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Para inhibidores de proteasa naturales, consulte inhibidor de proteasa (biología) . Para inhibidores de proteasas celulares, ver inhibidor de proteasoma e inhibidor de metaloproteinasa de matriz .

Los inhibidores de proteasa ( PIs ) son una clase de fármacos antivirales que se utilizan ampliamente para tratar el VIH / SIDA y hepatitis C . Los inhibidores de proteasa evitan la replicación viral uniéndose selectivamente a proteasas virales (por ejemplo, proteasa de VIH-1 ) y bloqueando la escisión proteolítica de precursores de proteínas que son necesarios para la producción de partículas virales infecciosas .

Los inhibidores de la proteasa que se han desarrollado y se utilizan actualmente en la práctica clínica incluyen:

Dada la especificidad del objetivo de estos fármacos, existe el riesgo, como en el caso de los antibióticos , de que se desarrollen virus mutados resistentes a los fármacos. Para reducir este riesgo, es común usar varios medicamentos diferentes juntos, cada uno dirigido a diferentes objetivos.

Antirretrovirales [ editar ]

Los inhibidores de la proteasa fueron la segunda clase de fármacos antirretrovirales desarrollados. Los primeros miembros de esta clase, saquinavir , ritonavir e indinavir, fueron aprobados a finales de 1995-1996. En 2 años, las muertes anuales por SIDA en los Estados Unidos se redujeron de más de 50.000 a aproximadamente 18.000 [2]. Antes de esto, la tasa de mortalidad anual había aumentado aproximadamente un 20% cada año.

El número de personas que mueren de VIH en los EE. UU. Se redujo en un 60% en los 2 años posteriores a la introducción de los primeros inhibidores de la proteasa del VIH.
NombreNombre comercialEmpresaPatentarFecha de aprobación de la FDANotas
SaquinavirInvirase, FortovaseHoffmann – La RochePatente de Estados Unidos 5.196.4386 de diciembre de 1995El primer inhibidor de proteasa aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
RitonavirNorvirAbbViePatente de Estados Unidos 5.541.2061 de marzo de 1996AbbVie era parte de Abbott Laboratories cuando se otorgó la patente.
IndinavirCrixivanMerck & Co.Patente de Estados Unidos 5.413.99913 de marzo de 1996-
NelfinavirViraceptHoffmann – La RochePatente de Estados Unidos 5.484.92614 de marzo de 1997-
AmprenavirAgeneraseGlaxoSmithKlinePatente de Estados Unidos 5.585.39715 de abril de 1999El decimosexto antirretroviral aprobado por la FDA. Fue el primer inhibidor de la proteasa aprobado para administrarse dos veces al día en lugar de tener que tomarse cada ocho horas. La conveniente dosificación tuvo un precio, ya que la dosis requerida es de 1200 mg, distribuidos en 8 cápsulas de gel muy grandes. El fabricante interrumpió la producción el 31 de diciembre de 2004, ya que fue reemplazado por fosamprenavir.
LopinavirKaletraAbbViePatente de Estados Unidos 5.914.33215 de septiembre de 2000Solo se comercializa como una combinación de dosis fija con ritonavir (ver lopinavir / ritonavir ). AbbVie era parte de Abbott Laboratories cuando se otorgó la patente.
AtazanavirReyatazBristol-Myers SquibbPatente de EE. UU. 5,849,91120 de junio de 2003Atazanavir fue el primer IP aprobado para una dosis de una vez al día. Parece ser menos probable que cause lipodistrofia y colesterol elevado como efectos secundarios. Es posible que tampoco tenga resistencia cruzada con otros IP.
FosamprenavirLexiva, TelzirGlaxoSmithKline-20 de octubre de 2003Un profármaco de amprenavir. El cuerpo humano metaboliza el fosamprenavir para formar amprenavir, que es el ingrediente activo. Esa metabolización aumenta la duración de la disponibilidad de amprenavir, lo que hace que fosamprenavir sea una versión de liberación lenta de amprenavir y, por lo tanto, reduce la cantidad de píldoras necesarias en comparación con el amprenavir estándar.
TipranavirAptivusBoehringer Ingelheim-22 de junio de 2005También conocido como tipranavir disódico.
DarunavirPrezistaTerapéutica de JanssenPatente de Estados Unidos 6.248.77523 de junio de 2006A partir de 2016, darunavir es una opción de tratamiento recomendada por la OARAC para adultos y adolescentes sin tratamiento previo y con experiencia en tratamiento. [3] Varios ensayos de fase III en curso muestran una alta eficiencia para que la combinación de darunavir / ritonavir sea superior a la combinación de lopinavir / ritonavir para la terapia de primera línea. [4] Darunavir es el primer medicamento en mucho tiempo que no vino con un aumento de precio. Se superó a otros dos fármacos aprobados de su tipo, y está igualando el precio de un tercio. [5] [6] [7]

Otras actividades [ editar ]

Actividad antiprotozoaria [ editar ]

Los investigadores están investigando el uso de inhibidores de proteasa desarrollados para el tratamiento del VIH como antiprotozoarios para su uso contra la malaria y las infecciones por protozoos gastrointestinales:

  • Se encontró que una combinación de ritonavir y lopinavir tiene cierta efectividad contra la infección por Giardia . [8]
  • Se ha descubierto que los medicamentos saquinavir, ritonavir y lopinavir tienen propiedades antipalúdicas . [9]
  • Se descubrió que un fármaco inhibidor de la cisteína proteasa cura la enfermedad de Chagas en ratones. [10]

Actividad contra el cáncer [ editar ]

Los investigadores están investigando si los inhibidores de la proteasa podrían usarse para tratar el cáncer. Por ejemplo, nelfinavir y atazanavir pueden destruir células tumorales en cultivo (en una placa de Petri ). [11] [12] Este efecto aún no se ha examinado en humanos; pero los estudios en ratones de laboratorio han demostrado que el nelfinavir es capaz de suprimir el crecimiento de tumores en estos animales, lo que representa una ventaja prometedora para probar este fármaco también en seres humanos. [12]

Los inhibidores del proteasoma , como el bortezomib, son ahora fármacos de primera línea para el tratamiento del mieloma múltiple .

El tanomastat es uno de los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz que se puede utilizar para tratar el cáncer. Batimastat también fue conocido por el libro de Lednicer.

Efectos secundarios [ editar ]

Los inhibidores de la proteasa pueden causar un síndrome de lipodistrofia , hiperlipidemia , diabetes mellitus tipo 2 y cálculos renales . [13] Esta lipodistrofia se conoce coloquialmente como "barriga de Crix", en honor al indinavir (Crixivan). [14]

Ver también [ editar ]

  • El mapa de proteólisis
  • Inhibidor de la transcriptasa inversa
  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de NS5A

Referencias [ editar ]

  1. ^ a b "El uso de tallos en la selección de denominaciones comunes internacionales (DCI) para sustancias farmacéuticas" (PDF) . Organización Mundial de la Salud . Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  2. ^ "Vigilancia del VIH --- Estados Unidos, 1981-2008" . Consultado el 8 de noviembre de 2013 .
  3. ^ "Directrices para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados por el VIH-1" (PDF) . Desarrollado por el Panel del DHHS sobre Pautas Antirretrovirales para Adultos y Adolescentes - Un Grupo de Trabajo del Consejo Asesor de Investigación de la Oficina del SIDA (OARAC). 14 de julio de 2016 . Consultado el 5 de noviembre de 2016 .
  4. ^ Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. (Julio de 2007). "Eficacia y seguridad de darunavir-ritonavir en comparación con la de lopinavir-ritonavir a las 48 semanas en pacientes infectados por el VIH con experiencia en tratamiento en TITAN: un ensayo aleatorizado controlado de fase III". Lancet . 370 (9581): 49–58. doi : 10.1016 / S0140-6736 (07) 61049-6 . PMID 17617272 . 
  5. ^ Liz Highleyman, defensores de pacientes recomiendan el precio del nuevo PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  6. ^ Darunavir: primera molécula para tratar el VIH resistente a los medicamentos
  7. ^ Borman S (2006). "Conservación de la eficacia contra el VIH evasivo: análogo de darunavir a los cambiaformas del virus del SIDA: la resistencia puede ser inútil" . Noticias de Química e Ingeniería . 84 (34): 9. doi : 10.1021 / cen-v084n034.p009 .
  8. ^ Dunn LA, Andrews KT, McCarthy JS, et al. (2007). "La actividad de los inhibidores de la proteasa contra Giardia duodenalis y Trichomonas vaginalis resistente al metronidazol". En t. J. Antimicrob. Agentes . 29 (1): 98-102. doi : 10.1016 / j.ijantimicag.2006.08.026 . PMID 17137752 . 
  9. ^ Andrews KT, Fairlie DP, Madala PK, et al. (2006). "Potencias de los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana in vitro contra Plasmodium falciparum e in vivo contra la malaria murina" . Antimicrob. Agentes Chemother . 50 (2): 639–48. doi : 10.1128 / AAC.50.2.639-648.2006 . PMC 1366900 . PMID 16436721 .  
  10. ^ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "Un inhibidor de la cisteína proteasa cura la enfermedad de Chagas en un modelo de infección de ratón inmunodeficiente" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 51 (11): 3932–9. doi : 10.1128 / AAC.00436-07 . PMC 2151429 . PMID 17698625 .  
  11. ^ JJ Gills, et al. (2007). "El nelfinavir, un inhibidor principal de la proteasa del VIH, es un agente anticanceroso de amplio espectro que induce estrés en el retículo endoplásmico, autofagia y apoptosis in vitro e in vivo" . Investigación clínica del cáncer . 13 (17): 5183–94. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161 . PMID 17785575 . 
  12. ^ a b Pyrko, P .; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). "Los inhibidores de la proteasa del VIH-1 nelfinavir y atazanavir inducen la muerte del glioma maligno al desencadenar el estrés del retículo endoplásmico" . Investigación del cáncer . 67 (22): 10920–8. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796 . PMID 18006837 . 
  13. ^ Fantry, LE (2003). "Diabetes mellitus asociada al inhibidor de la proteasa: una posible causa de morbilidad y mortalidad". Revista de síndromes de inmunodeficiencia adquirida . 32 (3): 243–4. doi : 10.1097 / 00126334-200303010-00001 . PMID 12626882 . 
  14. ^ Capaldini, L. (1997). "Efectos secundarios metabólicos de los inhibidores de la proteasa: colesterol, triglicéridos, azúcar en sangre y" barriga Crix " ". Noticias sobre el tratamiento del SIDA (277): 1–4. PMID 11364559 . 

Enlaces externos [ editar ]

  • Una breve historia del desarrollo de inhibidores de proteasa por Hoffman La Roche, Abbott y Merck
  • Pautas para el tratamiento del VIH / SIDA Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.