En bioquímica , el modelo Monod-Wyman-Changeux ( modelo MWC , también conocido como modelo de simetría ) describe las transiciones alostéricas de proteínas compuestas por subunidades idénticas. Fue propuesto por Jean-Pierre Changeux en su tesis doctoral y descrito por Jacques Monod , Jeffries Wyman y Jean-Pierre Changeux . [1] [2] Contrasta con el modelo secuencial . [3]
El concepto de dos estados simétricos distintos es el postulado central del modelo MWC. La idea principal es que las proteínas reguladas , como muchas enzimas y receptores , existen en diferentes estados interconvertibles en ausencia de un regulador . La relación de los diferentes estados conformacionales está determinada por el equilibrio térmico . Este modelo está definido por las siguientes reglas:
- Una proteína alostérica es un oligómero de protómeros que están simétricamente relacionados (para la hemoglobina, asumiremos, en aras de la simplicidad algebraica, que las cuatro subunidades son funcionalmente idénticas).
- Cada protómero puede existir en (al menos) dos estados conformacionales, denominados T y R; estos estados están en equilibrio tanto si el ligando está unido al oligómero como si no.
- El ligando puede unirse a un protómero en cualquier conformación. Solo el cambio conformacional altera la afinidad de un protómero por el ligando. Los reguladores simplemente desplazan el equilibrio hacia un estado u otro. Por ejemplo, un agonista estabilizará la forma activa de un receptor farmacológico . Fenomenológicamente, parece que el agonista provoca la transición conformacional. Una característica crucial del modelo es la disociación entre la función de unión (la fracción de proteína unida al regulador) y la función de estado (la fracción de proteína en el estado activado), véase más adelante. En los modelos de "ajuste inducido", esas funciones son idénticas.
En el modelo histórico, cada unidad alostérica, llamada protómero (generalmente se supone que es una subunidad), puede existir en dos estados conformacionales diferentes, designados como 'R' (para relajado) o 'T' (para tiempo). En cualquier molécula, todos los protómeros deben estar en el mismo estado. Es decir, todas las subunidades deben estar en el estado R o T. Este modelo no permite proteínas con subunidades en diferentes estados. El estado R tiene una mayor afinidad por el ligando que el estado T. Por eso, aunque el ligando puede unirse a la subunidad cuando está en cualquier estado, la unión de un ligando aumentará el equilibrio a favor del estado R.
Se pueden derivar dos ecuaciones que expresan la ocupación fraccionada del sitio de unión del ligando (Y) y la fracción de proteínas en el estado R (R):
Dónde es la constante alostérica, es decir, la proporción de proteínas en los estados T y R en ausencia de ligando, es la relación de las afinidades de los estados R y T por el ligando, y , la concentración normalizada de ligando. No es inmediatamente obvio que la expresión paraes una forma de la ecuación de Adair , pero de hecho lo es, como se puede ver al multiplicar las expresiones entre paréntesis y comparar los coeficientes de potencias de con correspondiente coeficientes en la ecuación de Adair. [4]
Este modelo explica las propiedades de unión sigmoidea (es decir, cooperatividad positiva ) ya que un cambio en la concentración de ligando en un rango pequeño conducirá a un gran aumento en la proporción de moléculas en el estado R y, por lo tanto, conducirá a una alta asociación del ligando con el proteína. No puede explicar la cooperatividad negativa.
El modelo MWC demostró ser muy popular en enzimología y farmacología , aunque se ha mostrado inadecuado en un cierto número de casos. El mejor ejemplo de una aplicación exitosa del modelo es la regulación de la función de la hemoglobina . Varios autores han propuesto extensiones del modelo para redes de proteínas. [5] [6] [7] Edelstein argumentó que el modelo MWC dio una mejor explicación de los datos de hemoglobina que el modelo secuencial [3] . [8] Él y Changeux [9] aplicaron el modelo a la transducción de señales. Changeux [10] ha discutido el estado del modelo después de 50 años.
Ver también
Referencias
- ^ Monod, J; Wyman, J; Changeux, J.-P. (1965). "Sobre la naturaleza de las transiciones alostéricas - un modelo plausible". J. Mol. Biol . 12 (1): 88-118. doi : 10.1016 / S0022-2836 (65) 80285-6 .
- ^ Changeux, J.-P. (1964). "Interacciones alostéricas interpretadas en términos de estructura cuaternaria". Brookhaven Symp. Biol . 17 : 232–249.
- ^ a b Koshland, DE, Jr .; Némethy, G .; Filmer, D. (1966). "Comparación de datos de unión experimentales y modelos teóricos en proteínas que contienen subunidades". Bioquímica . 5 (1): 365–385. doi : 10.1021 / Bi00865A047 .
- ^ Cornish-Bowden, A. Fundamentos de la cinética enzimática (4ª ed.). Weinheim, Alemania: Wiley-Blackwell. págs. 306–310.
- ^ Changeux, J.-P .; Thiery, J .; Tung, Y .; Kittel, C. (1967). "Sobre la cooperatividad de las membranas biológicas" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 57 (2): 335–341. doi : 10.1073 / Pnas.57.2.335 .
- ^ Wyman, J / (1969). "Posibles efectos alostéricos en sistemas biológicos extendidos". J. Mol. Biol . 39 (3): 523–538. doi : 10.1016 / 0022-2836 (69) 90142-9 .
- ^ Duke, TAJ; Le Novère, N .; Bray, D. (2001). "Extensión conformacional en un anillo de proteínas: un enfoque estocástico de alosterio". J. Mol. Biol . 308 (3): 541–553. doi : 10.1006 / jmbi.2001.4610 .
- ^ Edelstein, SJ (1971). "Extensiones del modelo alostérico para hemoglobina". Naturaleza . 230 (5291): 224–227. doi : 10.1038 / 230224A0 .
- ^ Changeux, J.-P .; Edelstein, SJ (2005). "Mecanismos alostéricos de transducción de señales". Ciencia . 308 (5727): 1424–1428. doi : 10.1126 / science.1108595 .
- ^ Changeux, Jean-Pierre (2012). "Allostery y el modelo Monod-Wyman-Changeux después de 50 años" (PDF) . Revisión anual de biofísica . 41 (1): 103-133. doi : 10.1146 / annurev-biophys-050511-102222 . PMID 22224598 . S2CID 25909068 .