La unión molecular es una interacción entre moléculas que da como resultado una asociación física estable entre esas moléculas. La unión cooperativa se produce en sistemas de unión que contienen más de un tipo o especie de molécula y en los que uno de los socios no es monovalente y puede unirse a más de una molécula de la otra especie.
Por ejemplo, considere un sistema en el que una molécula de la especie A puede unirse a moléculas de la especie B. La especie A se llama receptor y la especie B se llama ligando. La unión puede considerarse "cooperativa" si la unión de la primera molécula de B a A cambia la afinidad de unión de la segunda molécula B, lo que hace que sea más o menos probable que se una. En otras palabras, la unión de moléculas B a los diferentes sitios en A no constituyen eventos mutuamente independientes.
La cooperatividad puede ser positiva o negativa. La unión cooperativa se observa en muchos biopolímeros, incluidas proteínas y ácidos nucleicos . Se ha demostrado que la unión cooperativa es el mecanismo subyacente a una amplia gama de procesos bioquímicos y fisiológicos.
Historia y formalismos matemáticos
Christian Bohr y el concepto de vinculación cooperativa
En 1904, Christian Bohr estudió la unión de la hemoglobina al oxígeno en diferentes condiciones. [1] [2] Al trazar la saturación de hemoglobina con oxígeno en función de la presión parcial de oxígeno, obtuvo una curva sigmoidea (o "en forma de S"). Esto indica que cuanto más oxígeno se une a la hemoglobina, más fácil es que se una más oxígeno, hasta que todos los sitios de unión estén saturados. Además, Bohr notó que el aumento de la presión de CO 2 desplazó esta curva hacia la derecha, es decir, concentraciones más altas de CO 2 dificultan que la hemoglobina se una al oxígeno. [2] Este último fenómeno, junto con la observación de que la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno aumenta con el aumento del pH, se conoce como efecto Bohr .
Se dice que una molécula receptora exhibe unión cooperativa si su unión al ligando escala de forma no lineal con la concentración de ligando. La cooperatividad puede ser positiva (si la unión de una molécula de ligando aumenta la afinidad aparente del receptor y, por lo tanto, aumenta la posibilidad de que otra molécula de ligando se una) o negativa (si la unión de una molécula de ligando disminuye la afinidad y, por lo tanto, hace que la unión de otras moléculas de ligando sea menos probable) . La "ocupación fraccional" de un receptor con un ligando dado se define como la cantidad de sitios de unión unidos al ligando dividida por la cantidad total de sitios de unión al ligando:
Si , entonces la proteína está completamente libre, y si , está completamente saturado. Si la trama deen el equilibrio como una función de la concentración de ligando es de forma sigmoidea, como observó Bohr para la hemoglobina, esto indica cooperatividad positiva. Si no es así, no se puede hacer ninguna declaración sobre la cooperatividad con solo mirar esta parcela.
El concepto de unión cooperativa solo se aplica a moléculas o complejos con más de un sitio de unión de ligando. Si existen varios sitios de unión de ligando, pero la unión de ligando a cualquier sitio no afecta a los demás, se dice que el receptor no coopera. La cooperatividad puede ser homotrópica , si un ligando influye en la unión de ligandos del mismo tipo, o heterotrópica , si influye en la unión de otros tipos de ligandos. En el caso de la hemoglobina, Bohr observó cooperatividad homotrópica positiva (la unión de oxígeno facilita la unión de más oxígeno) y cooperatividad heterotrópica negativa (la unión de CO 2 reduce la capacidad de la hemoglobina para unirse al oxígeno).
A lo largo del siglo XX, se han desarrollado varios marcos para describir la unión de un ligando a una proteína con más de un sitio de unión y los efectos cooperativos observados en este contexto. [3]
La ecuación de Hill
La primera descripción de la unión cooperativa a una proteína de sitios múltiples fue desarrollada por AV Hill . [4] Basándose en las observaciones de la unión del oxígeno a la hemoglobina y la idea de que la cooperatividad surgió de la agregación de moléculas de hemoglobina, cada una de las cuales se une a una molécula de oxígeno, Hill sugirió una ecuación fenomenológica que desde entonces lleva su nombre :
dónde es el "coeficiente de Hill", denota concentración de ligando, denota una constante de asociación aparente (usada en la forma original de la ecuación), es una constante de disociación empírica, y una constante de disociación microscópica (utilizada en las formas modernas de la ecuación, y equivalente a una ). Si, el sistema exhibe cooperatividad negativa, mientras que la cooperatividad es positiva si . El número total de sitios de unión de ligandos es un límite superior para. La ecuación de Hill se puede linealizar como:
La "gráfica de la colina" se obtiene trazando versus . En el caso de la ecuación de Hill, es una recta con pendiente e interceptar . Esto significa que se supone que la cooperatividad es fija, es decir, no cambia con la saturación. También significa que los sitios de unión siempre exhiben la misma afinidad y la cooperación no surge de una afinidad que aumenta con la concentración de ligando.
La ecuación de Adair
GS Adair descubrió que el gráfico de Hill para la hemoglobina no era una línea recta y planteó la hipótesis de que la afinidad de unión no era un término fijo, sino que dependía de la saturación del ligando. [5] Habiendo demostrado que la hemoglobina contenía cuatro hemes (y por lo tanto sitios de unión para el oxígeno), trabajó partiendo del supuesto de que la hemoglobina completamente saturada se forma en etapas, con formas intermedias con una, dos o tres moléculas de oxígeno unidas. La formación de cada etapa intermedia a partir de hemoglobina libre se puede describir utilizando una constante de asociación macroscópica aparente. La ocupación fraccionaria resultante se puede expresar como:
O, para cualquier proteína con n sitios de unión a ligandos:
donde n denota el número de sitios de unión y cadaes una constante de asociación combinada que describe la unión de moléculas de ligando i . Combinando el tratamiento de Adair con el gráfico de Hill, se llega a la definición experimental moderna de cooperatividad (Hill, 1985, Abeliovich, 2005). Se puede demostrar que el coeficiente de Hill resultante, o más correctamente la pendiente de la gráfica de Hill calculada a partir de la ecuación de Adair, es la relación entre la varianza del número vinculante y la varianza del número vinculante en un sistema equivalente de no interactuar sitios de unión. [6] Por lo tanto, el coeficiente de Hill define la cooperatividad como una dependencia estadística de un sitio de unión del estado de otros sitios.
La ecuación de Klotz
Trabajando con proteínas de unión a calcio, Irving Klotz deconvolucionó las constantes de asociación de Adair considerando la formación escalonada de las etapas intermedias y trató de expresar la unión cooperativa en términos de procesos elementales regidos por la ley de acción de masas. [7] [8] En su marco, es la asociación constante que gobierna la unión de la primera molécula de ligando, la asociación constante que gobierna la unión de la segunda molécula de ligando (una vez que la primera ya está unida), etc. , esto da:
Vale la pena señalar que las constantes , y así sucesivamente no se relacionan con sitios de unión individuales. Describen cuántos sitios de unión están ocupados, en lugar de cuáles . Esta forma tiene la ventaja de que la cooperatividad se reconoce fácilmente al considerar las constantes de asociación. Si todos los sitios de unión del ligando son idénticos con una constante de asociación microscópica, uno esperaría (es decir ) en ausencia de cooperatividad. Tenemos cooperatividad positiva si se encuentra por encima de estos valores esperados para .
La ecuación de Klotz (que a veces también se denomina ecuación de Adair-Klotz) todavía se utiliza a menudo en la literatura experimental para describir las mediciones de la unión del ligando en términos de constantes de unión aparentes secuenciales. [9]
Ecuación de Pauling
A mediados del siglo XX, hubo un mayor interés en los modelos que no solo describirían fenomenológicamente las curvas de unión, sino que también ofrecerían un mecanismo bioquímico subyacente. Linus Pauling reinterpretó la ecuación proporcionada por Adair, asumiendo que sus constantes eran la combinación de la constante de unión para el ligando ( en la siguiente ecuación) y la energía que proviene de la interacción entre las subunidades de la proteína cooperativa (debajo). [10] Pauling en realidad derivó varias ecuaciones, dependiendo del grado de interacción entre subunidades. Basado en suposiciones erróneas sobre la localización de los hemes, optó por la incorrecta para describir la unión de oxígeno por la hemoglobina, asumiendo que las subunidades estaban dispuestas en un cuadrado. La siguiente ecuación proporciona la ecuación para una estructura tetraédrica, que sería más precisa en el caso de la hemoglobina:
El modelo KNF
Con base en los resultados que muestran que la estructura de las proteínas cooperativas cambia al unirse a su ligando, Daniel Koshland y sus colegas [11] refinaron la explicación bioquímica del mecanismo descrito por Pauling. [10] El modelo de Koshland-Némethy-Filmer (KNF) asume que cada subunidad puede existir en una de dos conformaciones: activa o inactiva. La unión del ligando a una subunidad induciría un cambio conformacional inmediato de esa subunidad de la conformación inactiva a la activa, un mecanismo descrito como "ajuste inducido". [12] La cooperatividad, de acuerdo con el modelo KNF, surgiría de interacciones entre las subunidades, cuya fuerza varía dependiendo de las conformaciones relativas de las subunidades involucradas. Para una estructura tetraédrica (también consideraron estructuras lineales y cuadradas), propusieron la siguiente fórmula:
Dónde es la constante de asociación para X, es la relación de los estados B y A en ausencia de ligando ("transición"), y son las estabilidades relativas de los pares de subunidades vecinas en relación con un par en el que ambas subunidades están en el estado A (tenga en cuenta que el documento KNF en realidad presenta , el número de sitios ocupados, que está aquí 4 veces ).
El modelo MWC
El modelo Monod-Wyman-Changeux (MWC) para transiciones alostéricas concertadas [13] fue un paso más allá al explorar la cooperatividad basada en la termodinámica y conformaciones tridimensionales. Originalmente se formuló para proteínas oligoméricas con subunidades idénticas dispuestas simétricamente, cada una de las cuales tiene un sitio de unión al ligando. Según este marco, dos (o más) estados conformacionales interconvertibles de una proteína alostérica coexisten en un equilibrio térmico. Los estados, a menudo denominados tensos (T) y relajados (R), difieren en la afinidad por la molécula de ligando. La relación entre los dos estados está regulada por la unión de moléculas de ligando que estabiliza el estado de mayor afinidad. Es importante destacar que todas las subunidades de una molécula cambian de estado al mismo tiempo, un fenómeno conocido como "transición concertada".
La constante de isomerización alostérica L describe el equilibrio entre ambos estados cuando no se une ninguna molécula de ligando:. Si L es muy grande, la mayor parte de la proteína existe en el estado T en ausencia de ligando. Si L es pequeño (cerca de uno), el estado R está casi tan poblado como el estado T. La relación de las constantes de disociación para el ligando de los estados T y R se describe mediante la constante c :. Si, tanto los estados R como T tienen la misma afinidad por el ligando y el ligando no afecta a la isomerización. El valor de c también indica cuánto cambia el equilibrio entre los estados T y R tras la unión del ligando: cuanto más pequeño es c , más se desplaza el equilibrio hacia el estado R después de una unión. Con, la ocupación fraccionada se describe como:
El gráfico de Hill sigmoide de las proteínas alostéricas se puede analizar como una transición progresiva del estado T (baja afinidad) al estado R (alta afinidad) a medida que aumenta la saturación. La pendiente del gráfico Hill también depende de la saturación, con un valor máximo en el punto de inflexión. Las intersecciones entre las dos asíntotas y el eje y permiten determinar las afinidades de ambos estados por el ligando.
En las proteínas, el cambio conformacional a menudo se asocia con actividad o actividad hacia objetivos específicos. Tal actividad es a menudo lo que es fisiológicamente relevante o lo que se mide experimentalmente. El grado de cambio conformacional es descrito por la función de estado., que denota la fracción de proteína presente en el Expresar. Como ilustra el diagrama de energía,aumenta a medida que se unen más moléculas de ligando. La expresión para es:
Un aspecto crucial del modelo MWC es que las curvas para y no coinciden, [14] es decir, la saturación fraccionada no es un indicador directo del estado conformacional (y por lo tanto, de la actividad). Además, la extensión de la cooperatividad de unión y la cooperatividad de activación pueden ser muy diferentes: el motor de flagelos bacterianos proporciona un caso extremo con un coeficiente de Hill de 1,7 para la unión y 10,3 para la activación. [15] [16] La supralinealidad de la respuesta a veces se denomina ultrasensibilidad .
Si una proteína alostérica se une a una diana que también tiene una mayor afinidad por el estado R, entonces la unión a la diana estabiliza aún más el estado R, aumentando así la afinidad del ligando. Si, por otro lado, una diana se une preferentemente al estado T, entonces la unión de la diana tendrá un efecto negativo sobre la afinidad del ligando. Dichos objetivos se denominan moduladores alostéricos .
Desde sus inicios, el marco del CMM se ha ampliado y generalizado. Se han propuesto variaciones, por ejemplo, para atender proteínas con más de dos estados, [17] proteínas que se unen a varios tipos de ligandos [18] [19] o varios tipos de moduladores alostéricos [19] y proteínas con subunidades no idénticas o sitios de unión a ligandos. [20]
Ejemplos de
La lista de ensamblajes moleculares que exhiben unión cooperativa de ligandos es muy grande, pero algunos ejemplos son particularmente notables por su interés histórico, sus propiedades inusuales o su importancia fisiológica.
Como se describe en la sección histórica, el ejemplo más famoso de unión cooperativa es la hemoglobina . Su estructura cuaternaria, resuelta por Max Perutz usando difracción de rayos X, [21] exhibe un tetraedro pseudo-simétrico que lleva cuatro sitios de unión (hemes) para el oxígeno. Se han estudiado con gran detalle muchos otros conjuntos moleculares que exhiben unión cooperativa.
Enzimas multiméricas
La actividad de muchas enzimas está regulada por efectores alostéricos. Algunas de estas enzimas son multiméricas y llevan varios sitios de unión para los reguladores.
La treonina desaminasa fue una de las primeras enzimas que se sugirió comportarse como la hemoglobina [22] y se demostró que se unía a los ligandos de forma cooperativa. [23] Más tarde se demostró que era una proteína tetramérica. [24]
Otra enzima que se ha sugerido de manera temprana que se une a ligandos de manera cooperativa es la aspartato transcarbamilasa . [25] Aunque los modelos iniciales eran consistentes con cuatro sitios de unión, [26] William Lipscomb y sus colegas demostraron más tarde que su estructura era hexámera . [27]
Canales de iones
La mayoría de los canales iónicos están formados por varios dominios o monómeros idénticos o pseudoidénticos, dispuestos simétricamente en membranas biológicas. Varias clases de tales canales cuya apertura está regulada por ligandos exhiben unión cooperativa de estos ligandos.
Ya en 1967 se sugirió [28] (cuando aún se desconocía la naturaleza exacta de esos canales) que los receptores nicotínicos de acetilcolina se unían a la acetilcolina de manera cooperativa debido a la existencia de varios sitios de unión. La purificación del receptor [29] y su caracterización demostraron una estructura pentamérica con sitios de unión ubicados en las interfaces entre subunidades, confirmada por la estructura del dominio de unión al receptor. [30]
Los receptores de trifosfato de inositol (IP3) forman otra clase de canales iónicos activados por ligandos que presentan unión cooperativa. [31] La estructura de esos receptores muestra cuatro sitios de unión de IP3 dispuestos simétricamente. [32]
Moléculas de sitios múltiples
Aunque la mayoría de las proteínas que muestran unión cooperativa son complejos multiméricos de subunidades homólogas, algunas proteínas llevan varios sitios de unión para el mismo ligando en el mismo polipéptido. Un ejemplo es la calmodulina . Una molécula de calmodulina se une a cuatro iones de calcio de forma cooperativa. [33] Su estructura presenta cuatro dominios EF-hand , [34] cada uno de los cuales se une a un ión calcio. La molécula no muestra una estructura cuadrada o tetraedro, sino que está formada por dos lóbulos, cada uno con dos dominios EF-hand.
Factores de transcripción
También se ha demostrado la unión cooperativa de proteínas a ácidos nucleicos. Un ejemplo clásico es la unión del represor del fago lambda a sus operadores, que se produce de forma cooperativa. [35] [36] Otros ejemplos de factores de transcripción exhiben cooperatividad positiva cuando se unen a su objetivo, como el represor de las bombas TtgABC [37] (n = 1.6), así como cooperatividad condicional exhibida por los factores de transcripción HOXA11 y FOXO1 . [38]
Por el contrario, también se documentaron ejemplos de cooperatividad negativa para la unión de factores de transcripción, como para el represor homodimérico del operón hidroxilasa del citocromo P450cam de Pseudomonas putida [39] (n = 0,56).
Difusión conformacional y cooperatividad vinculante
Al principio, se ha argumentado que algunas proteínas, especialmente las que constan de muchas subunidades, podrían regularse mediante un mecanismo de MWC generalizado, en el que la transición entre los estados R y T no está necesariamente sincronizada en toda la proteína. [40] En 1969, Wyman [41] propuso un modelo de este tipo con "conformaciones mixtas" (es decir, algunos protómeros en el estado R, algunos en el estado T) para proteínas respiratorias en invertebrados.
Siguiendo una idea similar, el modelo de extensión conformacional de Duke y colegas [42] incluye tanto el modelo KNF como el modelo MWC como casos especiales. En este modelo, una subunidad no cambia automáticamente la conformación tras la unión del ligando (como en el modelo KNF), ni todas las subunidades en un complejo cambian conformaciones juntas (como en el modelo MWC). Los cambios conformacionales son estocásticos con la probabilidad de que una subunidad cambie de estado dependiendo de si está o no unida al ligando y del estado conformacional de las subunidades vecinas. Por tanto, los estados conformacionales pueden "extenderse" por todo el complejo.
Impacto de los componentes ascendentes y descendentes en la ultrasensibilidad del módulo
En una célula viva, los módulos ultrasensibles están integrados en una red más grande con componentes ascendentes y descendentes. Estos componentes pueden limitar el rango de entradas que recibirá el módulo, así como el rango de salidas del módulo que la red podrá detectar. [43] La sensibilidad de un sistema modular se ve afectada por estas restricciones. Las limitaciones de rango dinámico impuestas por los componentes posteriores pueden producir sensibilidades efectivas mucho mayores que las del módulo original cuando se consideran de forma aislada.
Referencias
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