La cladribina , que se vende bajo la marca Leustatin entre otros, es un medicamento utilizado para tratar Tricoleucemia (HCL, reticuloendoteliosis leucémica), de células B leucemia linfocítica crónica y recurrente-remitente (EMRR esclerosis múltiple) . [4] [5] Su nombre químico es 2-cloro-2'-desoxiadenosina (2CdA).
Datos clinicos | |
---|---|
Nombres comerciales | Leustatin, Mavenclad, otros [1] |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a693015 |
Datos de licencia |
|
Categoría de embarazo |
|
Vías de administración | Intravenoso , subcutáneo (líquido), por vía oral (tableta) |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% ( iv ); 37 a 51% ( oralmente ) [2] |
Enlace proteico | 25% (rango 5-50%) [3] |
Metabolismo | Principalmente a través de quinasas intracelulares ; 15-18% se excreta sin cambios [3] |
Vida media de eliminación | Vida media de eliminación terminal: Aproximadamente 10 horas después de la infusión intravenosa y la inyección subcutánea en bolo [3] |
Excreción | Urinario [3] |
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.164.726 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 10 H 12 Cl N 5 O 3 |
Masa molar | 285,69 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
| |
InChI
| |
(verificar) |
Como análogo de purina , es un agente de quimioterapia sintético que ataca a los linfocitos y suprime selectivamente el sistema inmunológico. Químicamente, imita al nucleósido adenosina . Sin embargo, a diferencia de la adenosina, es relativamente resistente a la degradación por la enzima adenosina desaminasa , lo que hace que se acumule en las células e interfiera con la capacidad de la célula para procesar el ADN. La cladribina es absorbida por las células a través de un transportador. Una vez dentro de una célula, la cladribina se activa principalmente en los linfocitos, cuando es trifosforilada por la enzima desoxiadenosina quinasa (dCK). Varias fosfatasas desfosforilan la cladribina. La cladribina activada, trifosforilada, se incorpora al ADN mitocondrial y nuclear, lo que desencadena la apoptosis. La cladribina no activada se elimina rápidamente de todas las demás células. Esto significa que hay muy poca pérdida de células no objetivo. [4] [6]
Usos médicos
La cladribina se usa como tratamiento de primera y segunda línea para la leucemia de células pilosas sintomática y para la leucemia linfocítica crónica de células B y se administra por infusión intravenosa o subcutánea. [5] [7]
Desde 2017, la cladribina está aprobada como formulación oral (tableta de 10 mg) para el tratamiento de EMRR en Europa, Emiratos Árabes Unidos, Argentina, Chile, Canadá y Australia. La autorización de comercialización para RRMS y SPMS en los EE. UU. Se obtuvo en marzo de 2019. [8] [9]
Algunos investigadores han utilizado la formulación parenteral por vía oral para tratar a pacientes con HCL. Es importante señalar que aproximadamente el 40% de la cladribina oral está biodisponible por vía oral. Se utiliza, a menudo en combinación con otros agentes citotóxicos, para tratar varios tipos de histiocitosis , incluida la enfermedad de Erdheim-Chester [10] y la histiocitosis de células de Langerhans , [11]
La cladribina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y la FDA la incluye en la categoría D de embarazo ; No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. [7]
Efectos adversos
La cladribina inyectable suprime la capacidad del cuerpo para producir nuevos linfocitos , células asesinas naturales y neutrófilos (llamado mielosupresión ); los datos de los estudios de HCL mostraron que aproximadamente el 70% de las personas que tomaban el medicamento tenían menos glóbulos blancos y aproximadamente el 30% desarrollaron infecciones y algunas de ellas progresaron a un shock séptico ; alrededor del 40% de las personas que tomaban el medicamento tenían menos glóbulos rojos y se volvieron severamente anémicas ; y aproximadamente el 10% de las personas tenían muy pocas plaquetas . [7]
Con la dosis utilizada para tratar la HCL en dos ensayos clínicos, el 16% de las personas tuvo erupciones cutáneas y el 22% tuvo náuseas, las náuseas generalmente no provocaron vómitos. [7]
En comparación, en la EM, la cladribina se asocia con una tasa del 6% de supresión grave de linfocitos (linfopenia) (niveles inferiores al 50% de lo normal). Otros efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza (75%), dolor de garganta (56%), enfermedad similar al resfriado común (42%) y náuseas (39%) [12]
Mecanismo de acción
Como análogo de la purina, se incorpora a células que proliferan rápidamente, como los linfocitos, para incorporarse a la síntesis de ADN. A diferencia de la adenosina, la cladribina tiene una molécula de cloro en la posición 2, lo que la vuelve parcialmente resistente a la degradación por la adenosina desaminasa (ADA). En las células se fosforila en su forma tóxica, trifosfato de desoxiadenosina, por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK). Luego, esta molécula se incorpora a la ruta de síntesis de ADN, donde provoca la rotura de la hebra. A esto le sigue la activación del factor de transcripción p53, la liberación del citocromo c de las mitocondrias y, finalmente, la muerte celular programada ( apoptosis ). [13] Este proceso ocurre durante aproximadamente 2 meses, con un nivel máximo de agotamiento celular 4 a 8 semanas después del tratamiento [14]
Dentro del grupo de linfocitos, la cladribina se dirige a las células B más que a las células T. Tanto el HCL como la leucemia linfocítica crónica de células B son tipos de cánceres de sangre de células B. En la EM, su eficacia puede deberse a su capacidad para agotar eficazmente las células B, en particular las células B de memoria [15] En el ensayo clínico fundamental de fase 3 de cladribina oral en la EM, CLARITY, la cladribina redujo selectivamente el 80% de las células B periféricas, en comparación con solo el 40-50% de las células T totales. [16] Más recientemente, se ha demostrado que la cladribina induce la supresión selectiva a largo plazo de ciertos subtipos de células B, especialmente las células B de memoria. [17]
Otra familia de enzimas, la familia de la 5´nucleotidasa (5NCT), también es capaz de desfosforilar la cladribina, haciéndola inactiva. El subtipo más importante de este grupo parece ser 5NCT1A, que es citosólicamente activo y específico para análogos de purina. Cuando la expresión del gen DCK se expresa como una proporción con 5NCT1A, las células con las proporciones más altas son las células B, especialmente las del centro germinal y las células B vírgenes. [17] Esto nuevamente ayuda a explicar qué células B son más vulnerables a la apoptosis mediada por cladribina.
Aunque la cladribina es selectiva para las células B, la supresión a largo plazo de las células B de memoria, que puede contribuir a su efecto en la EM, no se explica por la expresión de genes o proteínas. En cambio, la cladribina parece agotar todo el departamento de células B. Sin embargo, mientras que las células B vírgenes se mueven rápidamente desde los órganos linfoides, la reserva de células B de memoria se repobla muy lentamente desde la médula ósea.
Historia
Ernest Beutler y Dennis A. Carson habían estudiado la deficiencia de adenosina desaminasa y reconocieron que debido a que la falta de adenosina desaminasa conducía a la destrucción de los linfocitos de células B, un fármaco diseñado para inhibir la adenosina desaminasa podría ser útil en los linfomas. Luego, Carson sintetizó cladribina y, a través de la investigación clínica en Scripps a partir de la década de 1980, Beutler la probó como infusión intravenosa y descubrió que era especialmente útil para tratar la leucemia de células pilosas (HCL). Ninguna compañía farmacéutica estaba interesada en vender el medicamento porque el HCL era una enfermedad huérfana, por lo que el laboratorio de Beutler lo sintetizó, empaquetó y lo suministró a la farmacia del hospital; el laboratorio también desarrolló una prueba para monitorear los niveles en sangre. Este fue el primer tratamiento que condujo a una remisión prolongada de HCL, que antes era intratable. [18] : 14-15
En febrero de 1991, Scripps inició una colaboración con Johnson & Johnson para llevar al mercado la cladribina intravenosa y en diciembre de ese año J&J había presentado un NDA ; La cladrabina fue aprobada por la FDA en 1993 para el HCL como fármaco huérfano , [19] y fue aprobada en Europa ese mismo año. [20] : 2
La formulación subcutánea se desarrolló en Suiza a principios de la década de 1990 y fue comercializada por Lipomed GmbH en la década de 2000. [20] : 2 [21]
Esclerosis múltiple
A mediados de la década de 1990, Beutler, en colaboración con Jack Sipe, neurólogo de Scripps, realizó varios ensayos clínicos que exploraban la utilidad de la cladribina en la esclerosis múltiple, basándose en los efectos inmunosupresores del fármaco. La comprensión de Sipe sobre la EM y el interés de Beutler en la EM debido a que su hermana la tenía, llevaron a una colaboración muy productiva. [18] : 17 [22] Ortho-Clinical, una subsidiaria de J&J, presentó un NDA para la cladribina para la EM en 1997, pero lo retiró a fines de la década de 1990 después de que una discusión con la FDA demostró que se necesitarían más datos clínicos. [23] [24]
Ivax adquirió los derechos para la administración oral de la cladribina a MS a tratar de Scripps en 2000, [25] y se asoció con Serono en 2002. [24] Ivax fue adquirida por Teva en 2006, [26] [27] y Merck KGaA adquirió el control de El negocio de las drogas de Serono en 2006. [28]
Una formulación oral del fármaco con ciclodextrina fue desarrollado [29] : 16 y Ivax y Serono, y luego Merck KGaA llevó a cabo varios estudios clínicos. Merck KGaA presentó una solicitud a la Agencia Europea de Medicamentos en 2009, que fue rechazada en 2010, y una apelación fue denegada en 2011. [29] : 4–5 Del mismo modo, la NDA de Merck KGaA con la FDA rechazada en 2011. [30] Las preocupaciones eran que habían surgido varios casos de cáncer y los reguladores no tenían clara la relación entre el beneficio y el daño. [29] : 54–55 Las fallas con la FDA y la EMA fueron un golpe para Merck KGaA y fueron uno de una serie de eventos que llevaron a una reorganización, despidos y cierre de la instalación suiza donde se había levantado Serono. [31] [32] Sin embargo, varios ensayos clínicos de EM aún estaban en curso en el momento de los rechazos, y Merck KGaA se comprometió a completarlos. [30] Un metanálisis de datos de ensayos clínicos mostró que la cladiribina no aumentó el riesgo de cáncer en las dosis utilizadas en los ensayos clínicos. [33]
En 2015, Merck KGaA anunció que volvería a buscar la aprobación regulatoria con los datos de los ensayos clínicos completados en la mano, [31] y en 2016 la EMA aceptó su solicitud de revisión. [34] El 22 de junio de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple. [35]
Finalmente, tras todos estos problemas se aprobó en Europa, en agosto de 2017, para RRMS de gran actividad. [36]
Eficacia
La cladribina es un tratamiento eficaz para la EM remitente recidivante, con una reducción de la tasa anual de recaídas del 54,5%. [12] Estos efectos pueden mantenerse hasta 4 años después del tratamiento inicial, incluso si no se administran más dosis. [37] Por lo tanto, se considera que la cladribina es una terapia de reconstitución inmunitaria altamente eficaz en la EM. Al igual que el alemtuzumab , la cladribina se administra en dos ciclos aproximadamente con un año de diferencia. Cada ciclo consiste en una dosis basada en el peso corporal, administrada durante cinco días, en el primer mes, seguida de una segunda dosis de otros 4-5 comprimidos el mes siguiente [38] Durante este tiempo y después de la dosis final, los pacientes son monitoreados para efectos adversos y signos de recaída.
Seguridad
En comparación con alemtuzumab, la cladribina se asocia con una tasa más baja de linfopenia grave. También parece tener una tasa más baja de eventos adversos comunes, especialmente infecciones leves a moderadas [12] [37] Como la cladribina no es una terapia biológica recombinante, no está asociada con el desarrollo de anticuerpos contra el fármaco, lo que podría reducir la eficacia de las dosis futuras. Además, a diferencia del alemtuzumab, la cladribina no se asocia con autoinmunidad secundaria. [39]
Esto probablemente se deba al hecho de que la cladribina se dirige de manera más selectiva a las células B. A diferencia del alemtuzumab, la cladribina no se asocia con una repoblación rápida del conjunto de células B de sangre periférica, que luego "sobrepasa" el número original hasta en un 30%. [40] En cambio, las células B se repoblan más lentamente, alcanzando un número total de células B casi normal al cabo de 1 año. Se cree que este fenómeno y la relativa conservación de las células T, algunas de las cuales podrían ser importantes para regular el sistema frente a otras reacciones autoinmunes, explican la falta de autoinmunidad secundaria.
Uso en la práctica clínica
La decisión de comenzar con cladribina en la EM depende del grado de actividad de la enfermedad (medido por el número de recaídas en el último año y las lesiones que realzan con gadolinio T1 en la resonancia magnética ), el fracaso de las terapias anteriores que modifican la enfermedad, los riesgos y beneficios potenciales y elección del paciente.
En el Reino Unido, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) recomienda la cladribina para el tratamiento de EMRR muy activa en adultos si las personas tienen: "esclerosis múltiple remitente-recidivante grave de rápida evolución, es decir, al menos 2 recaídas en el año anterior y en al menos 1 lesión realzada con gadolinio T1 en la RM inicial "o" esclerosis múltiple remitente-recidivante que ha respondido inadecuadamente al tratamiento con terapia modificadora de la enfermedad, definida como 1 recaída en el año anterior y evidencia de actividad de la enfermedad en la RM ". [41]
Las personas con EM necesitan asesoramiento sobre los beneficios previstos de la cladribina para reducir el riesgo de recaída y progresión de la enfermedad, frente al riesgo de efectos adversos como dolores de cabeza, náuseas e infecciones leves a moderadas. Las mujeres en edad fértil también requieren asesoramiento de que no deben concebir mientras toman cladribina, debido al riesgo de daño al feto.
La cladribina, como preparación oral de 10 mg de Mavenclad, se administra en dos ciclos de comprimidos con un intervalo de aproximadamente un año. Cada curso consta de cuatro a cinco días de tratamiento en el primer mes, seguidos de cuatro a cinco días de tratamiento adicionales en el segundo mes. La dosis recomendada de Mavenclad es de 3,5 mg / kg durante 2 años, administrada en dos ciclos de tratamiento de 1,75 mg / kg / año. Por tanto, el número de comprimidos administrados en cada día de tratamiento depende del peso de la persona.
Después del tratamiento, las personas con EM se controlan con análisis de sangre periódicos, que analizan específicamente el recuento de glóbulos blancos y la función hepática. El neurólogo tratante debe realizar un seguimiento periódico de los pacientes para evaluar la eficacia, y debe poder comunicarse con su servicio de EM en caso de efectos adversos o recaída. Después de los dos primeros años de tratamiento activo, es posible que no sea necesario administrar más terapia, ya que se ha demostrado que la cladribina es eficaz durante al menos cuatro años después del tratamiento. Sin embargo, si los pacientes no responden, las opciones incluyen cambiar a otras terapias modificadoras de la enfermedad altamente efectivas, como alemtuzumab, fingolimod o natalizumab.
Direcciones de investigación
La cladribina se ha estudiado como parte de un régimen de quimioterapia con múltiples fármacos para la leucemia prolinfocítica de células T resistente a fármacos . [42]
Referencias
- ^ "Cladribina" . Drugs.com . 28 de febrero de 2020 . Consultado el 4 de marzo de 2020 .
- ^ Liliemark, Jan (1997). "La farmacocinética clínica de la cladribina". Farmacocinética clínica . 32 (2): 120-131. doi : 10.2165 / 00003088-199732020-00003 . PMID 9068927 . S2CID 32926069 .
- ^ a b c d "INFORMACIÓN DEL PRODUCTO LITAK © 2 mg / ml solución inyectable" (PDF) . Servicios de comercio electrónico de TGA . St Leonards, Australia: Orphan Australia Pty. Ltd. 10 de mayo de 2010 . Consultado el 27 de noviembre de 2014 .
- ^ a b "Agencia Europea de Medicamentos - - Litak" . www.ema.europa.eu .
- ^ a b "Inyección Leustat. - Resumen de las características del producto (SPC) - (eMC)" . www.medicines.org.uk .
- ^ Leist, TP; Weissert, R (2010). "Cladribina: modo de acción e implicaciones para el tratamiento de la esclerosis múltiple". Neurofarmacología clínica . 34 (1): 28–35. doi : 10.1097 / wnf.0b013e318204cd90 . PMID 21242742 . S2CID 43201228 .
- ^ a b c d "Inyección de cladribina-cladribina" . DailyMed . 31 de diciembre de 2019 . Consultado el 4 de marzo de 2020 .
- ^ "La FDA aprueba un nuevo tratamiento oral para la esclerosis múltiple" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 29 de marzo de 2019 . Consultado el 4 de marzo de 2020 .
- ^ "Tableta de Mavenclad- cladribina" . DailyMed . 10 de abril de 2019 . Consultado el 4 de marzo de 2020 .
- ^ Enfermedad de Erdheim-Chester de la Asociación de Histiocitosis Archivado el 6 de junio de 2019 en la página de Wayback Machine, consultada el 20 de agosto de 2016
- ^ Aricò M (2016). "Histiocitosis de células de Langerhans en niños: del banco a la cabecera de la cama para una terapia actualizada" . Br J Haematol . 173 (5): 663–70. doi : 10.1111 / bjh.13955 . PMID 26913480 .
La combinación de citarabina y cladribina es el estándar actual para el tratamiento de segunda línea de casos refractarios con disfunción de órganos vitales.
- ^ a b c Giovannoni, G; Comi, G; Cook, S; Rammohan, K; Rieckmann, P; Soelberg Sørensen, P; Vermersch, P; Chang, P; Hamlett, A; Musch, B; Greenberg, SJ; Estudio CLARITY, Grupo. (4 de febrero de 2010). "Un ensayo controlado con placebo de cladribina oral para la esclerosis múltiple recidivante". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 362 (5): 416–26. doi : 10.1056 / NEJMoa0902533 . PMID 20089960 .
- ^ Johnston, JB (junio de 2011). "Mecanismo de acción de pentostatina y cladribina en leucemia de células pilosas". Leucemia y linfoma . 52 Supl. 2: 43–5. doi : 10.3109 / 10428194.2011.570394 . PMID 21463108 . S2CID 207508023 .
- ^ Beutler, E; Piro, LD; Saven, A; Kay, AC; McMillan, R; Longmire, R; Carrera, CJ; Morin, P; Carson, DA (1991). "2-clorodesoxiadenosina (2-CdA): un potente nucleósido inmunosupresor y quimioterápico". Leucemia y linfoma . 5 (1): 1–8. doi : 10.3109 / 10428199109068099 . PMID 27463204 .
- ^ Baker, D; Marta, M; Pryce, G; Giovannoni, G; Schmierer, K (febrero de 2017). "Las células B de memoria son los principales objetivos de la inmunoterapia eficaz en la esclerosis múltiple recidivante" . EBioMedicine . 16 : 41–50. doi : 10.1016 / j.ebiom.2017.01.042 . PMC 5474520 . PMID 28161400 .
- ^ Baker, D; Herrod, SS; Álvarez-González, C; Zalewski, L; Albor, C; Schmierer, K (julio de 2017). "Tanto la cladribina como el alemtuzumab pueden afectar a la EM a través del agotamiento de las células B" . Neurología: Neuroinmunología y Neuroinflamación . 4 (4): e360. doi : 10.1212 / NXI.0000000000000360 . PMC 5459792 . PMID 28626781 .
- ^ a b Ceronie, B; Jacobs, BM; Baker, D; Dubuisson, N; Mao, Z; Ammoscato, F; Bloquear, H; Longhurst, HJ; Giovannoni, G; Schmierer, K (mayo de 2018). "El tratamiento con cladribina de la esclerosis múltiple se asocia con el agotamiento de las células B de memoria" . Revista de Neurología . 265 (5): 1199–1209. doi : 10.1007 / s00415-018-8830-y . PMC 5937883 . PMID 29550884 .
- ^ a b Memoria biográfica de Marshall A. Lichtman : Academia Nacional de Ciencias de Ernest Beutler 1928-2008 , 2012
- ^ Personal, The Pink Sheet 8 de marzo de 1993 Leustatin de Ortho Biotech para la leucemia de células pilosas Archivado el 3 de octubre de 2017 en la Wayback Machine.
- ^ a b Paquete EMA 2004 Litak EMA: Discusión científica
- ^ EMA 2004 Litak: antecedentes sobre el procedimiento
- ^ Eric Sauter y Mika Ono para Scripps News and Views. Vol 9. Número 18. 1 de junio de 2009 El camino largo y sinuoso de un nuevo tratamiento potencial para la EM
- ^ Tortorella C, Rovaris M, Filippi M (2001). "Cladribina. Ortho Biotech Inc". Curr Opin Investig Drugs . 2 (12): 1751–6. PMID 11892941 .
- ^ a b Carey Sargent para Dow Jones Newswires en el Wall Street Journal. 31 de octubre de 2002 Serono adquiere los derechos de un fármaco experimental para la EM
- ^ Reuters. 4 de diciembre de 2000. Ivax desarrollará cladribina para la esclerosis múltiple
- ^ Jennifer Bayot para el New York Times. 26 de julio de 2005 Teva adquirirá Ivax, otro fabricante de medicamentos genéricos
- ^ Comunicado de prensa de Teva, 2006. Teva completa la adquisición de Ivax
- ^ Personal, First Word Pharma. 21 de septiembre de 2006 Merck KGaA adquiere Serono
- ^ a b c EMA. Informe de evaluación de retirada de 2011 para el procedimiento Movectro n.o EMEA / H / C / 001197
- ^ a b John Gever para MedPage hoy 22 de junio de 2011 22/06/2011 0 Merck KGaA lanza una toalla sobre cladribina para EM
- ^ a b John Carroll para FierceBiotech 11 de septiembre de 2015 Cuatro años después de una palmada transatlántica, Merck KGaA volverá a buscar cladribina OK
- ^ Connolly, Allison (24 de abril de 2012). "Merck KGaA cerrará el sitio de Merck Serono en Ginebra, eliminará empleos" . Bloomberg .
- ^ Pakpoor, J; et al. (Diciembre de 2015). "No hay evidencia de mayor riesgo de cáncer en pacientes con esclerosis múltiple que toman cladribina" . Neurología: Neuroinmunología y Neuroinflamación . 2 (6): e158. doi : 10.1212 / nxi.0000000000000158 . PMC 4592538 . PMID 26468472 .
- ^ Comunicado de prensa
- ^ Merck. "Tabletas de cladribina recibe una opinión positiva del CHMP para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple" . www.prnewswire.co.uk . Consultado el 22 de agosto de 2017 .
- ^ Cladribina aprobada en Europa, Comunicado de prensa
- ^ a b Giovannoni, G; Soelberg Sorensen, P; Cook, S; Rammohan, K; Rieckmann, P; Comi, G; Dangond, F; Adeniji, AK; Vermersch, P (1 de agosto de 2017). "Seguridad y eficacia de las tabletas de cladribina en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente: resultados del ensayo de extensión aleatoria del estudio CLARITY" (PDF) . Esclerosis múltiple (Houndmills, Basingstoke, Inglaterra) . 24 (12): 1594–1604. doi : 10.1177 / 1352458517727603 . PMID 28870107 . S2CID 1910070 . Archivado desde el original (PDF) el 10 de marzo de 2020.
- ^ "Eficacia sostenida - Merck Neurology" . Merck Neurology . Consultado el 28 de septiembre de 2018 .
- ^ Guarnera, C; Bramanti, P; Mazzon, E (2017). "Alemtuzumab: una revisión de la eficacia y los riesgos en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente recurrente" . Terapéutica y Gestión de Riesgos Clínicos . 13 : 871–879. doi : 10.2147 / TCRM.S134398 . PMC 5522829 . PMID 28761351 .
- ^ Baker, D; Herrod, SS; Álvarez-González, C; Giovannoni, G; Schmierer, K (1 de agosto de 2017). "Interpretación de los datos de reconstitución de linfocitos de los ensayos fundamentales de fase 3 de alemtuzumab" . Neurología JAMA . 74 (8): 961–969. doi : 10.1001 / jamaneurol.2017.0676 . PMC 5710323 . PMID 28604916 .
- ^ "Tabletas de cladribina para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente" . Instituto Nacional de Excelencia Clínica . Consultado el 23 de septiembre de 2018 .
- ^ Hasanali, Zainul S .; Saroya, Bikramajit Singh; Stuart, agosto; Shimko, Sara; Evans, Juanita; Shah, Mithun Vinod; Sharma, Kamal; Leshchenko, Violetta V .; Parekh, Samir (24 de junio de 2015). "La terapia epigenética supera la resistencia al tratamiento en la leucemia prolinfocítica de células T" . Medicina traslacional de la ciencia . 7 (293): 293ra102. doi : 10.1126 / scitranslmed.aaa5079 . ISSN 1946-6234 . PMC 4807901 . PMID 26109102 .
enlaces externos
- "Cladribina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.