La cisteína dioxigenasa ( CDO ) es una enzima de hierro no hemo que cataliza la conversión de L- cisteína en ácido cisteína sulfínico (cisteína sulfinato). CDO juega un papel importante en el catabolismo de cisteína, regulando los niveles intracelulares de cisteína y respondiendo a cambios en la disponibilidad de cisteína. [1] Como tal, CDO está altamente regulado y sufre grandes cambios en concentración y eficiencia. Oxida la cisteína al correspondiente ácido sulfínico mediante la activación de dioxígeno., aunque el mecanismo exacto de la reacción aún no está claro. Además de encontrarse en mamíferos, la CDO también existe en algunas levaduras y bacterias, aunque aún se desconoce la función exacta. [2] [3] La CDO se ha relacionado con diversas enfermedades neurodegenerativas y cánceres , lo que probablemente esté relacionado con la toxicidad de la cisteína. [1] [2]
Dioxigenasa de cisteína | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.13.11.20 | |||||||
No CAS. | 37256-59-0 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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cisteína dioxigenasa, tipo I | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CDO1 | |||||
Gen NCBI | 1036 | |||||
HGNC | 1795 | |||||
OMIM | 603943 | |||||
RefSeq | NM_001801 | |||||
UniProt | Q16878 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 1.13.11.20 | |||||
Lugar | Chr. 5 q23.2 | |||||
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Función
CDO es responsable del primer paso importante en el metabolismo de la cisteína. [4] El CDO se oxida a ácido cisteína sulfínico (que existe predominantemente en forma de sulfinato aniónico in vivo ). En general, la CDO cataliza la adición de dioxígeno (O 2 ) [5] a un tiol , produciendo un ácido sulfínico . Más específicamente, CDO es parte del grupo de oxigenasas de hierro no hemo que emplean oxígeno como aceptor de electrones. A continuación, el ácido cisteína sulfínico se metaboliza adicionalmente a través de dos vías divergentes: descarboxilada a hipotaurina por la sulfinoalanina descarboxilasa y oxidada a taurina por la hipotaurina deshidrogenasa ; o transaminado a un supuesto intermedio 3-sulfinilpiruvato, que se descompone espontáneamente en piruvato y sulfito . [1] [6] El sulfito luego se puede oxidar a sulfato por la sulfito oxidasa . [1] Por lo tanto, la CDO es necesaria para la producción de hipotaurina / taurina y sulfito / sulfato. La función de la CDO puede variar entre los tipos de células, ya que se puede utilizar principalmente para la producción de taurina o sulfato o para la degradación de la cisteína. [1]
Estructura
CDO es una proteína de 22,5 kDa [2] que contiene 200 residuos de aminoácidos [3] y tiene un punto isoeléctrico (pI) de 5,5. [2] La estructura primaria está muy conservada entre las especies de mamíferos, con CDO murino y humano que difieren en sólo 16 residuos. [3] CDO es parte de la superfamilia cupin , [2] cuyos miembros poseen un barril β de 6 hebras [8] en una topología de "jelly-roll". [3] Se han obtenido estructuras cristalinas de la proteína con una resolución de 1,5 Å (ratón). [1] El sitio activo muestra una geometría única donde en lugar de la típica tríada facial de dos histidinas y una cadena lateral carboxilato que se coordina con una especie de hierro (II), [9] tres ligandos de histidina están unidos al hierro. [2] [3] [8] Además, las estructuras cristalinas muestran el nitrógeno amínico y el azufre tiolato de la cisteína coordinados con el hierro, además de una sola molécula de agua (ver figura). [2]
CDO contiene un cofactor interno único creado por la formación de tioéter intramolecular entre Cys93 y Tyr157, que se postula para participar en la catálisis. [1] Cuando se aisló la proteína por primera vez, se observaron dos bandas en el gel de agarosa , [3] correspondientes a la proteína que contiene el cofactor y la proteína "inmadura" no ligada, respectivamente. La reticulación aumenta la eficiencia de la CDO diez veces y está regulada por los niveles de cisteína, un ejemplo inusual de formación de cofactores proteicos mediada por sustrato (activación por alimentación). [1]
Mecanismo
El mecanismo de la CDO todavía no se comprende bien, a pesar de la investigación activa para dilucidar los detalles de la reacción. [2] En general, la reacción implica la adición de O 2 a la cisteína, lo que ocurre espontáneamente sin catálisis enzimática. [3] Los estudios han demostrado que el puente de cisteiniltirosina reduce el potencial de oxidación de la tirosina (comúnmente un donante de electrones, como en el fotosistema II ) en ~ 0,5 V en relación con el fenol y aumenta su acidez. [2] El resto de tioéter probablemente juega un papel estructural, redox o ácido / base. Otros estudios han demostrado que Tyr157 es necesario para la función enzimática (posiblemente como un radical tirosinilo) y está altamente conservado en las variantes de CDO. [2] Además, la investigación ha demostrado que la cisteamina , una molécula estructuralmente similar a la cisteína, mejora la oxidación de la cisteína pero no es un sustrato. [2] [6]
Un mecanismo propuesto, respaldado por estudios computacionales y espectroscópicos, implica la unión de O 2 en cis a un tiolato para formar hierro reactivo (III) - especies de superoxo ( A ), que luego ataca el azufre unido de la cisteína para formar una estructura de anillo de cuatro miembros ( B ). [10] [11] [12] La escisión del enlace OO heterolítico produce un intermedio oxo de hierro (IV) de alta valencia ( C ), que transfiere el segundo oxígeno al azufre. [10] [11]
Regulación
La CDO está estrechamente regulada en la célula para mantener la homeostasis de la cisteína. En particular, la CDO responde a los cambios en la disponibilidad de cisteína en la dieta y la ingesta de proteínas, manteniendo una actividad disminuida con niveles bajos de cisteína y una actividad aumentada en niveles altos para prevenir la citotoxicidad. [1] Los estudios han demostrado que la CDO puede exhibir un aumento dramático en la actividad hepática en cuestión de horas. A diferencia de muchas enzimas, se regula predominantemente a nivel de renovación de proteínas en lugar de transcripcional (niveles de ARNm). Los niveles altos de cisteína inhiben la ubiquitinilación , lo que reduce la tasa de degradación proteasomal . [1] La CDO también está regulada en el tejido adiposo, donde los niveles altos de cisteína provocan un aumento de la producción de hipotaurina / taurina. [1] También se cree que la regulación de CDO involucra tanto las formas reticuladas como las inmaduras de la proteína.
Relevancia de la enfermedad
Debido a su relevancia para el metabolismo de la cisteína, los cambios en la actividad de las CDO pueden causar enfermedades en humanos. La investigación ha encontrado que la cisteína elevada puede ser citotóxica , neurotóxica , [1] y excitotóxica . [2] la actividad CDO anormal o deficiente se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , artritis reumatoide , [13] y las enfermedades de las neuronas motoras. [1] [2] [14] En estas enfermedades, los pacientes presentan niveles bajos de sulfato, concentraciones plasmáticas elevadas de cisteína en ayunas y otros síntomas compatibles con la oxidación alterada de la cisteína. [1] La deficiencia de CDO y la posterior acumulación de cisteína en el globo pálido se han relacionado con la neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa . [15]
La expresión de CDO está alterada en las células cancerosas [2] y se demostró que la metilación del gen promotor CDO1 (cisteína dioxigenasa humana tipo I) ocurre en cánceres de colon, mama, esófago, pulmón, vejiga y estómago. [16] El silenciamiento de CDO1 es un evento epigenético crítico en el cáncer de mama, que conduce a la regulación a la baja de la actividad de CDO1. [16] [17] En particular, la disminución de la actividad de CDO1 provoca un aumento del sulfuro de hidrógeno (H 2 S), que se ha relacionado con diversas enfermedades. [16] Estos resultados sugieren que la CDO1 (cisteína dioxigenasa humana tipo I) actúa como un gen supresor de tumores y puede servir potencialmente como un biomarcador del cáncer. [dieciséis]
Referencias
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enlaces externos
- Ubicación del gen humano CDO1 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano CDO1 en UCSC Genome Browser .