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En farmacología y bioquímica , los moduladores alostéricos son un grupo de sustancias que se unen a un receptor para cambiar la respuesta de ese receptor al estímulo. Algunos de ellos, como las benzodiazepinas , son medicamentos. [1] El sitio al que se une un modulador alostérico (es decir, un sitio alostérico ) no es el mismo al que se uniría un agonista endógeno del receptor (es decir, un sitio ortostérico ). Tanto los moduladores como los agonistas pueden denominarse ligandos receptores . [2]

Los moduladores son solo positivos, negativos o neutrales. Los tipos positivos aumentan la respuesta del receptor aumentando la probabilidad de que un agonista se una a un receptor (es decir, afinidad ), aumentando su capacidad para activar el receptor (es decir, eficacia ), o ambos. Los tipos negativos disminuyen la afinidad y / o eficacia del agonista. Los tipos neutrales no afectan la actividad agonista, pero pueden evitar que otros moduladores se unan a un sitio alostérico. Algunos moduladores también funcionan como agonistas alostéricos. [2]

El término "alostérico" deriva del idioma griego. Allos significa "otro" y estéreos , "sólido" o "forma". Esto se puede traducir a "otra forma", que indica los cambios conformacionales dentro de los receptores causados ​​por los moduladores a través de los cuales los moduladores afectan la función del receptor. [3]

Introducción [ editar ]

Los moduladores alostéricos pueden alterar la afinidad y eficacia de otras sustancias que actúan sobre un receptor. Un modulador también puede aumentar la afinidad y disminuir la eficacia o viceversa. [4] La afinidad es la capacidad de una sustancia de unirse a un receptor . La eficacia es la capacidad de una sustancia para activar un receptor, expresada como un porcentaje de la capacidad de la sustancia para activar el receptor en comparación con el agonista endógeno del receptor . Si la eficacia es cero, la sustancia se considera un antagonista . [1]

El agonista ortostérico (A) se une al sitio ortostérico (B) de un receptor (E). El modulador alostérico (C) se une al sitio alostérico (D). El modulador aumenta / disminuye la afinidad (1) y / o la eficacia (2) de un agonista. El modulador también puede actuar como agonista y producir un efecto agonista (3). El agonista ortostérico modulado afecta al receptor (4). Sigue la respuesta del receptor (F).

El sitio al que se unen los agonistas endógenos se denomina sitio ortostérico . Los moduladores no se vinculan a este sitio. Se unen a otros sitios adecuados, que se denominan sitios alostéricos . [2] Tras la unión, los moduladores generalmente cambian la estructura tridimensional (es decir, la conformación ) del receptor. Esto a menudo hará que el sitio ortostérico también cambie, lo que puede alterar el efecto de la unión de un agonista. [4] Los moduladores alostéricos también pueden estabilizar una de las configuraciones normales de un receptor. [5]

En la práctica, la modulación puede resultar complicada. Un modulador puede funcionar como un agonista parcial , lo que significa que no necesita el agonista que modula para producir efectos agonistas. [6] Además, la modulación puede no afectar por igual las afinidades o la eficacia de diferentes agonistas. Si un grupo de diferentes agonistas que deberían tener la misma acción se une al mismo receptor, los agonistas podrían no ser modulados de la misma manera por algunos moduladores. [4]

Clases [ editar ]

Un modulador puede tener 3 efectos dentro de un receptor. Uno es su capacidad o incapacidad para activar un receptor (2 posibilidades). Los otros dos son la afinidad y la eficacia de los agonistas. Pueden aumentarse, disminuirse o no verse afectados (3 y 3 posibilidades). Esto produce 17 posibles combinaciones de moduladores. [4] Hay 18 (= 2 * 3 * 3) si también se incluye el tipo de modulador neutro.

Para todas las consideraciones prácticas, estas combinaciones se pueden generalizar solo a 5 clases [4] y 1 neutral:

  • Los moduladores alostéricos positivos ( PAM ) aumentan la afinidad y / o eficacia del agonista. [4] Ejemplos clínicos son las benzodiazepinas como diazepam , alprazolam y clordiazepóxido , que modulan los receptores GABA A , y cinacalcet , que modula los receptores sensibles al calcio . [7]
    • Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan. [4]
    • Los antagonistas de PAM funcionan como los PAM, pero también funcionan como antagonistas y reducen la eficacia de los agonistas que modulan. [4]
  • los moduladores alostéricos negativos ( NAM ) reducen la afinidad y / o eficacia del agonista. [4] Maraviroc es un medicamento que modula CCR5 . Fenobam , raseglurant y dipraglurant son moduladores experimentales de GRM5 . [7]
    • Los agonistas NAM funcionan como NAM, pero también como agonistas con y sin los agonistas que modulan. [4]
  • Los moduladores alostéricos neutros no afectan la actividad agonista, pero se unen a un receptor y evitan que los PAM y otros moduladores se unan al mismo receptor, inhibiendo así su modulación. [4] Los moduladores neutros también se denominan moduladores alostéricos silenciosos ( SAM ) [6] o ligandos alostéricos neutros ( NAL ). Un ejemplo es la 5-metil-6- (feniletinil) -piridina ( 5MPEP ), una sustancia química de investigación que se une a GRM5. [8]

Mecanismos [ editar ]

Debido a la variedad de ubicaciones en los receptores que pueden servir como sitios para la modulación alostérica, así como a la falta de sitios reguladores que los rodean, los moduladores alostéricos pueden actuar en una amplia variedad de mecanismos.

Enlace modulante [ editar ]

Algunos moduladores alostéricos inducen un cambio conformacional en su receptor diana que aumenta la afinidad de unión y / o la eficacia del agonista del receptor. [2] Los ejemplos de dichos moduladores incluyen benzodiazepinas y barbitúricos , que son GABA A positivos receptor moduladores alostéricos . Las benzodiazepinas como el diazepam se unen entre las subunidades α y γ de los canales iónicos del receptor GABA A y aumentan la frecuencia de apertura del canal, pero no la duración de cada apertura. Los barbitúricos como el fenobarbital se unen a los dominios β y aumentan la duración de cada apertura, pero no la frecuencia.[9]

Modulando la desvinculación [ editar ]

CX614, un PAM para un receptor AMPA que se une a un sitio alostérico y estabiliza la conformación cerrada

Algunos moduladores actúan para estabilizar los cambios conformacionales asociados con el estado unido al agonista. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor esté en la conformación activa, pero no evita que el receptor vuelva al estado inactivo. Con una mayor probabilidad de permanecer en el estado activo, el receptor se unirá al agonista durante más tiempo. Los receptores AMPA modulados por aniracetam y CX614 se desactivarán más lentamente y facilitarán un transporte de cationes más general. Esto probablemente se logra mediante la unión de aniracetam o CX614 a la parte posterior de la "concha de almeja" que contiene el sitio de unión para el glutamato , estabilizando la conformación cerrada asociada con la activación del receptor AMPA. [5] [9]

Prevención de la desensibilización [ editar ]

La señal general se puede aumentar evitando la desensibilización de un receptor. La desensibilización evita que un receptor se active, a pesar de la presencia de agonista. Esto a menudo es causado por exposiciones repetidas o intensas a agonistas. Eliminar o reducir este fenómeno aumentando la activación global del receptor. Los receptores AMPA son susceptibles de desensibilización a través de una interrupción de una interfaz de dímero del dominio de unión al ligando. Se ha demostrado que la ciclotiazida estabiliza esta interfaz y ralentiza la desensibilización, por lo que se considera un modulador alostérico positivo. [5]

Estabilización de la conformación activa / inactiva [ editar ]

Los moduladores pueden regular directamente los receptores en lugar de afectar la unión del agonista. De manera similar a estabilizar la conformación unida del receptor, un modulador que actúa en este mecanismo estabiliza una conformación asociada con el estado activo o inactivo. Esto aumenta la probabilidad de que el receptor se adapte al estado estabilizado y module la actividad del receptor en consecuencia. Los receptores sensibles al calcio se pueden modular de esta manera ajustando el pH . Un pH más bajo aumenta la estabilidad del estado inactivo y, por lo tanto, disminuye la sensibilidad del receptor. Se especula que los cambios en las cargas asociados con los ajustes del pH provocan un cambio conformacional en el receptor que favorece la inactivación. [10]

Interacción con agonistas [ editar ]

Los moduladores que aumentan solo la afinidad de los agonistas parciales y totales permiten que su máxima eficacia se alcance antes a concentraciones de agonistas más bajas, es decir, la pendiente y la meseta de una curva de respuesta a la dosis se desplazan a concentraciones más bajas. [4]

Los moduladores que aumentan la eficacia aumentan la eficacia máxima de los agonistas parciales. Los agonistas completos ya activan los receptores por completo, por lo que los moduladores no afectan su eficacia máxima, pero cambian un poco sus curvas de respuesta a concentraciones de agonistas más bajas. [4]

  • % De respuesta del receptor en función de la concentración logarítmica del agonista [Ago]

  • Los PAM cambian la curva de respuesta de agonista inicial (curva sólida) a concentraciones de agonista más bajas al aumentar la afinidad y / o aumentar la respuesta máxima al aumentar la eficacia. Las curvas discontinuas son 2 ejemplos de muchas curvas posibles después de la adición de PAM. Las flechas muestran la dirección aproximada de los cambios en las curvas. [4]

  • Los agonistas de PAM funcionan como los PAM, pero son ellos mismos agonistas. Por tanto, inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan. [4]

  • Los antagonistas de PAM aumentan las afinidades agonistas y desplazan sus curvas a concentraciones más bajas, pero como actúan como antagonistas, también disminuyen las respuestas máximas. [4]

  • Las NAM cambian las curvas a concentraciones más altas al disminuir las afinidades y / o disminuir las respuestas máximas al disminuir la eficacia. Si se compara con los PAM, los efectos de los NAM son inversos. [4]

  • Los agonistas de NAM funcionan como los NAM, pero son agonistas en sí mismos. Por tanto, inducen una respuesta incluso a concentraciones mínimas de los agonistas que modulan. [4]

Importancia médica [ editar ]

Beneficios [ editar ]

Los receptores relacionados tienen sitios ortostéricos que son muy similares en estructura, ya que las mutaciones dentro de este sitio pueden reducir especialmente la función del receptor. Esto puede ser perjudicial para los organismos, por lo que la evolución no suele favorecer tales cambios. Los sitios alostéricos son menos importantes para la función del receptor, por lo que a menudo tienen una gran variación entre los receptores relacionados. Ésta es la razón por la que, en comparación con los fármacos ortostéricos, los fármacos alostéricos pueden ser muy específicos , es decir, dirigir sus efectos solo a un conjunto muy limitado de tipos de receptores. Sin embargo, esta variabilidad de sitios alostéricos también ocurre entre especies, por lo que los efectos de los fármacos alostéricos varían mucho entre especies. [11]

Los moduladores no pueden activar o desactivar los receptores por completo, ya que la acción del modulador depende de ligandos endógenos como los neurotransmisores , que tienen una producción limitada y controlada dentro del cuerpo. Esto puede reducir el riesgo de sobredosis en relación con los fármacos ortostéricos de acción similar. También puede permitir una estrategia en la que se puedan tomar de forma segura dosis lo suficientemente grandes como para saturar los receptores para prolongar los efectos del fármaco. [4] Esto también permite que los receptores se activen en momentos prescritos (es decir, en respuesta a un estímulo) en lugar de ser activados constantemente por un agonista, independientemente del momento o el propósito. [12]

Los moduladores afectan las respuestas existentes dentro de los tejidos y pueden permitir que el fármaco se dirija a tejidos específicos. Esto es diferente a los medicamentos ortostéricos, que tienden a producir un efecto menos específico dentro del cuerpo en todos los receptores a los que pueden unirse. [4]

También se ha demostrado que algunos moduladores carecen del efecto desensibilizante que tienen algunos agonistas. Los receptores nicotínicos de acetilcolina , por ejemplo, se desensibilizan rápidamente en presencia de fármacos agonistas, pero mantienen su función normal en presencia de PAM. [13]

Aplicaciones [ editar ]

La modulación alostérica ha demostrado ser beneficiosa para muchas afecciones que anteriormente eran difíciles de controlar con otros productos farmacéuticos. Éstos incluyen:

  • Reducir los síntomas "negativos" (déficits) asociados con la esquizofrenia mediante el uso de moduladores positivos experimentales de mGluR5 como 4-nitro- N - (1,3-difenil- 1H -pirazol-5-il) benzamida ( VU-29 ). [14]
  • Reducir la ansiedad modulando positivamente los receptores GABA. [9]
  • Reducir la intensidad de los trastornos del sueño mediante la regulación positiva de los receptores GABA. [9]
  • Reducir los síntomas depresivos del trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia modulando positivamente los receptores de dopamina. Los ejemplos incluyen DETQ , DPTQ y LY3154207 , que son experimentales D 1 del receptor de moduladores positivos. [15]

Ver también [ editar ]

  • Regulación alostérica
  • Modulador alostérico positivo del receptor AMPA
  • Modulador alostérico positivo del receptor GABAA
  • Modulador alostérico negativo del receptor GABAA

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Farmacología de Rang y Dale (8ª ed.). Elsevier. págs. 6-20. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  2. ↑ a b c d Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A (diciembre de 2003). "Comité de la Unión Internacional de Farmacología sobre Nomenclatura de Receptores y Clasificación de Fármacos. XXXVIII. Actualización sobre términos y símbolos en farmacología cuantitativa" (PDF) . Revisiones farmacológicas . 55 (4): 597–606. doi : 10.1124 / pr.55.4.4 . PMID 14657418 .  
  3. ^ Nelson DL, Cox MM (2008). Principios de bioquímica de Lehninger (5ª ed.). WH Freeman. págs.  162 . ISBN 978-0-7167-7108-1.
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t Kenakin TP (2017). Farmacología en el descubrimiento y desarrollo de fármacos: comprensión de la respuesta a los fármacos (2ª ed.). Prensa académica. págs. 102-119. doi : 10.1016 / B978-0-12-803752-2.00005-3 . ISBN 978-0-12-803752-2.
  5. ^ a b c Jin R, y col. (28 de septiembre de 2005). "Mecanismo de moduladores alostéricos positivos que actúan sobre los receptores AMPA" . Revista de neurociencia . 25 (39): 9027–9036. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.2567-05.2005 . ISSN 0270-6474 . PMC 6725607 . PMID 16192394 .   
  6. ↑ a b Stephens B, Handel TM (2013). Oligomerización y alosterización del receptor de quimiocinas . Progreso en Biología Molecular y Ciencias Traslacionales . 115 . Prensa académica. págs. 4-5. doi : 10.1016 / B978-0-12-394587-7.00009-9 . ISBN 978-0-12-394587-7. PMC  4072031 . PMID  23415099 .
  7. ^ a b Melancon BJ, Hopkins CR, Wood MR, Emmitte KA, Niswender CM, Christopoulos A, et al. (Febrero de 2012). "Modulación alostérica de 7 receptores transmembrana: teoría, práctica y oportunidades para el descubrimiento de fármacos del SNC" . Revista de Química Medicinal . 55 (4): 1445–64. doi : 10.1021 / jm201139r . PMC 3349997 . PMID 22148748 .  
  8. ^ Hellyer SD, Albold S, Wang T, Chen AN, May LT, Leach K, Gregory KJ (mayo de 2018). "5 ligandos alostéricos" . Farmacología molecular . 93 (5): 504–514. doi : 10.1124 / mol.117.111518 . PMID 29514854 . 
  9. ^ a b c d Arey BJ, et al. (2014). Señalización sesgada en fisiología, farmacología y terapéutica . Elsevier. págs. 187–189. doi : 10.1016 / B978-0-12-411460-9.00006-9 . ISBN 9780124114609.
  10. ^ Bilezikian JP, et al. (2019). Principios de biología ósea (4ª ed.). Elsevier. pag. 542. doi : 10.1016 / B978-0-12-814841-9.00023-3 . ISBN 9780128148419.
  11. ^ Lu S, He X, Ni D, Zhang J (julio de 2019). "Descubrimiento del modulador alostérico: de la casualidad al diseño basado en estructura". Revista de Química Medicinal . 62 (14): 6405–6421. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.8b01749 . PMID 30817889 . S2CID 73515780 .  
  12. ^ Li Y, et al. (10 de enero de 2019). "Diseño y síntesis de nuevos moduladores alostéricos positivos de receptores de acetilcolina nicotínicos α7 con la capacidad de rescatar el déficit auditivo de compuerta en ratones". Revista de Química Medicinal . 62 (1): 159-173. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.7b01492 . ISSN 1520-4804 . PMID 29587480 .  
  13. ↑ Williams DK, Wang J, Papke RL (15 de octubre de 2011). "Moduladores alostéricos positivos como un enfoque a la terapéutica dirigida al receptor nicotínico de acetilcolina: ventajas y limitaciones" . Farmacología bioquímica . Receptores nicotínicos de acetilcolina como objetivos terapéuticos: fronteras emergentes en la investigación básica y la ciencia clínica (satélite de la reunión de 2011 de la Sociedad de Neurociencias). 82 (8): 915–930. doi : 10.1016 / j.bcp.2011.05.001 . ISSN 0006-2952 . PMC 3162128 . PMID 21575610 .   
  14. ^ Ayala JE, et al. (2009). "Los moduladores alostéricos positivos mGluR5 facilitan tanto el LTP del hipocampo como el LTD y mejoran el aprendizaje espacial" . Neuropsicofarmacología . 34 (9): 2057–2071. doi : 10.1038 / npp.2009.30 . ISSN 1740-634X . PMC 2884290 . PMID 19295507 .   
  15. ^ Svensson KA, et al. (2019). "Moduladores alostéricos positivos del receptor de dopamina D1: un nuevo mecanismo para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos". Neuropsicoterapéuticos . Avances en farmacología. 86 . págs. 273-305. doi : 10.1016 / bs.apha.2019.06.001 . ISBN 9780128166680. ISSN  1557-8925 . PMID  31378255 .