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| Datos clinicos | |
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| Nombres comerciales | Crixivan |
| AHFS / Drugs.com | Monografía |
| MedlinePlus | a696028 |
| Datos de licencia | |
| Vías de administración | Oral |
| Código ATC | |
| Datos farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidad | ~ 65% |
| Enlace proteico | 60% |
| Metabolismo | Hepático vía CYP3A4 |
| Vida media de eliminación | 1,8 ± 0,4 horas |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Ligando PDB | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 36 H 47 N 5 O 4 |
| Masa molar | 613,803 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar) | |
Indinavir ( IDV ; nombre comercial Crixivan , fabricado por Merck ) es un inhibidor de la proteasa que se utiliza como componente de la terapia antirretroviral de gran actividad para tratar el VIH / SIDA.. Es un polvo blanco soluble que se administra por vía oral en combinación con otros medicamentos antivirales. El fármaco evita que la proteasa funcione normalmente. En consecuencia, los virus del VIH no pueden reproducirse, lo que provoca una disminución de la carga viral. El indinavir comercializado es indinavir anhidro, que es indinavir con una amina adicional en la estructura de hidroxietileno. Esto mejora su solubilidad y biodisponibilidad oral, lo que facilita la ingesta para los usuarios. Fue producido sintéticamente con el propósito de inhibir la proteasa en el virus del VIH. [1]
Actualmente, no se recomienda su uso en el tratamiento del VIH / SIDA debido a sus efectos secundarios. Además, es controvertido por muchas razones desde su desarrollo hasta su uso.
Fue patentado en 1991 y aprobado para uso médico en 1996. [2]
Usos médicos
El indinavir no cura el VIH / SIDA, pero puede prolongar la vida de una persona durante varios años al desacelerar la progresión de la enfermedad. El tipo que es ampliamente utilizado y creado por Merck es el sulfato de indinavir. Las píldoras se crean a partir de sales de sulfato y se venden en dosis de 100, 200, 333 y 400 mg de indinavir. Normalmente se usa como uno de los tres medicamentos en una terapia de combinación triple para el virus del VIH. [1]
Las cápsulas disponibles comercialmente deben almacenarse entre 15 y 30 ° C. Debe mantenerse en un recipiente hermético para que se mantenga alejado de la humedad. Por lo tanto, se recomienda que los usuarios mantengan las píldoras en el frasco provisto por el fabricante y no retiren el desecante. [1]
El indinavir desaparece rápidamente después de la administración. El indinavir no reforzado requiere una dosis muy precisa de 400 mg cada ocho horas para evitar que el VIH forme mutaciones resistentes a los medicamentos, incluidas las resistencias a otros inhibidores de la proteasa. El indinavir potenciado requiere dos cápsulas de indinavir de 400 mg con 1 a 2 cápsulas de ritonavir de 100 mg dos veces al día. En ambos casos, los medicamentos deben tomarse con abundante agua una o dos horas después de una comida. Se recomienda que los usuarios beban al menos 1,5 litros al día cuando ingieran el fármaco. Los usuarios de drogas deben aumentar significativamente su ingesta de agua debido a la baja solubilidad del indinavir que puede provocar su cristalización. Existen restricciones sobre qué tipo de alimentos se pueden ingerir al mismo tiempo que el tratamiento con indinavir sin potenciar. Es más,ya no se recomienda su uso en los Estados Unidos para tratamientos iniciales debido a la cantidad de píldoras y el riesgo de cálculos renales.[4]
Resistencia viral
Muchas personas se mostraron escépticas de tener demasiadas esperanzas con indinavir debido a eventos anteriores que ocurrieron con AZT . La resistencia viral al fármaco hace que el fármaco se vuelva inútil ya que el virus evoluciona para tener células que son capaces de resistir al inhibidor de la proteasa. Para evitar esto tanto como sea posible, es importante que los usuarios tomen constantemente la cantidad exacta del medicamento en los horarios asignados. Este miedo a la resistencia viral hizo que muchos usuarios desconfiaran de la droga. [5]
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más comunes del indinavir incluyen:
- Alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos) [4]
- Malestar general y fatiga [4]
- Nefrolitiasis / urolitiasis (la formación de cálculos renales ), que a veces puede conducir a una afección más grave, incluida la insuficiencia renal.
- Alteraciones metabólicas que incluyen hiperlipidemia ( elevaciones de colesterol o triglicéridos ) e hiperglucemia.
- Alteraciones en la forma del cuerpo ( lipodistrofia ), conocida coloquialmente como "barriga de Crix" [6]
- Niveles elevados de bilirrubina , [7] que hacen que la piel y las partes blancas de los ojos se pongan amarillas [8]
- Inhibe la producción de óxido nitroso en orina y puede inhibir la producción de óxido nítrico.
- Anomalías renales, leucocituria estéril y disminución del aclaramiento de creatinina . [9]
- Altera la función endotelial en hombres VIH negativos sanos y puede acelerar la enfermedad aterosclerótica . [10]
Propiedades químicas
El indinavir es un polvo cristalino blanco. Es muy soluble en agua y metanol. Cada cápsula contiene sal sulfato además de lactosa anhidra y estearato de magnesio. La cubierta de la cápsula está hecha de gelatina y dióxido de titanio. Su punto de fusión o su temperatura de descomposición es de 150 - 153 ° C en el que comienza a emitir vapores tóxicos como óxidos de nitrógeno y óxidos de azufre.
[4]
El fármaco encaja dentro de la proteasa, impidiendo que funcione normalmente. Como resultado, no se pueden formar proteínas estructurales, resultantes de productos polipeptídicos de genes gag y gag-pol, que son necesarios para los viriones del VIH. Finalmente, la carga viral disminuye debido a la falta de reproducción. [1]
Historia
El inicio oficial de su desarrollo comenzó en diciembre de 1986 cuando el presidente de Merck, Edward Scolnick , anunció que iniciarían un programa integral de investigación sobre el SIDA. Pusieron en marcha un laboratorio dedicado a la investigación del sida en West Point, Pensilvania, y pusieron a Emilio Emini a cargo del laboratorio. [11] Un par de meses después, en enero de 1987, un equipo de investigadores formado por Emilio Emini, Joel Huff e Irving Sigal, iniciaron sus estudios basando su proyecto en investigaciones anteriores sobre la enzima proteasa, renina . [5]Fueron ellos quienes iniciaron el proceso de investigación y desarrollo de los inhibidores de proteasa y su relación con el virus. Más de un año después, en julio de 1988, Nancy Kohl, Emilio Emini, et al., Publicaron en Proceedings of the National Academy of the Science sobre la idea de inhibir la proteasa. [11] En febrero de 1989, Manuela Navia, Paula Fitzgerald, et al., Publicaron un artículo que mostraba la estructura tridimensional de la enzima proteasa del VIH. [5]Otros investigadores afirman que este estudio ayudó a determinar la trayectoria futura del desarrollo del inhibidor. Después de mucha investigación, en marzo de 1990, los investigadores de Reider recibieron una patente para sintetizar parte del compuesto L-689, 502. Estos eran similares a los inhibidores existentes. Sin embargo, falló en las evaluaciones de seguridad debido a su toxicidad. [11]
Al ver que la investigación sobre su medicamento iba en la dirección de ponerlo finalmente en el mercado, Merck decidió formular una junta asesora comunitaria compuesta por activistas del SIDA que ayudarían con el esfuerzo de desarrollo del medicamento en marzo de 1991. Más tarde, Merck enfrentó una seria reacción violenta de los miembros de la comunidad a quienes, aunque no les agradaba el precio y la distribución del medicamento. [11]
En enero de 1992, los investigadores sintetizaron sulfato de indinavir (Crixivan), al que se le asignó el número de compuesto L-735,524. Comenzaron a probar L-735,524 en animales un par de meses después y descubrieron que era seguro para los animales. En consecuencia, la empresa decidió que era seguro comenzar los ensayos en humanos en septiembre del mismo año. [11]
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el indinavir en marzo de 1996, convirtiéndolo en el octavo fármaco antirretroviral aprobado. La FDA le dio su aprobación por primera vez el 1 de marzo y luego se aprobó solo 42 días después de que la compañía presentó el medicamento a la FDA. Una de las principales razones de esta rápida aprobación fue la presentación que Merck hizo al comité con los resultados del estudio 035 (ver más abajo). El hecho de que tuvieran una aprobación rápida generó problemas con grupos como Treatment Action Group, que pensaban que la aprobación acelerada de medicamentos no era beneficiosa para las personas infectadas con el VIH / SIDA. [5]
A partir de ese momento, el uso de indinavir con NRTI duales estableció un nuevo estándar para el tratamiento del VIH / SIDA. Los inhibidores de proteasa cambiaron la naturaleza del SIDA de una enfermedad terminal a una algo manejable. Aumentó significativamente la esperanza de vida y disminuyó los síntomas notables de enfermedades infecciosas que eran el resultado de un sistema inmunológico debilitado por el virus. Actualmente, está siendo reemplazado por medicamentos más nuevos que son más convenientes de tomar, menos propensos a promover la resistencia al virus y menos tóxicos, como darunavir o atazanavir . [5]
Ensayos clínicos
En enero de 1996, Merck & Co. demostró que el indinavir era un fármaco clínicamente eficaz basándose en datos de ensayos en humanos. Pudieron demostrar que el indinavir, cuando se usa con otros dos medicamentos contra el VIH, podría reducir significativamente la carga viral del VIH. [5]
Estudio 035
El objetivo del estudio fue mostrar los diferentes efectos de diferentes tratamientos antivirales. 97 pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos: indinavir en monoterapia, AZT y lamivudina , o los tres agentes. Los pacientes elegibles fueron aquellos que recibieron AZT durante al menos 6 meses y tenían recuentos de células CD4 entre 50 y 400, cargas virales de al menos 200.000 copias / ml y no habían recibido tratamiento antirretroviral previo con inhibidor de la proteasa o lamivudina. [12]
Los resultados del estudio mostraron que el tratamiento más eficaz fue el de tres fármacos. Después de 24 semanas de tratamiento, 24 pacientes de los 28 pacientes que fueron tratados con los tres fármacos pudieron tener niveles de carga viral inferiores a 500 copias / ml. 12 de 28 pacientes en monoterapia con indinavir alcanzaron 500 copias / ml, y ninguno de los 30 pacientes del grupo AZT y lamivudina obtuvo menos de 500 copias. [12]
ACTG 320
Este estudio analizó la eficacia clínica de los diferentes tratamientos. Los pacientes debían tener recuentos de células CD4 inferiores a 200 y al menos 3 meses de terapia con AZT antes de los ensayos. Se aleatorizaron 1156 pacientes con una media de 87 recuentos de células CD4 y una carga viral media de 100.000 copias / ml a uno de los dos grupos: AZT más lamivudina o AZT más lamivudina más indinavir. Al igual que en el estudio 035, los pacientes no podían participar en el estudio si habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa o lamivudina durante más de una semana. El punto final del estudio fue la muerte o el desarrollo de infecciones oportunistas. [13]
Después de 38 semanas, el 6% de las personas del grupo de tres fármacos murió, mientras que el 11% de las personas del grupo de dos fármacos murió. Hubo recuentos más altos de células CD4 y menos carga viral en los pacientes asignados al grupo de tres fármacos, lo que demuestra que un tratamiento de tres fármacos es más eficaz que uno de dos fármacos. [13]
Controversia
Suministro
Merck no tuvo tiempo suficiente para preparar suficientes medicamentos para distribuir a todos los infectados. De 650.000 a 900.000 personas se infectaron con el virus y Merck solo podía proporcionar medicamentos a unas 25.000 a 30.000 personas. Además, el medicamento debe tomarse de manera constante o, de lo contrario, los usuarios se enfrentan a peligros, lo que significa que la empresa debe tener en cuenta las renovaciones para los usuarios que toman los medicamentos. Esta situación de oferta limitada hizo que muchos activistas se enojaran por el hecho de que estaban vendiendo en cantidades tan limitadas. [14]
Distribución
Debido a su suministro limitado, Merck decidió adoptar un sistema de distribuidor único en el que enviarían indinavir a una única empresa farmacéutica minorista. Lo vendieron a la farmacia de Stadtalnder y cantidades limitadas a los hospitales de la Administración de Veteranos y algunas organizaciones de atención administrada. Esto provocó que los precios subieran y limitara el número de personas que podrían tener acceso a este medicamento que posiblemente salve vidas. [15]
Precio
Indinavir cuesta alrededor de $ 12 por dosis diaria, que es un 24% menos que Invirase y un 33% menos que Norvir. [14] Debido a que la empresa utilizó un sistema de distribuidor único para vender sus medicamentos, el precio de venta al público subió un 37% por la farmacia que lo vendió. En respuesta a este elevado precio, Merck afirmó que era muy caro investigar y desarrollar el medicamento y que no tenían suficientes suministros para venderlo a través de un sistema de distribución normal. Los activistas protestaron contra este precio porque dificultaba el acceso de las personas a la droga. [15]
Referencias
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- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos de base análoga . John Wiley e hijos. pag. 509. ISBN 9783527607495.
- ^ Liu F, Boross PI, Wang YF, Tozser J, Louis JM, Harrison RW, Weber IT (diciembre de 2005). "Cambios cinéticos, de estabilidad y estructurales en estructuras cristalinas de alta resolución de la proteasa del VIH-1 con mutaciones resistentes a fármacos L24I, I50V y G73S" . Revista de Biología Molecular . 354 (4): 789–800. doi : 10.1016 / j.jmb.2005.09.095 . PMC 1403828 . PMID 16277992 .
- ^ a b c d "Crixivan (sulfato de indinavir): efectos secundarios, interacciones, advertencia, dosis y usos" . RxList . Consultado el 8 de noviembre de 2018 .
- ↑ a b c d e f Cohen J (junio de 1996). "Inhibidores de proteasa: una historia de dos empresas". Ciencia . 272 (5270): 1882–3. Código Bibliográfico : 1996Sci ... 272.1882C . doi : 10.1126 / science.272.5270.1882 . PMID 8658156 . S2CID 84869965 .
- ^ Capaldini L (agosto de 1997). "Efectos secundarios metabólicos de los inhibidores de la proteasa: colesterol, triglicéridos, azúcar en sangre y" Crix belly ". Entrevista con Lisa Capaldini, MD Entrevista por John S. James". Noticias sobre el tratamiento del SIDA (277): 1–4. PMID 11364559 .
- ^ "Indinavir" . livertox.nih.gov . Consultado el 21 de octubre de 2018 .
- ^ MacGill M (24 de julio de 2018). "Niveles altos de bilirrubina: significado, síntomas y pruebas" . Noticias médicas hoy . Consultado el 21 de octubre de 2018 .
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- ^ a b Tanouye E, Waldholz M. "Merck atrae controversia con la comercialización de medicamentos contra el SIDA" . Wall Street Journal . Consultado el 8 de noviembre de 2018 .
- ^ a b Hilts PJ. "Con velocidad récord, la FDA aprueba un nuevo medicamento contra el SIDA" . Consultado el 24 de octubre de 2018 .
Enlaces externos
- "Indinavir" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
