Ciclo (gen)
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Ciclo
Cycle Gene Estructura 3D Phyre2.jpg
La estructura 3D aproximada de la proteína CYC generada con Phyre 2 . La información de la secuencia de proteínas se obtuvo de la base de datos UniProt.
Identificadores
OrganismoDrosophila melanogaster
Símbolocyc
Entrez40162
RefSeq (ARNm)NM_079444.3
RefSeq (Prot)NP_524168.2
UniProtO61734
Otros datos
Cromosoma3L: 19,81 - 19,81 Mb
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
receptor de aril hidrocarburo similar a un translocador nuclear
Identificadores
SímboloARNTL
Alt. simbolosbmal1
Gen NCBI406
HGNC701
OMIM602550
RefSeqNP_001025443
UniProtO00327
Otros datos
LugarChr. 11 p15
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Representación visual de la interacción del complejo CYC-CLK con PER y TIM.

Cycle ( cyc ) es un gen en Drosophila melanogaster que codifica la proteína CYCLE(CYC). El Ciclo de gen ( c yc) se expresa en una variedad de tipos de células de una manera circadiano. Participa en el control tanto del ciclo sueño-vigilia como de laregulación circadiana de la expresión génica al promover la transcripción en unmecanismo de retroalimentación negativa . Elgen cyc se encuentra en el brazo izquierdo del cromosoma 3 y codifica un factor de transcripción que contiene una hélice-bucle-hélice básica(bHLH) y un dominio PAS . [1] El gen c yc de 2,17 kb se divide en 5 exones codificantes que suman un total de 1.625 pares de bases que codifican 413 residuos de aminoácidos. Actualmente se conocen 19 alelos para cyc . [2] [3] Los ortólogos que realizan la misma función en otras especies incluyen ARNTL y ARNTL2 .

Función

El ciclo es conocido principalmente por su papel en el bucle de retroalimentación de transcripción-traducción genética que genera ritmos circadianos en Drosophila . En el núcleo celular, la proteína CYCLE (CYC) forma un heterodímero con una segunda proteína bHLH-PAS , CLOCK (CLK). Este complejo proteico CYC-CLK se une a los elementos E-box en las regiones promotoras de los genes periodos y atemporales , funcionando como factor de transcripción en la traducción de las proteínas PER y TIM . [4]Después de que las proteínas PER y TIM se acumulan en el citoplasma y se unen, el complejo PER-TIM se traslada al núcleo. La proteína TIM en estos complejos media la acumulación del complejo de proteína dimérica PER-TIM y su posterior importación al núcleo, donde la proteína PER en estos complejos luego media la liberación de CYC-CLK de la cromatina, reprimiendo la transcripción dependiente de CYC-CLK. . Así, CLK y CYC actúan como factores positivos y PER y TIM como factores negativos. CYC también juega un papel en la regulación postraduccional de CLK en el citoplasma. [5] Estas cuatro proteínas del circuito de retroalimentación se degradan posteriormente mediante una fosforilación mediada por caseína quinasa.ciclo, lo que permite fluctuaciones en la expresión génica de acuerdo con las señales ambientales. Este ciclo se denomina ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción, como lo demuestra la Institución Médica Howard Hughes en este video . Aunque cyc es un gen de reloj y juega un papel en el establecimiento y mantenimiento de ritmos, cyc se expresa constitutivamente (continuamente) en células de Drosophila [4] y está presente en células de cultivo de tejidos de Drosophila nativas, a diferencia de clk , per o tim . [6] Por tanto, la regulación se produce principalmente a través de la retroalimentación negativa del complejo proteico PER-TIM en el ciclo de retroalimentación de transcripción-traducción descrito anteriormente.

El CYC-CLK también interactúa con la proteína Clockwork Orange (CWO) de tal manera que aumenta la robustez en la generación de oscilaciones de alta amplitud. CWO es un represor transcripcional y la competencia antagonista entre CYC-CLK y CWO conduce al control de la transcripción mediada por E-box. [7] Algunos hallazgos sugieren que CWO ayuda preferentemente en la terminación de la transcripción mediada por CYC-CLK durante la noche. [8]

Cyc está involucrado con la base genética de otros comportamientos que se relacionan con los procesos circadianos, como el sueño, que es importante para la supervivencia, ya que la falta de sueño puede causar la muerte en Drosophila. Existe una correlación significativa entre tener un ciclo de funcionamiento y longevidad. [9] Aunque se desconoce el mecanismo exacto de esta correlación, se sospecha que se debe principalmente a que cyc desempeña un papel en la regulación de la expresión de genes de choque térmico , que a su vez desempeñan un papel en la regulación de la duración y la calidad del sueño. [10] Sin una regulación adecuada del sueño, Drosophila puede verse privada de sueño y morir. En machos de Drosophila, se criaron tres cepas, una que no contenía copias de funcionamientocyc, uno que contiene una copia de cyc funcional y otro que contiene dos copias de cyc funcional (tipo salvaje). En promedio, Drosophila sin copias murió después de 48 días, Drosophila con una copia murió después de 52 días y Drosophila con dos copias murió después de 60 días. Las muertes prematuras se explican por la falta de sueño en ausencia de dos ciclos funcionales . [9] Este efecto, sin embargo, mostró dimorfismo de género , ya que las hembras de Drosophila no mostraron un acortamiento significativo en la esperanza de vida, incluso cuando su ciclo fue eliminado. Esto sugiere que las hembras de Drosophila pueden tener otros mecanismos para compensar la falta de ciclo que los machos de Drosophila no poseen.[9] Sin embargo, para comprender completamente estos procesos, se debe trabajar para identificar las interacciones posteriores de las proteínas CYCLE. Además, se han encontrado hallazgos similares en ratones deficientes en BMAL1, el ortólogo de mamíferos de CYC, pero sin el dimorfismo sexual exhibido por Drosophila. [11]

C yc también participa en las respuestas de Drosophila a la inanición, que también afectan directamente la duración de la vida. El hambre en Drosophila suprime de manera potente el sueño, lo que sugiere que los comportamientos de alimentación y sueño regulados homeostáticamente están integrados en las moscas. Clk y cyc actúan durante la inanición para modular el conflicto de si las moscas duermen o buscan comida, desempeñando así un papel fundamental para la supresión adecuada del sueño durante la inanición. [12]

Descubrimiento

La identificación, caracterización y clonación de cyc se informó en mayo de 1998 en Cell por los laboratorios de Jeffrey Hall y Michael Rosbash en la Universidad de Brandeis junto con el primer autor Joan E. Rutila en el Instituto Médico Howard Hughes . [4] Antes de su descubrimiento, el mecanismo por el cual la transcripción de PER y TIM se regulaba rítmicamente no se entendía completamente. Publicaron los artículos que informan sobre el descubrimiento de CYCLE y CLOCK en el mismo número de Cell . Encontraron ambos genes como resultado de una técnica de genética avanzada., mutagenización química de moscas y detección de ritmos de actividad locomotora alterados. [13] En la pantalla, el ciclo se identificó como un mutante arrítmico recesivo en una línea de moscas porque muestra patrones de actividad locomotora arrítmica cuando una mosca tiene 2 cromosomas mutantes número 3. [4] Estas moscas mutantes también mostraron eclosión arrítmica . [4] Debido a que los mutantes no mostraban ritmos circadianos y las moscas heterocigotas mostraban períodos circadianos largos , determinaron que el ciclo tiene un fenotipo dominante . Estos datos también sugieren que laEl gen del ciclo es parte del reloj biológico debido a la similitud entre el fenotipo del mutante del ciclo y el del mutante del reloj . [4] Esto sugiere que Cycle es parte del reloj biológico con su fenotipo similar al del reloj mutante. El ensayo de los niveles de transcripción de PER y TIM en el mutante cyc mostró niveles reducidos de ARNm de ambas proteínas. La clonación del gen cyc reveló que codifica una nueva proteína bHLH - PAS relacionada con bmal1 de mamífero , y que probablemente se une a Clock para activar la transcripción de genes del ritmo circadiano. [4]

Se ha descubierto la expresión génica del ciclo en una variedad de tipos de células y tejidos que incluyen la cabeza de un adulto, el ojo de un adulto, el sistema nervioso central de una larva / adulto, un cultivo adulto, el intestino medio de un adulto, el intestino grueso de un adulto, los túbulos de Malpighi de una larva / un adulto, un cuerpo graso de una larva / un adulto, glándula salival adulta, sistema reproductor de la hembra adulta, glándula accesoria del macho adulto y cadáver de un adulto. [3]

La investigación reciente sobre el ciclo se ha centrado en gran medida en el papel de la ritmicidad circadiana en otros procesos. En 2012, se informó que el envejecimiento reduce las oscilaciones transcripcionales de los genes del reloj central en la cabeza de la mosca, incluido el ciclo. [14] La Drosophila de tipo salvaje muestra una baja actividad del dímero de la proteína CLOCK / CYCLE en la mañana, y recientemente se descubrió que la disminución de los niveles de estas proteínas puede afectar la señalización neuronal. [15] La investigación de 2012 sobre la arquitectura del sueño y la nutrición encontró que los mutantes del reloj circadiano, incluido el cyc 01, aún mantenían una respuesta dietética normal sin ritmo circadiano. [dieciséis]El trabajo futuro centrado en comprender el papel de los ritmos circadianos en Drosophila continuará investigando el papel del ciclo en el mantenimiento de la ritmicidad.

Distribución de especies

Una Drosophila melanogaster de tipo salvaje .

El gen del ciclo que se encuentra en Drosophila melanogaster tiene muchos ortólogos entre los eucariotas, incluidos otros miembros del género Drosophila , mosquitos , varios insectos no dípteros , artrópodos que no son insectos , humanos y otros mamíferos . En otros miembros de Drosophila , los ortólogos funcionales del gen del ciclo de D. melanogaster se pueden encontrar en el cromosoma 3 o en las regiones de unión de andamio / matriz . En cada caso, los ortólogos retienen dominios PAS funcionales, función de transducción de señales y actividad del factor de transcripción. Otros no artrópodos que contienen el ortólogo funcional del ciclo de Drosophila ARNTL y ARNTL2 incluyen humanos, ratones domésticos , pollos domésticos y peces cebra . La mayoría de los vertebrados retienen una proteína funcional y estructuralmente similar. Sin embargo, a diferencia de los dípteros, estos animales tienen dos ortólogos diferentes del gen del ciclo probablemente causado por un evento de duplicación de genes . [17] Al igual que CYCLE, las proteínas ARNTL tienen una hélice-bucle-hélice básica y un dominio PAS que contiene factores de transcripción responsables de la traducción de la transcripción autorreguladora bucles de retroalimentación negativa (arriba), que son responsables de generar ritmos circadianos moleculares . [18] Para obtener una lista más completa de los homólogos de ARNTL, visite el artículo de distribución de especies de ARNTL .

El gen cyc que se encuentra en la polilla Sesamia nonagrioides , o comúnmente conocido como barrenador del maíz mediterráneo, ha sido clonado en un estudio reciente; se encontró que este SnCYC tenía 667 aminoácidos. Un análisis estructural adicional mostró que también contiene un dominio BCTR en su C-terminal además de los dominios comunes que se encuentran en Drosophila CYC. Los investigadores encontraron que los ARNm de la expresión de Sncyc eran rítmicos en ciclos de día largo (16L: 8D), oscuridad constante y día corto (10L: 14D) después de investigar sus patrones de expresión en cerebros de larvas. Además, se encontró que las condiciones fotoperiódicas afectan los patrones de expresión y / o amplitudes de este gen. En Sesamia nonagrioides , este SncycEl gen está asociado con la diapausia. Esto se debe al hecho de que en días cortos (condiciones de diapausa) la señal fotoperiódica altera la acumulación de ARNm. Sin embargo, en Drosophila , este gen no oscila ni cambia en los patrones de expresión en respuesta al fotoperíodo, lo que sugiere que esta especie puede ser útil para estudiar más a fondo el control molecular de los relojes circadianos y fotoperiódicos en insectos. [19]

Mutaciones

Actualmente hay 19 alelos conocidos de cyc que se encuentran en Drosophila melanogaster , y la mayoría de ellos han sido mutagenizados y diseñados por investigadores en el laboratorio.

Ciclo 01

Cyc 01 también conocido como cyc 0 es un alelo mutante nulo recesivo . Esto significa que una Drosophila con dos copias del mutante cyc 01 no produce una proteína CYCLE funcional. La Drosophila resultante exhibe actividad arrítmica y no puede incorporarse a ningún ciclo de luz-oscuridad. Los mutantes Cyc 01 mostraron un rebote de sueño desproporcionadamente grande y murieron después de 10 horas de privación del sueño , aunque eran más resistentes que otros mutantes del reloj a varios factores estresantes. A diferencia de otros mutantes del reloj, cyc 01las moscas mostraron una expresión reducida de genes de choque térmico después de la pérdida de sueño. Sin embargo, la activación de los genes del choque térmico antes de la privación del sueño rescató a las moscas cyc 01 de sus efectos letales. [20]

Ciclo 02

Cyc 02 es un mutante recesivo, caracterizado por una reducción severa en los niveles de proteína PER . En cada caso, la mutación fue el resultado de una mutación sin sentido en la región que codifica PAS encontrada en 1999 después de una selección de mutantes de etil metanosulfona . Tanto en condiciones de luz-oscuridad como de oscuridad continua, el mutante cyc 02 era arrítmico y casi continuamente activo. [21] Los mutantes cyc 01 y cyc 02 fueron identificados por el mismo equipo. [22]

Cyc Δ

La mutación Cyc Δ es una mutación dominante-negativa que bloquea la capacidad de los complejos CYCLE-CLOCK de activar la transcripción E-box dependiente de atemporal . La mutación es el resultado de una deleción de 15 a 17 pares de bases del gen cyc . [23]

Cyc G4677

Una cepa mutante cyc G4677 está disponible en Bloomington Drosophila Stock Center en la Universidad de Indiana . La cepa mutante cyc G4677 es el resultado de la inserción de un elemento p- transponible . No hay información disponible públicamente sobre el fenotipo.

Se conocen otros quince alelos mutantes, pero se investigan con menos frecuencia.

Ver también

  • Cronobiología
  • BMAL1
  • ARNTL
  • RELOJ
  • Gen oscilante
  • Periodo (PER)
  • Atemporal (TIM)

Referencias

  1. ^ "ciclo cyc [Drosophila melanogaster (mosca de la fruta)]" . gen del ciclo del ciclo . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 10 de abril de 2013 .
  2. ^ "Transcripción: cyc-RA FBtr0074924" . cyc-RA FBtr0074924 . Ensembl . Consultado el 10 de abril de 2013 .
  3. ^ a b "Dmel / cyc" . Informe genético FlyBase: Dmel / cyc . La Sociedad de Genética de América.| fecha de acceso = 10 de abril de 2013
  4. ^ a b c d e f g Rutila JE, Suri V, Le M, So WV, Rosbash M, Hall JC (mayo de 1998). "CYCLE es una segunda proteína de reloj bHLH-PAS esencial para la ritmicidad circadiana y la transcripción del período de Drosophila y atemporal" . Celular . 93 (5): 805-14. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81441-5 . PMID 9630224 . S2CID 18175560 .  
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