Dasatinib
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Dasatinib
Dasatinib.svg
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Datos clinicos
Nombres comercialesSprycel, Dasanix
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa607063
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : D
Vías de administraciónPor vía oral ( tabletas )
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta) [1]
  • EE . UU . : solo ℞
  • UE : solo con receta [2]
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Enlace proteico96%
MetabolismoHígado
Vida media de eliminación1,3 a 5 horas
ExcreciónFecal (85%), riñón (4%)
Identificadores
  • N- (2-cloro-6-metilfenil) -2 - [[6- [4- (2-hidroxietil) -
    1-piperazinil] -2-metil-4-pirimidinil] amino] -5-tiazol
    carboxamida monohidrato
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.228.321 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 22 H 26 Cl N 7 O 2 S
Masa molar488,01  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Cc1cccc (c1NC (= O) c2cnc (s2) Nc3cc (nc (n3) C) N4CCN (CC4) CCO) Cl
  • EnChI = 1S / C22H26ClN7O2S / c1-14-4-3-5-16 (23) 20 (14) 28-21 (32) 17-13-24-22 (33-17) 27-18-12-19 ( 26-15 (2) 25-18) 30-8-6-29 (7-9-30) 10-11-31 / h3-5,12-13,31H, 6-11H2,1-2H3, (H , 28,32) (H, 24,25,26,27) chequeY
  • Clave: ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

Dasatinib , vendido bajo la marca Sprycel entre otros, es un medicamento de terapia dirigida que se usa para tratar ciertos casos de leucemia mielógena crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA). [3] Específicamente, se usa para tratar casos que son positivos para el cromosoma Filadelfia (Ph +). [3] Se toma por vía oral . [3]

Comunes efectos adversos incluyen células bajas blancas de la sangre , plaquetas de la sangre bajos , anemia , hinchazón , sarpullido, y diarrea. [3] Los efectos adversos graves pueden incluir hemorragia, edema pulmonar , insuficiencia cardíaca y síndrome de QT prolongado . [3] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [3] Es un inhibidor de la tirosina quinasa y actúa bloqueando una serie de tirosina quinasas como Bcr-Abl y la familia de quinasas Src . [3]

Dasatinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos y en la Unión Europea en 2006. [3] [2] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [4]

Usos médicos

Dasatinib se usa para tratar a personas con leucemia mieloide crónica y personas con leucemia linfoblástica aguda que son positivas para el cromosoma Filadelfia . [5]

En la UE, dasatinib está indicado para niños con

  • leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo recién diagnosticada en fase crónica (Ph + CML CP) o Ph + CML CP resistente o intolerante a la terapia previa, incluido imatinib. [2]
  • leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph + recién diagnosticada en combinación con quimioterapia. [2]
  • LMC Ph + recién diagnosticada en fase crónica (Ph + CML-CP) o Ph + CML-CP resistente o intolerante a la terapia previa, incluido imatinib. [2]

y adultos con

  • leucemia mielógena crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) recién diagnosticada en la fase crónica; [2]
  • LMC crónica, acelerada o en fase blástica con resistencia o intolerancia a la terapia previa, incluido el mesilato de imatinib; [2]
  • Leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph + y LMC blástica linfoide con resistencia o intolerancia a la terapia previa. [2]

Efectos adversos

Los efectos secundarios más comunes son infección , supresión de la médula ósea (disminución del número de leucocitos , eritrocitos y trombocitos ), [6] dolor de cabeza , hemorragia (sangrado), derrame pleural (líquido alrededor de los pulmones), disnea (dificultad para respirar), diarrea , vómitos , náuseas (ganas de vomitar), dolor abdominal ( dolor de estómago), erupción cutánea , dolor musculoesquelético , cansancio , hinchazón de piernas y brazos y de la cara ,fiebre . [2] La neutropenia y la mielosupresión fueron efectos tóxicos comunes. Quince personas (de 84, es decir, 18%) en el estudio mencionado anteriormente desarrollaron derrames pleurales , que era un efecto secundario sospechoso de dasatinib. Algunas de estas personas requirieron toracocentesis o pleurodesis para tratar los derrames. Otros eventos adversos incluyeron diarrea leve a moderada, edema periférico y dolor de cabeza . Un pequeño número de personas desarrolló pruebas de función hepática anormales que volvieron a la normalidad sin ajustes de dosis. Hipocalcemia leveTambién se observó, pero no pareció causar ningún problema significativo. Se encontraron varios casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) en personas tratadas con dasatinib, [7] posiblemente debido al daño de las células endoteliales pulmonares . [8]

El 11 de octubre de 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) anunció que dasatinib puede aumentar el riesgo de una afección rara pero grave en la que hay presión arterial anormalmente alta en las arterias de los pulmones ( hipertensión pulmonar , PAH). [9] Los síntomas de la HAP pueden incluir dificultad para respirar, fatiga e hinchazón del cuerpo (como los tobillos y las piernas). [9] En los casos notificados, las personas desarrollaron HAP después de comenzar con dasatinib, incluso después de más de un año de tratamiento. [9] Se agregó información sobre el riesgo en la sección Advertencias y precauciones de la etiqueta del medicamento Sprycel. [9]

Farmacología

Estructura cristalina [10] ( PDB 2GQG ) del dominio quinasa Abl (azul) en complejo con dasatinib (rojo).

Dasatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa competitivo con ATP . Los principales objetivos de dasatinib son BCR / Abl (el "cromosoma Filadelfia"), Src , c-Kit , receptores de efrina y varias otras tirosina quinasas. [11] La fuerte inhibición de la quinasa BCR-ABL activada distingue a dasatinib de otros tratamientos para la CML, como imatinib y nilotinib . [11] [12] Aunque dasatinib solo tiene una vida media plasmática de tres a cinco horas, la fuerte unión a BCR-ABL1 da como resultado una acción de mayor duración. [12]

Historia

Ver también: Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de tirosina quinasa Bcr-Abl

Dasatinib fue desarrollado por la colaboración de Bristol-Myers Squibb y Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd, [13] [14] [15] y recibió su nombre del investigador de Bristol-Myers Squibb, Jagabandhu Das, cuyo líder del programa dice que el medicamento no habría llegado en existencia si no hubiera desafiado algunas de las suposiciones subyacentes de los químicos medicinales en un momento en que el progreso en el desarrollo de la molécula se había estancado. [dieciséis]

sociedad y Cultura

Estatus legal

Dasatinib fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en junio de 2006 y en la Unión Europea en noviembre de 2006 [17] [2]

En octubre de 2010, dasatinib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de adultos recién diagnosticados con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica (CP-CML). [18]

En noviembre de 2017, dasatinib fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de niños con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) en la fase crónica. [19]

La aprobación se basó en datos de 97 participantes pediátricos con LMC en fase crónica evaluados en dos ensayos: un ensayo de fase I, abierto, no aleatorizado, de rango de dosis y un ensayo de fase II, abierto, no aleatorizado. [19] Cincuenta y un participantes exclusivamente del ensayo de fase II fueron diagnosticados recientemente con LMC en fase crónica y 46 participantes (17 del ensayo de fase I y 29 del ensayo de fase II) fueron resistentes o intolerantes al tratamiento previo con imatinib. [19] La mayoría de los participantes fueron tratados con dasatinib comprimidos de 60 mg / m 2 de superficie corporal una vez al día. [19] Los participantes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable. [19]

Ciencias económicas

La Union for Affordable Cancer Treatment se opuso al precio del dasatinib, en una carta al representante comercial de EE. UU. El precio promedio al por mayor en los EE. UU. Es de $ 367 por día, el doble del precio en otros países de ingresos altos. El precio en India, donde el ingreso per cápita anual promedio es de $ 1,570, y donde la mayoría de la gente paga de su bolsillo, es de 6627 rupias (108 dólares) al día. Los fabricantes indios ofrecieron suministrar versiones genéricas por 4 dólares al día, pero, bajo la presión de Estados Unidos, el Departamento de Promoción y Política Industrial de la India se negó a emitir una licencia obligatoria. [20]

Bristol-Myers Squibb justificó los altos precios de los medicamentos contra el cáncer con los altos costos de I + D, pero la Union of Affordable Cancer Treatment dijo que la mayoría de los costos de I + D provenían del gobierno de EE. UU. Crédito fiscal del 50%. En Inglaterra y Gales, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención recomendó no usar dasatinib debido a la alta relación costo-beneficio. [20]

La Union for Affordable Cancer Treatment dijo que "la disputa sobre dasatinib ilustra las deficiencias de la política comercial estadounidense y su impacto en los pacientes con cáncer" [20].

Nombres de marca

En Bangladesh, dasatinib está disponible con el nombre comercial Dasanix por Beacon Pharmaceuticals . [21] En India, Emcure Pharmaceuticals lo comercializa con la marca Nextki. [ cita médica necesaria ]

Investigar

Se ha demostrado que dasatinib elimina las células senescentes en células progenitoras de adipocitos cultivadas . [22] Se ha demostrado que el dasatinib induce la apoptosis en las células senescentes al inhibir la cinasa Src , mientras que la quercetina inhibe la proteína antiapoptótica Bcl-xL . [22] La administración de dasatinib junto con quercetina a ratones mejoró la función cardiovascular y eliminó las células senescentes. [23] Los ratones envejecidos que recibieron dasatinib con quercetina mostraron una mejor salud y supervivencia. [23]

La administración de dasatinib y quercetina a ratones eliminó las células senescentes y provocó una resolución a largo plazo de la fragilidad . [24] Un estudio de catorce pacientes humanos que padecían fibrosis pulmonar idiopática (una enfermedad caracterizada por un mayor número de células senescentes) que recibieron dasatinib y quercetina mostró una función física mejorada y evidencia de células senescentes reducidas. [22]

Referencias

  1. ^ "Sprycel (Dasatinib)" (PDF) . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . Consultado el 18 de julio de 2020 .
  2. ^ a b c d e f g h i j "EPAR de Sprycel" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 28 de abril de 2020 . Dominio publico Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  3. ^ a b c d e f g h "Dasatinib" . La Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos del Sistema de Salud . Consultado el 8 de diciembre de 2017 .
  4. ^ Organización Mundial de la Salud (2019). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 21a lista 2019 . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licencia: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  5. ^ Keating GM (enero de 2017). "Dasatinib: una revisión de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda Ph +". Drogas . 77 (1): 85–96. doi : 10.1007 / s40265-016-0677-x . PMID 28032244 . S2CID 207489056 .  
  6. ↑ Olivieri, A .; Manzione, L. (2007). "Dasatinib: un nuevo paso en la terapia de diana molecular" . Annals of Oncology . 18 Supl. 6: vi42 – vi46. doi : 10.1093 / annonc / mdm223 . PMID 17591830 . 
  7. ^ "NHS - Healthcare News" . nelm.nhs.uk . Archivado desde el original el 5 de mayo de 2013 . Consultado el 27 de septiembre de 2011 .
  8. ↑ Yurttaş NO, Eşkazan AE (2018). "Hipertensión arterial pulmonar inducida por dasatinib" . Revista británica de farmacología clínica . 84 (5): 835–845. doi : 10.1111 / bcp.13508 . PMC 5903230 . PMID 29334406 .  
  9. ^ a b c d "Sprycel (dasatinib) y riesgo de hipertensión arterial pulmonar" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 23 de septiembre de 2011 . Consultado el 28 de abril de 2020 . Dominio publico Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  10. ^ Tokarski JS, Newitt JA, Chang CY, Cheng JD, Wittekind M, Kiefer SE, et al. (Junio ​​de 2006). "La estructura de Dasatinib (BMS-354825) unido al dominio quinasa ABL activado aclara su actividad inhibidora contra mutantes ABL resistentes a imatinib" . Investigación del cáncer . 66 (11): 5790–7. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-4187 . PMID 16740718 . 
  11. ↑ a b Piscitani L, Sirolli V, Morroni M, Bonomini M (2020). "Nefrotoxicidad asociada con nuevos agentes anticáncer (Aflibercept, Dasatinib, Nivolumab): serie de casos y consideraciones nefrológicas" . Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 21 (14): e4878. doi : 10.3390 / ijms21144878 . PMC 7402330 . PMID 32664269 .  
  12. ↑ a b Braun TP, Eide CA, Druker BJ (2020). "Respuesta y resistencia a las terapias dirigidas a BCR-ABL1" . Célula cancerosa . 37 (4): 530–542. doi : 10.1016 / j.ccell.2020.03.006 . PMC 7722523 . PMID 32289275 .  
  13. ^ "Otsuka y Bristol-Myers Squibb anuncian un cambio de contrato con respecto a la colaboración en Japón en el área de terapia oncológica" .
  14. ^ "La FDA aprueba la actualización de etiquetado de productos de EE. UU. Para Sprycel (dasatinib) para incluir datos de seguridad y eficacia de primera línea de tres años y de segunda línea de cinco años en la leucemia mieloide crónica en fase crónica" . Bristol-Myers Squibb (Comunicado de prensa).
  15. ^ "Bristol-Myers Squibb anuncia la extensión del acuerdo de Estados Unidos para ABILIFY y el establecimiento de una colaboración en oncología con Otsuka" . Bristol-Myers Squibb (Comunicado de prensa).[ enlace muerto permanente ]
  16. ^ Drahl C (16 de enero de 2012). "Cómo Jagabandhu Das hizo posible dasatinib" . El blog de Safety Zone . Noticias de Química e Ingeniería . Consultado el 29 de agosto de 2016 .
  17. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Sprycel (Dasatinib) NDA # 021986 y 022072" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 6 de septiembre de 2006 . Consultado el 28 de abril de 2020 .
  18. ^ "Notificaciones de 2010" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 18 de noviembre de 2010 . Consultado el 28 de abril de 2020 . Dominio publico Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  19. ^ a b c d e "La FDA aprueba dasatinib para pacientes pediátricos con LMC" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 9 de noviembre de 2017 . Consultado el 28 de abril de 2020 . Dominio publico Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público .
  20. ^ a b c Cohen D (noviembre de 2014). "El representante comercial de EE. UU. Está presionando al gobierno indio para que prohíba la producción de medicamentos genéricos contra el cáncer, dice el consorcio". BMJ . 349 : g6593. doi : 10.1136 / bmj.g6593 . PMID 25370846 . S2CID 206903723 .  
  21. ^ "Dasanix" . Medex . Consultado el 19 de mayo de 2021 .
  22. ↑ a b c Kirkland JL, Tchkonia T (2020). "Fármacos senolíticos: del descubrimiento a la traducción" . Revista de Medicina Interna . 288 (5): 518–536. doi : 10.1111 / joim.13141 . PMC 7405395 . PMID 32686219 .  
  23. ↑ a b Paez-Ribes M, González-Gualda E, Doherty GJ, Muñoz-Espín D (2019). "Dirigirse a las células senescentes en la medicina traslacional" . Medicina Molecular EMBO . 11 (12): e10234. doi : 10.15252 / emmm.201810234 . PMC 6895604 . PMID 31746100 .  
  24. ^ Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Danson S, Kirkland JL (2020). "Senescencia y cáncer: una revisión de las implicaciones clínicas de la senescencia y las senoterapias" . Cánceres . 12 (8): e2134. doi : 10.3390 / cancers12082134 . PMC 7464619 . PMID 32752135 .  

Otras lecturas

  • Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, Norris D, Barrish JC, Behnia K, et al. (Diciembre de 2004). "Descubrimiento de N- (2-cloro-6-metil-fenil) -2- (6- (4- (2-hidroxietil) - piperazin-1-il) -2-metilpirimidin-4- ilamino) tiazol-5- carboxamida (BMS-354825), un inhibidor dual de la quinasa Src / Abl con potente actividad antitumoral en ensayos preclínicos ". Revista de química medicinal . 47 (27): 6658–61. doi : 10.1021 / jm049486a . PMID  15615512 .

enlaces externos

  • "Dasatinib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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