La hematopoyesis clonal de potencial indeterminado , o CHIP , es un fenómeno común relacionado con el envejecimiento en el que las células madre hematopoyéticas (HSC) u otros progenitores de células sanguíneas tempranas contribuyen a la formación de una subpoblación de células sanguíneas genéticamente distinta . [1] [2] [3] Como sugiere el nombre, esta subpoblación en la sangre se caracteriza por una mutación única compartida en el ADN de las células ; se cree que esta subpoblación se deriva "clonalmente" de una única célula fundadora y, por tanto, está formada por "clones" genéticos del fundador. [4] [5] [6] [7]El establecimiento de una población clonal puede ocurrir cuando una célula madre o progenitora adquiere una o más mutaciones somáticas que le dan una ventaja competitiva en la hematopoyesis sobre las células madre / progenitoras sin estas mutaciones. [1] [3] Alternativamente, la hematopoyesis clonal puede surgir sin una mutación impulsora, a través de mecanismos como la deriva neutra en la población de células madre. [8] La hematopoyesis clonal puede ocurrir en personas que están completamente sanas, pero también se ha encontrado en personas con enfermedades hematológicas. [1] [9] [10] La población clonal puede variar en tamaño según la persona, donde puede ser menos del 2% de la sangre o, en el otro extremo, a veces puede crecer cerca del 100%. [4] [9] Se ha descubierto que la incidencia de hematopoyesis clonal aumenta drásticamente con la edad. Estudios recientes han demostrado que menos del 1% de la población menor de 40 años, pero aproximadamente el 10-20% de la población mayor de 70 años tiene hematopoyesis clonal observable. [4] [5] [6] Tener hematopoyesis clonal se ha relacionado con un riesgo más de 10 veces mayor de desarrollar un cáncer de la sangre, aunque la probabilidad general sigue siendo baja. [4] [5] La hematopoyesis clonal no suele dar lugar a síntomas notables, pero sí aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular . [1] [5] [11]
Historia
La primera evidencia importante de la existencia de hematopoyesis clonal prevalente en personas sanas se presentó en la década de 1990. Usando el ensayo HUMARA , los científicos encontraron que había inactivación X no aleatoria del cromosoma X en la sangre de algunas mujeres sanas. [12] [13] Esto significa que una proporción de sangre mayor a la esperada tuvo el silenciamiento de un cromosoma X específico en el par de cromosomas. Así como la observación de la misma mutación de ADN en un subconjunto de células sugiere una única fuente fundadora, este sesgo de inactivación de X sugiere que se está generando un número de células mayor al esperado a partir del mismo precursor. Es importante destacar que estos hallazgos describieron un aumento en este sesgo no aleatorio con el aumento de la edad, lo que sugiere que las mutaciones no observadas adquiridas con la edad podrían estar impulsando una expansión clonal. En una línea similar, otros estudios que utilizan la tecnología HUMARA han encontrado que las neoplasias malignas hematológicas son enfermedades clonales incluso cuando no hay una anomalía cromosómica aparente, [14] [15] y que hay poblaciones clonales preleucémicas que preceden a la leucemia mieloide aguda (AML ) . [16] Dado que el ensayo HUMARA se basa en el estado epigenético de las células, los determinantes genéticos subyacentes de la expansión clonal aún no se han descubierto.
Este conjunto de pruebas llevó a la sugerencia en 2005 de que las mutaciones impulsoras en la leucemia se adquieren de manera escalonada. [17] Este modelo ha recibido el apoyo de estudios que muestran subpoblaciones de células sanguíneas que albergan mutaciones somáticas iniciadoras pero no tardías en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) , [18] [19] leucemia de células pilosas (HCL) , [20] y LMA . [21] [22] [23]
La combinación de estas dos ideas, que la hematopoyesis clonal podría ser común en la población anciana y que la LMA evoluciona a partir de poblaciones preleucémicas, llevó a la hipótesis de que las mutaciones asociadas a malignidad también podrían contribuir a la hematopoyesis clonal asintomática en individuos sanos. [1] Este punto de vista ganó apoyo mecanicista en 2012 cuando se encontró que varias de las mujeres que mostraban evidencia de hematopoyesis clonal a través del sesgo de inactivación de X también tenían mutaciones en el gen TET2 asociado a malignidad hematológica . [24]
Recientemente, varios estudios independientes han confirmado la presencia de mutaciones asociadas a malignidad en la sangre de individuos que no tienen signos clínicos de malignidad hematológica. [4] [5] [6] En combinación, estos estudios han demostrado la incidencia generalizada de hematopoyesis clonal en la población adulta sana y han estimulado esfuerzos adicionales para ampliar nuestra comprensión de la hematopoyesis clonal en la salud y la enfermedad.
Genética de poblaciones
El advenimiento de la secuenciación de ADN de próxima generación ha permitido la identificación dirigida de mutaciones somáticas implicadas en la hematopoyesis clonal a nivel de población. Los estudios realizados a partir de 2017 son en gran medida consistentes en sus principales hallazgos. Un hallazgo común ha sido que la hematopoyesis clonal observable está prácticamente ausente en la población menor de 40 años, con un fuerte aumento en la frecuencia después de los 60 años de edad. [4] [5] [6] De hecho, la evidencia de estos estudios sugiere que entre el 10% y el 20% de la población mayor de 70 años tiene hematopoyesis clonal. Solo en los Estados Unidos, esto significa que, en el nivel más bajo, unas 2.975.000 personas mayores de 70 años viven con esta afección. [25]
El otro hallazgo común principal es que hay muchas mutaciones diferentes involucradas en la hematopoyesis clonal. Muchos de estos pertenecen a las categorías de reguladores epigenéticos ( DNMT3a , TET2 y ASXL1 ), proteínas de señalización ( JAK2 ), componentes de espliceosoma ( SF3B1 y SRSF2 ) o miembros de la respuesta al daño del ADN ( TP53 y PPM1D ). [4] [5] [6] Muchas personas identificadas con hematopoyesis clonal tienen una mutación en un solo gen, aunque un número significativo tiene mutaciones en dos o más genes. [4] [5] [6] El número y variedad de mutaciones observadas sugiere que estas mutaciones pueden contribuir a la hematopoyesis clonal por varios mecanismos distintos, que se analizan con más detalle a continuación.
También hay evidencia limitada que sugiere que la hematopoyesis clonal puede ser ubicua en adultos sanos, aunque en niveles extremadamente bajos (menos del 0,1% de las células sanguíneas periféricas). Un estudio que empleó el método de PCR de gotitas digitales ultrasensibles encontró que el 95% de los individuos estudiados (19 de 20) entre las edades de 50 y 70 tenían al menos hematopoyesis clonal de bajo nivel. [26] Este hallazgo no necesariamente entra en conflicto con informes anteriores de que la hematopoyesis clonal no es omnipresente en este grupo de edad, ya que los diseños experimentales de estos estudios previos obligan al uso de un umbral más alto para identificar la hematopoyesis clonal legítima. [4] [5] [6]
A partir de 2017, se sabe poco sobre qué factores genéticos y epidemiológicos, si los hay, pueden influir en la adquisición de mutaciones en la hematopoyesis clonal. [1] Un estudio encontró que existía una fuerte asociación entre el tabaquismo y la hematopoyesis clonal. [4] Sin embargo, como este resultado se obtuvo en una cohorte sueca de diagnóstico específico, no está claro qué tan generalizable será este resultado en última instancia.
Biología
Se cree que la hematopoyesis clonal se origina con las células madre hematopoyéticas que producen sangre. Un ser humano adulto tiene aproximadamente 10,000 a 20,000 HSC. [27] El hecho de que estas células se mantengan de por vida y cada HSC pueda adquirir aproximadamente una mutación en un exón que codifica una proteína cada década [28] significa que un individuo anciano tendrá una cierta cantidad de mosaicismo genético, o una variedad de células con diferentes mutaciones únicas, dentro de su población de HSC. Sin embargo, esto no conduce a la hematopoyesis clonal en todos los casos. Sólo cuando la mutación genética confiere una ventaja selectiva a su huésped o existe otra dinámica de células madre favorable, se produce una expansión clonal.
Mutaciones del conductor candidato
Existen varios mecanismos generales por los cuales una mutación podría proporcionar tal ventaja y es probable que las mutaciones encontradas en la hematopoyesis clonal actúen a través de diferentes vías. Primero, una mutación podría proporcionar una ventaja de crecimiento, haciendo que las HSC se dividan más rápidamente y contribuyan con una mayor proporción de células sanguíneas maduras. Este puede ser el caso de mutaciones en genes relacionados con la señalización, como la que provoca la sustitución activante de V617F en la proteína de señalización JAK2. Parece más probable que las mutaciones en los genes de respuesta al daño del ADN actúen a través de un segundo mecanismo: permitir la supervivencia y la proliferación de las HSC bajo un estrés citotóxico normalmente letal. [1]
Es más probable que otros mecanismos estén asociados con la alteración de los reguladores epigenéticos, que comprende el 80% de las mutaciones observadas en la hematopoyesis clonal. Un tercer mecanismo de acción potencial es que la mutación hace que las células progenitoras derivadas de HSC sean menos capaces de diferenciarse en células sanguíneas maduras. Esto permitiría que estas células continúen dividiéndose incluso después de que normalmente se hubieran detenido, ya que las células progenitoras pueden dividirse, mientras que las células sanguíneas maduras normales no pueden. Una cuarta posibilidad es que la mutación haga que las células progenitoras y las células derivadas de ellas se parezcan más a las células madre en su capacidad para seguir dividiéndose. Las dos posibilidades anteriores son muy similares en términos de resultado fisiológico y difieren principalmente en lo que está sucediendo a nivel del ADN: si los genes de diferenciación están suprimidos o un programa de células madre está regulado positivamente. Una última posibilidad es que se cree un gradiente de estados epigenéticos en las HSC y las células progenitoras y las células con la epigenética más favorable puedan crecer más rápido que las células no mutadas. [1]
Mecanismos impulsores no candidatos
Una expansión de células sanguíneas de una sola fuente no requiere necesariamente una mutación para actuar como fuerza impulsora. Una gran proporción de la población que presenta hematopoyesis clonal no tiene mutaciones identificables en genes conductores candidatos conocidos. [4] [8] Una posible explicación es que entre un espectro natural de estados epigenéticos heredables, existen aquellos que aumentan la autorrenovación o proliferación de una célula madre y su progenie. [8] Otra explicación es que un proceso de deriva neutra provoca el predominio de una población de células madre clonales a lo largo del tiempo. En este escenario, todas las células madre tienen el mismo potencial proliferativo, pero algunas de ellas mueren de manera estocástica, lo que hace que algunas de las células restantes proliferen para reemplazarlas. [8] [29] Esto puede equipararse a un juego de azar en el que todos los jugadores comienzan con las mismas probabilidades de ganar. A medida que se juega el juego, surgirán ganadores y perdedores a pesar de las posiciones iniciales iguales. [29]
Implicaciones para la salud humana
La hematopoyesis clonal por sí sola no se considera un cáncer hematológico; sin embargo, cada vez hay más pruebas de que esta condición puede afectar negativamente a la salud humana. Se ha propuesto etiquetar al grupo de individuos que tienen hematopoyesis clonal definida por una mutación en un gen asociado a malignidad pero sin evidencia de enfermedad (como citopenia , displasia o células "blásticas" inmaduras en la médula ósea) como hematopoyesis clonal de Potencial Indeterminado (CHIP) . [1] [3] [30] Un compromiso clonal (a veces denominado simplemente como el tamaño de un "clon") del 2% de la sangre se ha propuesto tentativamente como un límite, aunque se discute que un piso inferior que es más inclusivo también podría ser apropiado. [1] [3] [26] [31] Este límite puede depender en última instancia de si los clones deben alcanzar un cierto tamaño antes de influir en la salud. El nivel en el que un clon comienza a tener un impacto clínico potencial es una pregunta abierta, aunque ya hay datos que sugieren que los clones más grandes tienen un efecto mayor en la salud. [5]
Se ha demostrado que la presencia de hematopoyesis clonal / CHIP aumenta el riesgo de cáncer de sangre y se correlaciona con un mayor riesgo de mortalidad en general. [4] [5] [8] Esto es cierto tanto para la hematopoyesis clonal con impulsores candidatos conocidos como en los casos sin dichos impulsores. [8]
Riesgo de cáncer de sangre
Un área de la salud en la que se ha demostrado definitivamente que CHIP influye es el riesgo de progresión al cáncer de la sangre. En un año determinado, una pequeña fracción de la población general desarrollará un cáncer hematológico como el síndrome mielodisplásico (MDS) o AML; se estima que sólo de 3 a 4 personas de cada 100.000 contraerán MDS en un año determinado, [32] y 4 personas de cada 100.000 desarrollarán AML. [33] Con CHIP, el riesgo de adquirir una neoplasia maligna hematológica como MDS o AML aumenta más de 10 veces. [4] [5] A pesar de este mayor riesgo, las personas con CHIP todavía tienen un riesgo general bajo de desarrollar un cáncer de la sangre, con solo alrededor de 0.5-1.0% de transformación por año. [1]
Riesgo cardiovascular
Una segunda área de salud que puede verse afectada por CHIP es el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular . Se ha identificado una fuerte asociación entre CHIP y ataque cardíaco / accidente cerebrovascular isquémico en un conjunto de datos genéticos humanos, donde el CHIP era un predictor más fuerte de ataque cardíaco / accidente cerebrovascular que si un paciente 1) era fumador, 2) tenía hipertensión, 3) tenía alta colesterol, o 4) tenía sobrepeso. En este estudio, que muestra correlación pero no causalidad, las personas con CHIP tenían 2,3 veces más probabilidades de sufrir un ataque cardíaco, o 4,4 veces más probabilidades si la frecuencia de alelos variantes en la sangre era mayor que 0,10, que los controles emparejados sin CHIP. [5] También se ha encontrado que existe un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular en los pacientes que presentan CHIP y reciben un trasplante de células madre de derivación propia. [10] La idea de que el CHIP tenga un papel causal en los ataques cardíacos / accidentes cerebrovasculares humanos ha sido respaldada por un estudio de 2017 que mostró que el deterioro del gen Tet2 CHIP en ratones condujo causalmente a una aterosclerosis acelerada, [34] y este hallazgo en ratones ha ha sido validado de forma independiente. [11] La posibilidad de mutaciones somáticas en la sangre que contribuyan no solo al riesgo de cáncer sino también al ataque cardíaco y al accidente cerebrovascular ha generado mucha discusión en publicaciones científicas de alto nivel [35] [36] y un gran estudio de cohortes múltiples publicado en 2017 parece confirmar el vínculo causal entre CHIP y enfermedad cardiovascular en humanos. [11]
Comorbilidades
Además de sus efectos en aquellos que de otro modo se considerarían sanos, el CHIP puede tener implicaciones en determinados contextos de enfermedad. Se ha demostrado que los pacientes con CHIP que reciben un autotrasplante de células madre (ASCT) como parte de su tratamiento para el linfoma tienen peores resultados que los pacientes sin CHIP. El peor pronóstico de estos pacientes se debe tanto al aumento de las neoplasias mieloides relacionadas con el tratamiento posterior como al aumento del riesgo de mortalidad cardiovascular. [10]
Tratamiento
Actualmente no existen terapias para ralentizar o atacar las mutaciones de CHIP. Junto con el hecho de que la progresión de CHIP a neoplasia hematológica absoluta sigue siendo poco frecuente, los expertos médicos han argumentado en contra de la detección preventiva de CHIP, pero sugieren un seguimiento de rutina para los hallazgos incidentales de CHIP. [1] [3]
Trastornos asociados
La hematopoyesis clonal a veces se compara con los trastornos sanguíneos no relacionados de la gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI) y la linfocitosis de células B monoclonales (MBL), con los que tiene similitudes en su aparente preparación para una enfermedad hematológica más avanzada combinada con una falta de síntomas y en general bajo riesgo de progresión. [1] [3] La adquisición de mutaciones adicionales puede hacer que CHIP se transforme en los trastornos sanguíneos relacionados MDS y AML . [3] [30]
Ver también
- Leucemia mieloide aguda
- Hematopoyesis
- Célula madre hematopoyética
- Trasplante de células madre hematopoyéticas
- Hematología
- Síndrome mielodisplásico
- Neoplasia mieloproliferativa
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