CTC de la sangre entera humana en unos pocos minutos. [73] La sangre periférica se extrae y procesa en 4 horas con un dispositivo de aislamiento ScreenCell para capturar CTC. Las células capturadas están listas para cultivo celular o para caracterización directa usando el ensayo de hibridación in situ ViewRNA. El método Parsortix separa los CTC en función de su tamaño y deformabilidad. [74]
Métodos híbridos
Los métodos híbridos combinan la separación física (por gradientes, campos magnéticos, etc.) con la recuperación de células mediada por anticuerpos. Un ejemplo de esto es un método sensible de enumeración y detección de clasificación de células magnéticas y centrifugación de doble gradiente que se ha utilizado para detectar células cancerosas epiteliales circulantes en pacientes con cáncer de mama mediante selección negativa. [75] El principio de selección negativa se basa en la recuperación de todas las células sanguíneas mediante el uso de un panel de anticuerpos, así como la centrifugación en gradiente tradicional con Ficoll . Se ha empleado un método similar conocido como prueba ISET para detectar células de cáncer de próstata circulantes [76] [77] [78] y se ha utilizado otra técnica conocida como RosetteStep para aislar CTC de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas . [79] De manera similar, los investigadores del Hospital General de Massachusetts han desarrollado un método de selección negativa que emplea un enfoque inercial en un dispositivo de microfluidos . La técnica, llamada CTC-iChip, primero elimina las células demasiado pequeñas para ser CTC, como los glóbulos rojos, y luego utiliza partículas magnéticas para eliminar los glóbulos blancos. [80]
Caracterización de CTC
Algunos medicamentos son particularmente efectivos contra cánceres que cumplen con ciertos requisitos. Por ejemplo, Herceptin es muy eficaz en pacientes con Her2 positivo, pero mucho menos eficaz en pacientes con Her2 negativo. Una vez que se extrae el tumor primario, ya no es posible realizar una biopsia del estado actual del cáncer mediante la tipificación tradicional de tejidos. [81] A menudo, las secciones de tejido del tumor primario, extraídas años antes, se utilizan para realizar la tipificación. La caracterización adicional de CTC puede ayudar a determinar el fenotipo tumoral actual. Se han realizado ensayos FISH en CTC, así como la determinación del estado de IGF-1R , Her2, Bcl-2 , ERG , PTEN , AR mediante inmunofluorescencia . [6] [82] [83] [84] [85] La qPCR a nivel de células individuales también se puede realizar con las CTC aisladas de la sangre. [ cita requerida ]
El tropismo orgánico de la CTC derivada de pacientes se ha investigado en un modelo de ratón. [86] Las CTC aisladas de pacientes con cáncer de mama y expandidas in vitro mostraron que podían generar metástasis óseas, pulmonares, ovarias y cerebrales en ratones, reflejando parcialmente las lesiones secundarias encontradas en los pacientes correspondientes. Sorprendentemente, una línea de CTC, aislada mucho antes de la aparición de metástasis cerebral en el paciente, fue muy competente para generar metástasis cerebral en ratones. Este fue el primer caso predictivo de metástasis cerebral y una prueba de concepto de que las características moleculares intrínsecas de los precursores metastásicos entre las CTC podrían proporcionar nuevos conocimientos sobre los mecanismos de la metástasis.
Morfología celular
La apariencia morfológica es juzgada por operadores humanos y, por lo tanto, está sujeta a una gran variación entre operadores. [87] Existen varios métodos de enumeración de CTC que utilizan la apariencia morfológica para identificar CTC, que también pueden aplicar diferentes criterios morfológicos. Un estudio reciente en cáncer de próstata mostró que muchas definiciones morfológicas diferentes de las células tumorales circulantes tienen un valor pronóstico similar, aunque el número absoluto de células encontradas en pacientes y donantes normales varió en más de una década entre las diferentes definiciones morfológicas. [88]
Historia
Las CTC se observaron por primera vez en 1869 en la sangre de un hombre con cáncer metastásico por Thomas Ashworth, quien postuló que "las células idénticas a las del cáncer en sí que se ven en la sangre pueden tender a arrojar algo de luz sobre el modo de origen de múltiples tumores existentes en la misma persona ". Una comparación exhaustiva de la morfología de las células circulantes con las células tumorales de diferentes lesiones llevó a Ashworth a concluir que "Una cosa es cierta, que si [CTC] procedían de una estructura cancerosa existente, debían haber atravesado la mayor parte del sistema circulatorio ha llegado a la vena safena interna de la pierna sana ". [89]
La importancia de las CTC en la investigación moderna del cáncer comenzó a mediados de la década de 1990 con la demostración de que las CTC existen en las primeras etapas del curso de la enfermedad. [90] Esos resultados fueron posibles gracias a la tecnología de separación magnética exquisitamente sensible que emplea ferrofluidos (nanopartículas magnéticas coloidales) y separadores magnéticos de alto gradiente inventados por Paul Liberti y motivados por cálculos teóricos de Liberti y Leon Terstappen que indicaron tumores muy pequeños que desprendían células a menos de 1.0% por día debería resultar en células detectables en sangre. [91] Desde entonces, se han aplicado varias otras tecnologías a la enumeración e identificación de CTC.
La investigación moderna sobre el cáncer ha demostrado que las CTC se derivan de clones en el tumor primario, lo que valida las observaciones de Ashworth. [92] Los importantes esfuerzos realizados para comprender las propiedades biológicas de las CTC han demostrado el papel fundamental que desempeñan las células tumorales circulantes en la diseminación metastásica del carcinoma . [93] Además, el análisis unicelular altamente sensible demostró un alto nivel de heterogeneidad observado a nivel de una sola célula tanto para la expresión de proteínas como para la localización de proteínas [94] y las CTC reflejaron tanto la biopsia primaria como los cambios observados en los sitios metastásicos. . [95]
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