RIG-I ( gen I inducible por ácido retinoico ) es un receptor de reconocimiento de patrones citosólico (PRR) responsable de la respuesta del interferón tipo 1 (IFN1). [4] RIG-I es una molécula esencial en el sistema inmunológico innato para reconocer las células que han sido infectadas con un virus. Estos virus pueden incluir virus del Nilo Occidental , virus de la encefalitis japonesa , influenza A , virus Sendai , flavivirus y coronavirus . [4] [5] RIG-I se considera estructuralmente una caja DExD / H dependiente de ATP helicoidalARN helicasa , que reconoce ARN bicatenario viral corto (ARNdc) en el citosol durante una infección viral u otros ARN irregulares (es decir, ARN no codificantes). [4] [6] [7] Una vez activados por el dsRNA, los dominios de activación y reclutamiento de caspasa N-terminal (CARD) migran y se unen con CARD unidas a la proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) para activar la vía de señalización para IFN1. [4] [6] Los IFN1 tienen tres funciones principales: limitar la propagación del virus a las células cercanas, promover una respuesta inmune innata, incluidas las respuestas inflamatorias, y ayudar a activar el sistema inmune adaptativo . [8] Otros estudios han demostrado que en diferentes microambientes, como en las células cancerosas, RIG-I tiene más funciones además del reconocimiento viral. [7] Los ortólogos RIG-I se encuentran en mamíferos, gansos, patos, algunos peces y algunos reptiles. [6] RIG-I se encuentra en la mayoría de las células, incluidas varias células del sistema inmunitario innato, y generalmente se encuentra en un estado inactivo. [4] [6] Los ratones knockout que han sido diseñados para tener un gen RIG-I eliminado o que no funciona no están sanos y típicamente mueren de forma embrionaria. Si sobreviven, los ratones tienen una disfunción grave del desarrollo. [6]
• de nucleótidos de unión • GO: 0008026 actividad helicasa • zinc ion de unión • unión de iones metálicos • GO: proteína de unión 0001948 • unión de ARN monocatenario • proteína de unión idénticos • ARN de unión • ARN de doble cadena de unión • de unión a ADN de doble cadena • hidrolasa actividad • Unión de ATP • Unión de ácido nucleico • Unión de ubiquitina proteína ligasa
Componente celular
• citoplasma • proyección celular • membrana • unión bicelular estrecha • membrana plasmática • membrana volante • unión celular • citoesqueleto de actina • citoesqueleto • citosol
Proceso biológico
• regulación de la migración celular • respuesta al dsRNA exógeno • regulación positiva de la producción de interferón-alfa • proceso del sistema inmunológico • respuesta al virus • vía de señalización del receptor de reconocimiento de patrones citoplasmáticos en respuesta al virus • regulación positiva de la expresión génica • regulación positiva de la colonia de granulocitos y macrófagos -producción de factor estimulante • regulación positiva de la producción de interleucina-8 • regulación positiva de la producción de interleucina-6 • regulación negativa de la producción de interferón tipo I • detección de virus • GO: proceso viral 0022415 • respuesta inmune innata • regulación positiva de la transcripción por ARN polimerasa II • Vía de señalización RIG-I • Regulación de la producción de interferón tipo III • Regulación positiva de la respuesta de defensa al virus por parte del huésped • Regulación positiva de la producción de interferón-beta • Desubiquitinación de proteínas • Regulación positiva de la respuesta al estímulo de citocinas • Respuesta celular al dsRNA exógeno • respuesta de defensa al virus • reg positivo ulación de la actividad del factor de transcripción de unión al ADN • regulación positiva de la producción de citocinas de células dendríticas mieloides
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies
Humano
Ratón
Entrez
23586
230073
Ensembl
ENSG00000107201
ENSMUSG00000040296
UniProt
O95786
Q6Q899
RefSeq (ARNm)
NM_014314
NM_172689
RefSeq (proteína)
NP_055129
NP_766277
Ubicación (UCSC)
Crónicas 9: 32,46 - 32,53 Mb
n / A
Búsqueda en PubMed
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Wikidata
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Estructura
Esta imagen muestra la estructura básica de RIG-I mientras está inactivo y activo. Se muestran las CARD del extremo N, el dominio de helicasa DExD / H y el dominio represor del extremo C (RD). Incluido en la estructura activa está el RIG-I PAMP más común, dsRNA con un trifosfato 5 '(5'ppp).
RIG-I está codificado por el gen DDX58 en humanos. [6] [9] RIG-I es una helicasa de ARN de caja DExD / H dependiente de ATP helicoidal con un dominio represor (RD) en el extremo C-terminal que se une al ARN diana. [4] [6] Se incluyen en el extremo N dos dominios de activación y reclutamiento de caspasas (CARD) que son importantes para las interacciones con la proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS). [4] [6] RIG-I es un miembro de los receptores similares a RIG-I (RLR) que también incluye la proteína 5 asociada a la diferenciación del melanoma (MDA5) y el laboratorio de fisiología genética 2 ( LGP2 ). [4] [6] RIG-I y MDA5 participan en la activación de MAVS y desencadenan una respuesta antiviral. [10]
Funciones
Como receptor de reconocimiento de patrones
Receptores de reconocimiento de patrón
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) son parte del sistema inmunológico innato que se utiliza para reconocer a los invasores. [11] En una infección viral, un virus ingresa a una célula y se hace cargo de la maquinaria de la célula para auto replicarse. Una vez que un virus ha comenzado a replicarse, la célula infectada ya no es útil y potencialmente dañina para su anfitrión, y se debe notificar al sistema inmunológico del anfitrión. RIG-I funciona como un receptor de reconocimiento de patrones y los PRR son las moléculas que inician el proceso de notificación. Los PRR reconocen patrones moleculares asociados a patógenos específicos (PAMP). [11] Una vez que se reconoce el PAMP, puede conducir a una cascada de señalización que produzca una respuesta inflamatoria o una respuesta de interferón. Los PRR se encuentran en muchos tipos de células diferentes, sin embargo, son más activos en las células del sistema inmunológico innato . Además, se encuentran en muchas partes diferentes de esas células, como la membrana celular, la membrana endosomal y en el citosol, para proporcionar la mayor protección contra muchos tipos de invasores (es decir, microbios extracelulares e intracelulares). [4]
PAMP RIG-I
RIG-I se localiza en el citoplasma donde su función es reconocer sus PAMP, los cuales son idealmente cortos (<300 pares de bases) dsRNA con un trifosfato 5 ′ (5 ′ ppp). [4] [6] Sin embargo, se ha observado que aunque no es ideal y la respuesta está debilitada, RIG-I puede reconocer 5 ′ difosfato (5′pp). Esta capacidad es importante ya que muchos virus han evolucionado para evadir el RIG-I, por lo que tener el ligando dual abre más puertas para el reconocimiento. [4] [6] Un ejemplo de virus que evolucionan para evadir el RIG-I es en el caso de ciertos retrovirus, como el VIH-1, que codifican una proteasa que dirige el RIG-I al lisosoma para su degradación y, por lo tanto, evitan el RIG-I señalización mediada. [5] El dsRNA puede provenir de virus de ARN monocatenario (ssRNA) o de virus dsRNA. Los virus ssRNA no se reconocen típicamente como ssRNA, sino a través de productos de replicación intermitente en forma de dsRNA. [4] [6] RIG-I también es capaz de detectar dsRNA 5′-trifosforilado no propio transcrito a partir de dsDNA rico en AT por la RNA polimerasa III dependiente de DNA (Pol III). [12] Es importante señalar, sin embargo, que los ligandos de RIG-I todavía se están investigando y son controvertidos. También es notable que RIG-I puede trabajar junto con MDA5 contra virus para los que RIG-I por sí mismo puede no generar una respuesta lo suficientemente significativa. [4] [6] Además, para muchos virus, las respuestas antivirales efectivas mediadas por RIG-I dependen de la LGP2 funcionalmente activa. [12] Las células sintetizan múltiples tipos de ARN en todo momento, por lo que es importante que RIG-I no se una a esos ARN. El ARN nativo del interior de la célula contiene un marcador de autoARN N 1 2'O-metilo que disuade a RIG-I de la unión. [6] [7]
Vía del interferón tipo 1
RIG-I es una molécula de señalización y generalmente se encuentra en un estado de reposo condensado hasta que se activa. Una vez que RIG-1 se une a su PAMP, moléculas como PACT y la isoforma corta de proteína antiviral de zinc (ZAP) ayudan a mantener RIG-I en un estado activado que luego mantiene los dominios de activación y reclutamiento de caspasa (CARD) listos para unirse. [4] La molécula migrará al dominio CARD de la proteína de señalización antiviral mitocondrial ( MAVS ) y se unirá. [4] [6] Las interacciones RIG-I CARD tienen su propio sistema regulador. Aunque RIG-I expresa una CARD en todo momento, debe ser activado por el ligando antes de que permita que ambas CARD interactúen con la CARD MAVS. [6] Esta interacción iniciará el camino para producir citocinas proinflamatorias e interferón tipo 1 (IFN1; IFNα e IFNβ) , que crean un entorno antivírico. [4] [6] Una vez que los IFN1 salen de la célula, pueden unirse a los receptores de IFN1 en la superficie celular de donde provienen, o en otras células cercanas. [6] Esto regulará al alza la producción de más IFN1, impulsando un entorno antiviral. [4] [6] IFN1 también activa la vía JAK-STAT , lo que lleva a la producción de genes estimulados por IFN (ISG). [8]
En células cancerosas
Por lo general, RIG-I reconoce ARN extraño. Sin embargo, a veces puede reconocer ARN "propios". Se ha demostrado que RIG-I permite que las células de cáncer de mama (BrCa) resistan los tratamientos y crezcan debido a una respuesta de IFN al ARN no codificante. Por el contrario, RIG-I en otros tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda y el carcinoma hepatocelular , puede actuar como supresor de tumores. [7] Sin embargo, si los virus que causan cáncer infectan una célula, el RIG-I puede provocar la muerte celular. La muerte celular puede ocurrir por apoptosis a través de la vía de la caspasa-3 , o a través de células T dependientes de IFN y células asesinas naturales . [13]
Referencias
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Nota: RARRES3 (ID de gen: 5920) y DDX58 (ID de gen: 23586) comparten el alias RIG1 / RIG-1 en común. RIG1 es un nombre alternativo ampliamente utilizado para DExD / H-box helicasa 58 (DDX58), que puede confundirse con el gen del receptor 3 del receptor de ácido retinoico (RARRES3), ya que comparten el mismo alias. [22 de enero de 2019]