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Los receptores de reconocimiento de patrones ( PRR ) [1] desempeñan un papel crucial en el funcionamiento adecuado del sistema inmunológico innato . Los PRR son sensores del huésped codificados en la línea germinal, que detectan moléculas típicas de los patógenos. [2] Son proteínas expresadas, principalmente, por células del sistema inmunológico innato , como células dendríticas, macrófagos, monocitos, neutrófilos y células epiteliales, [3] [4] para identificar dos clases de moléculas: patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que están asociados con patógenos microbianos y patrones moleculares asociados a daños(DAMP), que están asociados con componentes de las células del huésped que se liberan durante el daño celular o la muerte. También se les llama receptores de reconocimiento de patrones primitivos porque evolucionaron antes que otras partes del sistema inmunológico, particularmente antes de la inmunidad adaptativa . Los PRR también median el inicio de la respuesta inmune adaptativa específica de antígeno y la liberación de citocinas inflamatorias. [2] [5]

Moléculas reconocidas [ editar ]

Las moléculas específicas de microbio que son reconocidas por un PRR dado se denominan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) e incluyen carbohidratos bacterianos (como lipopolisacárido o LPS, manosa ), ácidos nucleicos (como ADN o ARN bacteriano o viral), bacteriano. péptidos (flagelina, factores de elongación de microtúbulos), peptidoglicanos y ácidos lipoteicoicos (de bacterias Gram-positivas), N -formilmetionina , lipoproteínas y glucanos fúngicos y quitina .

Las señales de estrés endógeno se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP) e incluyen ácido úrico y ATP extracelular , entre muchos otros compuestos. [2]

Clasificación [ editar ]

Hay varios subgrupos de PRR. Se clasifican según su especificidad de ligando , función, localización y / o relaciones evolutivas. Según su localización, los PRR se pueden dividir en PRR unidos a la membrana y PRR citoplasmáticos.

  • Los PRR unidos a membrana incluyen receptores tipo Toll (TLR) y receptores de lectina de tipo C (CLR) .
  • Los PRR citoplásmicos incluyen receptores similares a NOD (NLR) y receptores similares a RIG-I (RLR) .

Tipos de PRR y localización [ editar ]

PRR unidos a membrana [ editar ]

Quinasas receptoras [ editar ]

Los PRR se descubrieron por primera vez en plantas. [6] Desde entonces, se han predicho muchas PRR de plantas mediante análisis genómico (370 en arroz; 47 en Arabidopsis). A diferencia de los PRR animales, que se asocian con quinasas intracelulares a través de proteínas adaptadoras (ver quinasas no RD más adelante), los PRR vegetales se componen de un dominio extracelular, dominio transmembrana, dominio yuxtamembrana y dominio quinasa intracelular como parte de una sola proteína.

Receptores tipo Toll (TLR) [ editar ]

El reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos extracelulares o endosomales está mediado por proteínas transmembrana conocidas como receptores tipo toll (TLR). [7] Los TLR comparten un motivo estructural típico, las repeticiones ricas en leucina (LRR) , que les dan su apariencia específica y también son responsables de la funcionalidad de TLR. [8] Los receptores tipo Toll se descubrieron por primera vez en Drosophila y desencadenan la síntesis y secreción de citocinas y la activación de otros programas de defensa del huésped que son necesarios para las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas. Hasta ahora se han descrito 10 miembros funcionales de la familia TLR en humanos. [5] Se han realizado estudios sobreTLR11 también, y se ha demostrado que reconoce proteínas de tipo flagelina y profilina en ratones. [9] No obstante, TLR11 es solo un pseudogen en humanos sin función directa o expresión funcional de proteínas. Se ha demostrado que cada uno de los TLR interactúa con un PAMP específico. [5] [10] [11]

La señalización TLR [ editar ]

Los TLR tienden a dimerizarse, TLR4 forma homodímeros y TLR6 puede dimerizarse con TLR1 o TLR2 . [10] La interacción de los TLR con su PAMP específico está mediada por la vía dependiente de MyD88 y desencadena la señalización a través de NF-κB y la vía MAP quinasa y, por lo tanto, la secreción de citocinas proinflamatorias y moléculas coestimuladoras o señalización dependiente de TRIF . ruta. [2] [5] [10]La vía dependiente de MyD88 es inducida por varios PAMP que estimulan los TLR en macrófagos y células dendríticas. MyD88 atrae la molécula IRAK4, IRAK4 recluta IRAK1 e IRAK2 para formar un complejo de señalización. El complejo de señalización reacciona con TRAF6, lo que conduce a la activación de TAK1 y, en consecuencia, a la inducción de citocinas inflamatorias. La vía dependiente de TRIF es inducida por macrófagos y DC después de la estimulación de TLR3 y TLR4. [2] Las moléculas liberadas después de la señal de activación de TLR a otras células del sistema inmunológico hacen que los TLR sean elementos clave de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa . [2] [12] [13]

Receptores de lectina de tipo C (CLR) [ editar ]

Muchas células diferentes del sistema inmunológico innato expresan una miríada de CLR que dan forma a la inmunidad innata en virtud de su capacidad de reconocimiento de patrones. [14] Aunque la mayoría de las clases de patógenos humanos están cubiertas por CLR, los CLR son un receptor importante para el reconocimiento de hongos: [15] [16]no obstante, también se han identificado otros PAMP en estudios como dianas de CLR, por ejemplo, la manosa es el motivo de reconocimiento para muchos virus, hongos y micobacterias; de manera similar, la fucosa presenta lo mismo para ciertas bacterias y helmintos; y los glucanos están presentes en micobacterias y hongos. Además, muchas de las superficies adquiridas que no son propias, por ejemplo, neoantígenos de tipo carcinoembrionario / oncofetal que llevan un patrón de patógeno de tipo "fuente de peligro interno" / "no autodidacta" también se identifican y destruyen (por ejemplo, por fijación del complemento u otros ataques citotóxicos) o secuestrados (fagocitados o envainados ) por el sistema inmunológico en virtud de los CLR. El nombre lectina es un poco engañoso porque la familia incluye proteínas con al menos un dominio de lectina de tipo C (CTLD), que es un tipo específico de dominio de reconocimiento de carbohidratos.CTLD es un motivo de unión de ligandos que se encuentra en más de 1000 proteínas conocidas (más de 100 en humanos) y los ligandos a menudo no son azúcares.[17] Si y cuando el ligando es azúcar, necesitan Ca2 + - de ahí el nombre "tipo C", pero muchos de ellos ni siquiera tienen un ligando de azúcar conocido, por lo tanto, a pesar de tener una estructura de pliegue tipo lectina, algunos de ellos son técnicamente no "lectina" en función.

Señalización CLR [ editar ]

Hay varios tipos de señalización implicados en la respuesta inmune inducida por CLR, se ha identificado una conexión importante entre la señalización de TLR y CLR, por lo tanto, diferenciamos entre señalización dependiente de TLR e independiente de TLR. DC-SIGN que conduce a la cascada RAF1-MEK-ERK, la señalización BDCA2 a través de ITAM y la señalización a través de ITIM pertenecen a la señalización dependiente de TLR. La señalización independiente de TLR, como Dectin 1 y Dectin 2, la señalización mincle conduce a la activación de MAP quinasa y NFkB . [18] [15]

Los CLR del receptor de membrana se han dividido en 17 grupos según la estructura y el origen filogenético. [19] Generalmente hay un grupo grande, que reconoce y se une a los carbohidratos, los llamados dominios de reconocimiento de carbohidratos (CRD) y los CTLD mencionados anteriormente.

Otra caracterización potencial de los CLR puede ser en receptores de manosa y receptores de asialoglicoproteína. [18]

CLR del grupo I: los receptores de manosa [ editar ]

El receptor de manosa (MR) [20] es un PRR presente principalmente en la superficie de los macrófagos y las células dendríticas . Pertenece al grupo de CRD múltiple dependiente de calcio. [15] El MR pertenece al grupo de proteínas del receptor de multilectina y, al igual que los TLR , proporciona un vínculo entre la inmunidad innata y adaptativa. [21] [22]Reconoce y se une a unidades de manosa repetidas en la superficie de agentes infecciosos y su activación desencadena la endocitosis y fagocitosis del microbio a través del sistema del complemento. Específicamente, la unión a manosa desencadena el reclutamiento de serina proteasas asociadas a MBL (MASP). Las serina proteasas se activan en cascada, amplificando la respuesta inmune: MBL interactúa con C4, uniendo la subunidad C4b y liberando C4a en el torrente sanguíneo; de manera similar, la unión de C2 provoca la liberación de C2b. Juntos, MBL, C4b y C2a se conocen como convertasa C3. C3 se escinde en sus subunidades ayb, y C3b se une a la convertasa. Estos juntos se denominan convertasa C5. De manera similar, nuevamente, C5b se une y C5a se libera. C5b recluta C6, C7, C8 y múltiples C9. C5, C6, C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque a la membrana (MAC).

CLR del grupo II: familia de receptores de asialoglicoproteína [ editar ]

Esta es otra gran superfamilia de CLR que incluye

  1. El clásico receptor de asialoglicoproteína macrófago lectina de tipo galactosa (MGL)
  2. DC-SIGN (CLEC4L)
  3. Langerin (CLEC4K)
  4. Lectina mieloide asociada a DAP12 (MDL) -1 ( CLEC5A )
  5. Subfamilia de lectina 1 de tipo C asociada a DC (Dectin1) que incluye
    1. dectina 1 / CLEC7A
    2. DNGR1 / CLEC9A
    3. Receptor mieloide tipo lectina tipo C (MICL) ( CLEC12A )
    4. CLEC2 (también llamado CLEC1B): el receptor de activación plaquetaria de la podoplanina en las células endoteliales linfáticas y el frente invasor de algunos carcinomas.
    5. CLEC12B
  6. Subfamilia de inmunorreceptores de CC ( DCIR ) que incluye:
    1. Dcir / CLEC4A
    2. Dectin 2 / CLEC6A
    3. Antígeno 2 de sangre DC (BDCA2) ( CLEC4C )
    4. Mincle, es decir, lectina de tipo C inducible por macrófagos ( CLEC4E )

La nomenclatura (manosa versus asialoglicoproteína) es un poco engañosa ya que estos receptores de asialoglicoproteína no son necesariamente receptores específicos de galactosa (uno de los residuos externos más comunes de asialoglicoproteína) e incluso muchos de los miembros de esta familia también pueden unirse a manosa, después de lo cual el otro se nombra el grupo.

PRR citoplásmicas [ editar ]

Receptores similares a NOD (NLR) [ editar ]

Para obtener más detalles, consulte Receptor similar a NOD .

Los receptores tipo NOD (NLR) son proteínas citoplasmáticas que reconocen los peptidoglicanos bacterianos y generan una respuesta inmune proinflamatoria y antimicrobiana. [23] Aproximadamente 20 de estas proteínas se han encontrado en el genoma de los mamíferos e incluyen el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD), que se une al trifosfato de nucleósido . Entre otras proteínas, las más importantes son: el transactivador MHC Clase II ( CIITA ), IPAF, BIRC1, etc. [24]

Señalización NLR [ editar ]

Algunas de estas proteínas reconocen moléculas endógenas o microbianas o respuestas al estrés y forman oligómeros que, en los animales, activan caspasas inflamatorias (p. Ej., Caspasa 1 ) provocando la escisión y activación de importantes citocinas inflamatorias como IL-1 , y / o activan el NF-κB vía de señalización para inducir la producción de moléculas inflamatorias.

La familia NLR se conoce con varios nombres diferentes, incluida la familia CATERPILLER (o CLR) o NOD-LRR. [24] [25] Los miembros más importantes de los NLR son NOD1 y NOD2. Detectan los peptidoglicanos microbianos conservados en el citoplasma de la célula y, por lo tanto, representan otro nivel de respuesta inmune después de los receptores unidos a la membrana, como los TLR y CLR. [23] Esta familia de proteínas está muy expandida en las plantas y constituye un componente central del sistema inmunológico de las plantas . [26]

NODs [ editar ]
Los ligandos se conocen actualmente para NOD1 y NOD2 . NOD1 reconoce una molécula llamada meso-DAP, que es un componente peptidoglicano solo de bacterias Gram negativas . Las proteínas NOD2 reconocen el MDP intracelular (dipéptido de muramil), que es un componente peptidoglicano de bacterias Gram positivas y Gram negativas. Cuando están inactivos, los NOD se encuentran en el citosol en un estado monomérico y experimentan un cambio conformacional solo después del reconocimiento del ligando, lo que conduce a su activación. [23] Los NOD transducen señales en la vía de las NF-κB y MAP quinasas a través de la serina-treonina quinasa llamada RIP2. Señal NODs a través de N-terminalDominios CARD para activar eventos de inducción de genes aguas abajo e interactuar con moléculas microbianas por medio de una región de repetición rica en leucina C-terminal (LRR). [27]
Se ha establecido la interacción y cooperación entre diferentes tipos de receptores típicos del sistema inmunológico innato. Se ha descubierto una cooperación interesante entre TLR y NLR, particularmente entre TLR4 y NOD1 en respuesta a la infección por Escherichia coli . [28] Otra prueba de la cooperación e integración de todo el sistema inmunológico se ha demostrado in vivo, cuando la señalización de TLR se inhibió o desactivó, los receptores NOD asumieron el papel de los TLR. [29]
PNLR [ editar ]
Al igual que las NOD, estas proteínas contienen LRR C-terminales, que parecen actuar como un dominio regulador y pueden participar en el reconocimiento de patógenos microbianos. También como los NOD, estas proteínas contienen un sitio de unión de nucleótidos (NBS) para los nucleósidos trifosfatos. La interacción con otras proteínas (por ejemplo, la molécula adaptadora ASC ) está mediada por el dominio de pirina N-terminal (PYD). Hay 14 miembros de esta subfamilia de proteínas en humanos (llamados NLRP1 a NLRP14). NLRP3 y NLRP4 son responsables de la activación del inflamasoma . [30]NLRP3 puede activarse y dar lugar al inflamasoma NLRP3 por ATP, toxinas bacterianas formadoras de poros, alumbre y cristales. Junto con las moléculas enumeradas, que conducen a la activación del inflamasoma NLRP3, el ensamblaje y la activación también pueden ser inducidos por la salida de K + , la entrada de Ca 2+ , la ruptura de lisosomas y ROS que se originan en las mitocondrias. [30] El inflamasoma NLRP3 es esencial para la inducción de una respuesta inmunitaria eficaz. El inflamasoma NLRP3 puede ser inducido por una amplia gama de estímulos en contraste con el inflamasoma NLRP4, que se une a un número y variedad más limitados de ligandos y trabaja en un complejo con la proteína NAIP. [31]
Otros NLR [ editar ]
También se ha demostrado que otros NLR como IPAF y NAIP5 / Birc1e activan la caspasa-1 en respuesta a Salmonella y Legionella .

Receptores similares a RIG-I (RLR) [ editar ]

Más información: receptor tipo RIG-I

Hasta ahora se han descrito tres helicasas RLR: RIG-I y MDA5 (que reconocen el ARN trifosfato 5'y el ARN ds, respectivamente), que activan la señalización antiviral, y LGP2 , que parece actuar como un inhibidor dominante negativo. Los RLR inician la liberación de citocinas inflamatorias e interferón tipo I (IFN I). [2]

Señalización RLR [ editar ]

RLRs, son RNA helicases , que han sido mostrados para participar en el reconocimiento intracelular de virales de doble cadena (ds) y de una sola hebra de ARN que factores recluta a través de twin N-terminales dominios CARD para activar programas de genes antivirales, que pueden ser explotadas en la terapia de infecciones virales. [32] [33] Se ha sugerido que el principal programa antivírico inducido por RLR se basa en la actividad de la ATPasa . [34] Los RLR a menudo interactúan y crean interferencias con los TLR en la respuesta inmune innata y en la regulación de la respuesta inmune adaptativa. [35]

  • Vía de señalización mediada por RIG-I y Mda5.

PRR de plantas [ editar ]

Las plantas contienen un número significativo de PRR que comparten una notable similitud estructural y funcional con Drosophila TOLL y TLR de mamíferos. El primer PRR identificado en plantas o animales fue la proteína Xa21, que confiere resistencia al patógeno bacteriano Gram-negativo Xanthomonas oryzae pv. oryzae. [6] [36] Desde entonces, se han aislado otras dos plantas PRR, Arabidopsis FLS2 (flagelina) y EFR (factor de elongación Tu receptor). [37] Se han identificado los PAMP correspondientes para FLS2 y EFR. [37] Tras el reconocimiento del ligando, los PRR de la planta transducen la "inmunidad activada por PAMP" (PTI). [38] Sistemas inmunes de las plantastambién codifican proteínas de resistencia que se asemejan a receptores similares a NOD (ver más arriba), que presentan dominios NBS y LRR y también pueden portar otros dominios de interacción conservados como el dominio citoplasmático TIR que se encuentra en los receptores Toll e interleucina. [39] Las proteínas NBS-LRR son necesarias para la inmunidad activada por efectores (ETI).

Quinasas no RD [ editar ]

Los PRR comúnmente se asocian o contienen miembros de un grupo monofilético de quinasas llamado familia de quinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (IRAK) que incluye Drosophila Pelle, IRAK humanas, XA21 de arroz y Arabidopsis FLS2. En los mamíferos, los PRR también pueden asociarse con miembros de la familia de quinasas de proteínas que interactúan con el receptor (RIP), parientes lejanos de la familia IRAK. Algunas quinasas de la familia IRAK y RIP pertenecen a una pequeña clase funcional de quinasas denominadas no RD, muchas de las cuales no autofosforilan el bucle de activación. Un estudio de los quinomas de levadura, mosca, gusano, humanos, Arabidopsis y arroz (3723 quinasas) reveló que, a pesar del pequeño número de quinasas no RD en estos genomas (9% -29%), 12 de 15 quinasas conocidas o previstas para funcionar en la señalización PRR entran en la clase no RD. En las plantas, todos los PRR caracterizados hasta la fecha pertenecen a la clase no RD.Estos datos indican que las quinasas asociadas con PRR pueden predecirse en gran medida por la falta de un solo residuo conservado y revelan nuevas subfamilias potenciales de PRR de plantas.[40] [41]

PRR secretados [ editar ]

Varios PRR no permanecen asociados con la célula que los produce. Los receptores del complemento , las colectinas , las ficolinas , las pentraxinas como el amiloide sérico y la proteína C reactiva , las transferasas de lípidos , las proteínas de reconocimiento de peptidoglucanos (PGRP) [42] y las LRR, XA21D [43] son todas proteínas secretadas. Una colectina muy importante es la lectina de unión a manano.(MBL), un PRR importante del sistema inmunológico innato que se une a una amplia gama de bacterias, virus, hongos y protozoos. MBL reconoce predominantemente ciertos grupos de azúcar en la superficie de los microorganismos, pero también se une a fosfolípidos , ácidos nucleicos y proteínas no glicosiladas . [44] Una vez unidos a los ligandos MBL y los oligómeros de Ficolin reclutan MASP1 y MASP2 e inician la vía de la lectina de activación del complemento, que es algo similar a la vía clásica del complemento .

PRR en medicina humana [ editar ]

Los grupos de investigación han realizado recientemente una amplia investigación sobre la participación y el uso potencial del sistema inmunológico del paciente en la terapia de diversas enfermedades, la llamada inmunoterapia, que incluye anticuerpos monoclonales, inmunoterapias inespecíficas, terapia con virus oncolíticos, terapia con células T y vacunas contra el cáncer. . [45] La NOD2 se ha asociado a través de una pérdida y ganancia de función con el desarrollo de la enfermedad de Crohn y la sarcoidosis de inicio temprano. [23] [46] Las mutaciones en NOD2 en cooperación con factores ambientales conducen al desarrollo de inflamación crónica en el intestino. [23] [47]Por lo tanto, se ha sugerido tratar la enfermedad inhibiendo las moléculas pequeñas, que son capaces de modular la señalización de NOD2, particularmente RIP2. Hasta ahora, la FDA ha aprobado dos terapias que inhiben la fosforilación en RIP2, que es necesaria para el funcionamiento adecuado de NOD2, gefitinib y erlotinib. [48] [49] Además, se han realizado investigaciones sobre GSK583, un inhibidor de RIP2 altamente específico, que parece muy prometedor para inhibir la señalización de NOD1 y NOD2 y, por lo tanto, limitar la inflamación causada por las vías de señalización NOD1, NOD2. [50] Otra posibilidad es quitar el sensor de NOD2, que ha demostrado ser eficaz en modelos murinos en un esfuerzo por suprimir los síntomas de la enfermedad de Crohn. [51]Los inhibidores de la quinasa tipo II, que son muy específicos, han mostrado resultados prometedores en el bloqueo del TNF que surge de las vías dependientes de NOD, lo que muestra un alto potencial en el tratamiento de tumores asociados a inflamación. [52]

Otra posible explotación de los PRR en la medicina humana también está relacionada con las neoplasias tumorales de los intestinos. Los estudios han demostrado que Helicobacter pylori se correlaciona significativamente con el desarrollo de tumores gastrointestinales. En un individuo sano, la infección por Helicobacter pylori está dirigida por la combinación de PRR, a saber, TLR, NLR, RLR y CLR DC-SIGN. En caso de mal funcionamiento, estos receptores también se han relacionado con la carcinogénesis. Cuando el Helicobacter pylorise deja que la infección progrese en el intestino y se convierte en inflamación crónica, atrofia y, finalmente, displasia que conduce al desarrollo de cáncer. Dado que todos los tipos de PRR desempeñan un papel en la identificación y erradicación de la infección, sus agonistas específicos generan una fuerte respuesta inmune a los cánceres y otras enfermedades relacionadas con PRR. Se ha demostrado que la inhibición de TLR2 se correlaciona significativamente con la mejora del estado del paciente y la supresión del adenocarcinoma gástrico. [53]

Los PRR también están estrechamente relacionados con el funcionamiento adecuado de las redes y tejidos neuronales, especialmente debido a su participación en los procesos de inflamación, que son esenciales para el funcionamiento adecuado, pero pueden causar daños irreparables si no están bajo control. Los TLR se expresan en la mayoría de las células del sistema nervioso central (SNC) y juegan un papel crucial en la inflamación estéril. Después de una lesión, provocan un deterioro del crecimiento axonal y ralentizan o incluso detienen la recuperación por completo. Otra estructura importante involucrada y potencialmente explotable en la terapia después de una lesión es el inflamasoma. A través de su inducción de citocinas proinflamatorias, IL-1β e IL-18, se ha propuesto que la inhibición del inflamasoma también puede servir como un método terapéutico eficaz. [54]La participación del inflamasoma también se ha investigado en varias otras enfermedades, incluida la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), las enfermedades de Alzheimer y Parkinson y en la aterosclerosis relacionada con la diabetes tipo II en pacientes. Las terapias sugeridas incluyen la degradación de NLRP3 o inhiben las citocinas proinflamatorias. [54]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Patrón + Reconocimiento + Receptores en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .